5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kinapril ve diüretikler ATC kodu: C09BA06

Kinapril hızla deesterifikasyona uğrayarak, güçlü bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü olan kinaprilata (kinapril diasit, ana metabolit) dönüşür.

Kinapril ve hidroklorotiyazid tamamlayıcı olmakla birlikte farklı mekanizmalarla kan basıncını düşürür. Diüretik tedavi ile kan basıncı ve kan hacmi düşerek hipotansif etkiyi azaltma eğilimindeki anjiyotensin II düzeyinde artışa yol açar. Kinapril anjiyotensin II düzeyindeki bu artışı engeller. Kinapril ve hidroklorotiyazid antihipertansif etkileri aditiftir.

Kontrollü klinik çalışmalarda ADE inhibitörlerinin kan basıncına olan etkisinin siyah ırkta siyah olmayanlara göre daha az olduğu fakat bu farkın diüretik eklendiğinde ortadan kalktığının bildirildiği belirtilmelidir.

İki büyük randomize kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) bir ADE-inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokörüyle kombine kullanımını incelemiştir.

ONTARGET çalışması, kardiyovasküIer ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

anlamlıdır.

Bu nedenle ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diabetes mellitus hastalarında standart bir ADE-inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptörü blokörü tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli karsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid kullanımı (≥50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (%95 güven aralığı (Cl): 1,23 - 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (%95 CI: 3,68 - 4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir.

Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (%95 CI: 1,7 - 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9'a (3,0 - 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için (~100.000 rng) 7,7'ye (5,7-10,5) yükselmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Kinapril:

Emilim:

Oral yoldan verilmesinden sonra 1 saat içinde en yüksek kinapril konsantrasyonuna ulaşılır. Kinapril ve metabolitlerinin idrarda tespit edilen miktarına dayanarak, emilimi yaklaşık

%60'dır. Yemeklerle birlikte alınması kinaprilin emilimini etkilemez. Pik plazma kinaprilat konsantrasyonları oral kinapril dozu sonrası yaklaşık 2 saat sonra gözlenir.

Dağılım:

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar kinaprilin ve metabolitlerinin kan-beyin bariyerini geçmediğini göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Kinapril emildikten sonra kinapril deesterifikasyon ile majör aktif metaboliti kinaprilat ve minör inaktif metabolitlerine dönüşür. Ayrıca, önemsiz miktarda ve farmakolojik olarak aktif olmayan metabolitleri de meydana gelir. Aktif metabolit olan kinaprilatın en yüksek plazma düzeyine, kinaprilin oral yoldan alınmasından yaklaşık 2 saat sonra ulaşılır.

Kreatinin klerensi 40 mL/dk'nın altında bulunan böbrek yetmezliği olan hastalarda pik ve taban kinaprilat konsantrasyonu artar, en yüksek plazma düzeyine daha geç ulaşır, eliminasyon yarılanma süresi uzar ve kararlı duruma ulaşma süresi gecikebilir.

Eliminasyon:

Kinapril yaklaşık 1 saatlik yarılanma ömrüne sahiptir. Kinaprilat temel olarak böbrekler aracılığıyla atılır; tekrarlayan oral dozlardan sonra etkili akümülasyon yarılanma ömrü yaklaşık 7 saattir.

Kinaprilat eliminasyonu yaşlı hastalarda (>65 yaş) da uzar ve yaşlılarda sıklıkla ortaya çıkan böbrek fonksiyonlarında azalma ile korelasyon gösterir (Bkz. Bölüm 4.2).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur. Hidroklorotiyazid ile ilişkili:

Emilim:

Oral uygulama sonrası, diürez 2 saat içerisinde başlar, 4 saat civarında tepe seviyesine ulaşır ve 6- 12 saat boyunca sürer.

Dağılım:

Hidroklorotiyazid plasentayı geçer fakat kan beyin bariyerini geçmez.

Biyotransformasyon:

Hidroklorotiyazid değişmeden böbrekler yoluyla atılır.

Eliminasyon:

Hidroklorotiyazid böbreklerden değişmeden atılır. Plazma seviyeleri 24 saat boyunca gözlemlendiğinde, plazma yarılanma ömrünün 4 ile 15 saat arasında değiştiği gözlemlenmiştir. Oral dozun en az %61'i 24 saat içerisinde değişmeden elimine edilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Kreatinin klerensi 40mL/dk'nın altında bulunan böbrek yetmezliği olan hastalarda pik ve taban kinaprilat konsantrasyonu artar, en yüksek plazma düzeyine daha geç ulaşır, eliminasyon yarılanma süresi uzar ve kararlı duruma ulaşma süresi gecikebilir.

Yaşlılarda:

Yaşlı hastalar kinaprilat için genç hastadakilerden daha yüksek eğri altı alanı (EAA) ve pik seviyeleri göstermiştir; bu da yaşın kendisinden çok böbrek fonksiyonlarındaki düşme ile ilişkili görünmüştür. Klinik çalışmalarda ACCUZIDE alan hastaların toplamının %15'i 65 veya daha üstü iken, %1,5'i 75 veya daha üstü idi. Bu hastalarla daha genç hastalar arasında etkililik veya güvenlilik bakımından genel olarak fark gözlenmemiştir. Ne var ki, bazı yaşlı bireylerde daha yüksek bir hassasiyetin var olabileceği de göz ardı edilemez.

Laktasyon:

0,12'dir. Dozdan 4 saat sonra sütte kinapril saptanmamıştır. Kinapril süt seviyeleri tüm zaman

noktalarında tespit edilemezdir (<5 μg/L). Anne sütüyle beslenen bir bebeğin, anne kilosuna ayarlı kinapril dozunun yaklaşık %1,6'sını alabileceği tahmin edilmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

ACCUZIDE ile hayvanlarda karsinojenisite, mutajenisite ve fertilite çalışmaları yapılmamıştır.

Kinapril hidroklorür fareler ve sıçanlarda 104 hafta boyunca sırasıyla günde 75 ve 100 mg/kg (maksimum insan dozunun sırasıyla 50 ve 60 katı) dozunda kullanıldığında karsinojen bir etki göstermemiştir. Metabolik aktivasyon uygulanan veya uygulanmayan Ames bakteri deneyinde ne kinapril ne de kinaprilat mutajen etki göstermiştir. Kinapril ayrıca şu genetik toksikoloji çalışmalarında da negatif çıkmıştır: in vitro memeli hücre nokta mutasyonu, kültürlenmiş memeli hücrelerinde kardeş kromatid değişimi, fareler üzerinde yapılan mikronükleus deneyi, V79 akciğer hücreleri ile in vitro kromozom aberasyonu ve sıçan kemik iliği ile yapılan in vivo sitogenetik çalışma. 100 mg/kg/gün'e (maksimum günlük insan dozunun 60 katı) kadar uygulanan dozlarda sıçanların fertilitesi veya üremesi üzerinde herhangi bir advers etki meydana gelmemiştir.

Sıçanlarda günde 150 mg/kg kinapril dozlarında maternal toksisite gözlenmesine rağmen, günde 300 mg/kg (maksimum insan dozunun 180 katı) kadar yüksek dozlarda herhangi bir fetotoksik veya teratojen etkiler gözlenmemiştir. Kinapril tavşanlarda teratojenik değildir; ancak diğer ADE inhibitörlerinde de olduğu gibi, bazı tavşanlarda maternal toksisite ve embriyotoksik etkiler 0,5 mg/kg/gün ve 1 mg/kg/gün kadar düşük dozlarda kullanıldığında ortaya çıkmıştır. Sıçanlarda gebeliğin geç safhalarında ve laktasyon döneminde 25 mg/kg/gün veya daha yüksek dozunda kullanıldığında yavrularda büyüme geriliği ortaya çıkmıştır.

Hidroklorotiyazid, TA98 ve TA100 zincirleri kullanarak 5 mg/plak maksimum konsantrasyonda in vitro Ames mikrobiyal mutajen testinde mutajenik olmamıştır. Hidroklorotiyazid ile tedavi edilen hastalardan alınan idrar numunelerinde, Ames testinde mutajenik aktivite saptanmamıştır. Hidroklorotiyazid Çin hamster over hücrelerinde kardeş kromatid değişimine sebep olmuştur, ancak metabolik aktivasyon ile veya metabolik aktivasyonsuz kromozomal düzensizliği indüklememiştir. Hidroklorotiyazid yüksek konsantrasyonlarda fare lenfoma hücrelerinde mutasyonları indüklemiştir. Hücre bölünmesi sırasında eş kromozomların bölünmemesi ve çaprazlaşma (homolog kromozomlar arasında karşılıklı parça değişimi) olaylarını indükleyebilen ilaç sayısı Aspergillus nidulans kullanılarak ölçülmüştür. Hidroklorotiyazid dahil çok sayıda ilaç; hücre bölünmesi sırasında eş kromozomların bölünmemesi olayını indükler.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.