5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmunosupresanlar, İnterlökin inhibitörleri ATC kodu: L04AC07

Etki mekanizması:

Tocilizumab, immunoglobin (Ig) IgGalt sınıfının, rekombinant hümanize anti-insan interlökin-6 (IL-6) reseptör monoklonal antikorudur. Hem çözünen hem de membrana bağlı IL-6 reseptörlerine (sIL-6R ve mIL-6R) spesifik olarak bağlanan tocilizumabın, sIL-6R ve mIL-6R aracılı sinyalleri inhibe ettiği gösterilmiştir. IL-6, immunoglobulin salgılanmasının indüksiyonu, T hücre aktivasyonu, hepatik akut faz proteinlerinin indüksiyonu ve hematopoiez stimülasyonu gibi sistemik fizyolojik ve patolojik proseslerin düzenlenmesinde rol oynar. Bunun yanı sıra lokal parakrin fonksiyonunda yer alan çeşitli hücre türleri tarafından üretilen, çok fonksiyonlu bir sitokindir. IL-6, inflamatuvar hastalıklar, osteoporoz ve neoplazi gibi hastalıkların patojenezinde rol oynadığı gösterilen bir sitokindir.

Farmakodinamik etkiler:

Tocilizumab ile yapılan klinik çalışmalarda C-reaktif proteini (CRP), eritrosit sedimantasyon hızı (ESR), serum amiloid A ve fibrinojende hızlı düşüşler gözlenmiştir. Akut faz reaktanları üzerindeki etkiyle uyumlu olarak, Tocilizumab trombosit sayısında normal aralıkta azalma ile ilişkilendirilmiştir. Tocilizumab, demir yararlanımını artırmak amacıyla hepsidin üretimindeki IL-6 kaynaklı etkileri azalttığından, hemoglobin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. ACTEMRA ile tedavi edilen hastalarda, CRP seviyelerinde normal aralıklar aralığında görülen düşüşler, tedavi sırasında korunan düşüşlerle birlikte, en erken 2. haftada görülmüştür.

WA28119 DHA klinik çalışmasında, ortalama korpüsküler hemoglobin konsantrasyonunda hafif artışlar ile birlikte CRP ve ESR'de benzer ani azalmalar gözlenmiştir. İntravenöz 2 ila 28 mg/kg ve subkutan olarak 81 ila 162 mg dozlarda tocilizumab uygulanan sağlıklı gönüllülerde, mutlak nötrofil sayısı, uygulamanın ardından 2 ila 5 gün sonra en düşük seviyesine inmiştir. Sonrasında, nötrofiller doza bağımlı bir şekilde taban seviyesine dönmüştür.

Hastaların tocilizumab uygulaması sonrasında mutlak nötrofil paterninde sağlıklı gönüllülerle benzer bir düşüş göstermişlerdir (bkz. Bölüm 4.8).

RA (S.C.)

Klinik Etkililik

Radyografik yanıtın ve RA'nın belirtilerinin ve semptomlarının hafifletilmesinde, subkutan olarak uygulanan tocilizumabın etkililiği iki adet randomize, çift kör, kontrollü, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma I (S.C.-I) için ACR'ye göre hastaların, başlangıçta en az 4 hassas ve 4 şişmiş eklemi olan, orta-şiddetli aktif RA teşhisi konmuş 18 yaşından büyük kişiler olması gerekmektedir. Tüm hastalar biyolojik olmayan DMARD deneyimine sahiptirler. Çalışma II (S.C.-II) için hastaların, başlangıçta en az 8 hassas ve 6 şişmiş eklemi olan, orta-şiddetli aktif RA teşhisi konmuş 18 yaşından büyük kişiler olması gerekmektedir.

İntravenöz olarak her dört haftada bir uygulanan 8 mg/kg'dan subkutan olarak haftada bir kez uygulanan 162 mg'a geçiş, hastadaki maruz kalımı değiştirecektir. Maruz kalımın derecesi hastanın vücut ağırlığı ile değişmektedir (hafif vücut ağırlığı olan hastalarda artış, ağır vücut ağırlığı olan hastalarda azalma) fakat klinik sonuç, intravenöz olarak tedavi edilen hastalarda gözlenen ile tutarlıdır.

Klinik yanıt

S.C.-I Çalışması, yaklaşık %20'sinin en az bir TNF inhibitörüne yetersiz yanıt hikayesinin olduğu bir veya daha fazla DMARD dahil, mevcut romatolojik tedavilerine yetersiz klinik yanıta sahip olan orta-şiddetli aktif RA'sı olan hastaları değerlendirmiştir. S.C.-I'de, biyolojik olmayan DMARD ile kombinasyon halinde, her hafta 162 mg subkutan tocilizumab veya her dört haftada bir 8 mg/kg intravenöz tocilizumab almak üzere, 1262 hasta 1:1 oranında randomize edilmiştir. Çalışmadaki primer sonlanım noktası 24. haftada bir ACR20 yanıtı alan hastaların oranındaki fark olmuştur. S.C.-I çalışmasından elde edilen sonuçlar Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 2. S.C.-I çalışmasında (% hasta) 24. haftadaki ACR yanıtları

	S.C.-I
	TCZ S.C. 162 mg her hafta + DMARD N=558	TCZ I.V. 8 mg/kg + DMARD N=537
ACR20 24. hafta	% 69,4	%73,4
Tartılmış fark (%95 GA)	-4,0 (-9,2, 1,2)
ACR50 24. hafta	% 47,0	% 48,6
Tartılmış fark (%95 GA)	-1,8 (-7,5, 4,0)
ACR70 24. Hafta	% 24,0	% 27,9
Tartılmış fark (%95 GA)	-3,8 (-9,0, 1,3)

TCZ = tocilizumab

a = Protokol Popülasyonu başına

S.C.-I çalışmasındaki hastalar, subkutan ve intravenöz kollarda sırası ile 6,6'lık ve 6,7'lik başlangıç seviyesinde ortalama bir Hastalık Aktivite Skoru'na (DAS28) sahip olmuşlardır. 24. haftada her iki tedavi kolunda, DAS28'da 3,5'luk başlangıç (ortalama gelişim) seviyesinden önemli bir düşüş gözlenmiştir ve karşılaştırılabilir oranda hasta, subkutan (%38,4) ve I.V. (%36,9) kollarda DAS28 klinik azalmaya (DAS28 < 2,6) ulaşmıştır.

Radyografik yanıt

Subkutan uygulanan tocilizumaba ilişkin radyografik yanıt, aktif RA'sı olan hastalarda yürütülen kontrollü, çift-kör, çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir (S.C.-II). S.C.-II çalışması yaklaşık %20'sinin en az bir TNF inhibitörüne yetersiz yanıt hikayesinin olduğu bir veya daha fazla DMARD dahil, mevcut romatolojik tedavilerine karşı yetersiz klinik yanıta sahip olan orta-şiddetli aktif RA'lı hastaları değerlendirmiştir. ACR'ye göre, hastaların başlangıçta en az 8 hassas ve 6 şişmiş eklemi olan, aktif RA teşhisi konmuş 18 yaşından büyük kişiler olması gerekmektedir. S.C.-II'de 656 hasta, biyolojik olmayan DMARD ile kombinasyon halinde, her iki haftada bir 162 mg subkutan tocilizumaba veya plaseboya 2:1 oranında randomize edilmişlerdir.

S.C.-II Çalışması'nda yapısal eklem hasarının inhibisyonu radyografik olarak değerlendirilmiştir ve van der Heijde modifiye ortalama toplam Sharp skorunda (mTSS) başlangıçtan olan değişim olarak ifade edilmiştir. 24. Haftada yapısal hasarın inhibisyonu, plasebo ile kıyasla subkutan tocilizumab alan hastalarda önemli ölçüde daha az radyografik progresyon ile gösterilmiştir (ortalama 0,62'lik TSS'ye karşı 1,23;

p=0,0149 (van Elteren). Bu sonuçlar intravenöz tocilizumab ile tedavi edilen hastalarda gözlenen sonuçlar ile uyumludur.

S.C.-II çalışmasında, 24. haftada, plasebo verilen hastalar için %31,5'lik ACR20, %12,3'lük ACR50 ve %5,0'lık ACR 70'e karşı her iki haftada bir subkutan tocilizumab ile tedavi edilen hastalar için %60,9'luk ACR20, %39,8'lik ACR50 ve %19,7'lik ACR70 mevcuttur. Hastalar subkutan kolda 6,7 ve plasebo kolunda 6,6'lık başlangıç değerinde ortalama DAS28'e sahip olmuşlardır. 24. haftada, DAS28'de subkutan kolda 3,1'lik başlangıç seviyesinden ve plasebo kolunda 1,7'lik başlangıç seviyesinden önemli bir düşüş gözlenmiştir ve DAS28 < 2,6 için subkutan kolda %32,0 ve plasebo kolunda %4,0 gözlenmiştir.

Sağlıkla ilişkili ve hayat kalitesine yönelik sonuçlar

S.C.-I çalışmasında, hem subkutan hem de intravenöz kollarda, HAQ-DI'da başlangıçtan 24. Haftaya kadar olan ortalama azalma 0,6 olmuştur. 24. haftada HAQ- DI'da klinik açıdan anlamlı bir gelişme elde eden hastaların oranı da (başlangıçtan ≥ 0,3 birim değişme) intravenöz (%67,4) kollar ile subkutan (%65,2) kollar arasında da - %2,3'lük (%95 GA - 8,1, 3,4) oranlarda tartılmış bir fark ile karşılaştırılabilir olmuştur. SF-36 için mental bileşen skorunda 24. Haftadaki başlangıç değerinden olan değişiklik subkutan kol için 6,22 ve intravenöz kol için 6,54 olmuştur. Fiziksel bileşen skoru da subkutan kol için 9,49 ve intravenöz kol için 9,65 değerleri ile benzer olmuştur.

S.C.-II çalışmasında, başlangıçtan 24. haftaya kadar HAQ-DI'daki azalma, plaseboya kıyasla (0,3) her iki haftada bir subkutan tocilizumab ile tedavi edilen hastalar (0,4) için önemli ölçüde daha büyük olmuştur. 24. haftada HAQ-DI'da klinik olarak anlamlı bir ilerlemeye ulaşan hastaların oranı plaseboya (%46,8) kıyasla iki haftada bir uygulanan subkutan tocilizumab için daha yüksek olmuştur (%58). SF-36 (mental ve fiziksel bileşen skorlarındaki ortalama değişiklik), plasebo grubuna (3,8 ve 2,9) kıyasla subkutan tocilizumab grubu (6,5 ve 5,3) ile önemli ölçüde daha büyük olmuştur.

Aktif sJIA (S.C.)

Klinik etkililik

ACTEMRA S.C. dozunun I.V. dozuna göre karşılaştırılabilir farmakokinetik/farmakodinamik ve güvenlilik profillerini belirlemek için aktif sJIA'lı pediyatrik (1 ila 17 yaş) hastalarla 52 haftalık, açık etiketli, çok merkezli farmakokinetik/farmakodinamik ve güvenlilik çalışması (WA28118) yapılmıştır.

Uygun hastalar ACTEMRA'yı vücut ağırlığına göre almıştır. 52 hafta boyunca ≥30 kg (n=26) ağırlığındaki hastalar haftada 1 kez 162 mg ACTEMRA, ≤30 kg (n=25) ağırlığındaki hastalar ise 10 günde 1 kez (n=8) veya 2 haftada 1 kez (n=17) 162 mg ACTEMRA almıştır. Bu 51 hastadan 26'sı (%51) daha önce ACTEMRA kullanmamıştır, 25'i (%49) ise önceden ACTEMRA I.V. kullanmış ve başlangıç noktasında ACTEMRA S.C.'ye geçmiştir.

Araştırılan etkililik sonuçları ACTEMRA S.C.'nin Jüvenil Artrit Hastalık Aktivite Skoru (JADAS)-71 de dahil olmak üzere, ACTEMRA veya TCZ naif hastalarda tüm araştırılan etkililik parametrelerinde düzelme olduğunu göstermiş ve tüm çalışma boyunca her iki vücut ağırlığı grubunda ( 30 kg altı ve ≥30 kg) ACTEMRA I.V.'den

ACTEMRA S.C. tedavisine geçen hastalarda, tüm araştırılan etkililik sonuçlarını değiştirmemiştir.

Aktif pJIA hastaları (S.C.)

Klinik etkililik

I.V. tedavi rejimi ile kıyaslanabilir farmakokinetik/farmakodinamik ve güvenlilik profillerine erişebilen ACTEMRA'nın uygun subkutan dozunu belirlemek için 1 ila 17 yaşındaki aktif pJIA'lı pediyatrik hastalarla 52 haftalık, açık etiketli, çok merkezli, farmakokinetik-farmakodinamik ve güvenlilik çalışması yapılmıştır.

Uygun hastalar ACTEMRA dozunu vücut ağırlığına göre almıştır; 52 hafta boyunca

≥30 kg olan hastalar (n=25) iki haftada bir 162 mg ACTEMRA, 30 kg altındaki hastalar (n=27) ise üç haftada bir 162 mg ACTEMRA almıştır. Bu 52 hastadan 37'si (%71) daha önce ACTEMRA kullanmamış ve 15'i (%29) ACTEMRA I.V. kullanıp başlangıç noktasındaACTEMRA S.C.'a geçmiştir.

3 haftada 1 kez 162 mg ACTEMRA S.C. alan 30 kg altı hastaları ve 2 haftada 1 kez 162 mg ACTEMRA S.C. alan ≥30 kg üstü hastaların rejimleri, onaylı ACTEMRA I.V. pJIA rejimi ile elde edilen benzer etkililik ve güvenlilik sonuçlarını farmakokinetik maruziyeti ve farmakodinamik yanıtı sağlamaktadır.

Araştırılan etkililik çalışmalarının sonuçları, tüm çalışma süresi boyunca her iki vücut ağırlığı grubunda (30 kg altı ve ≥ 30 kg) ACTEMRA kullanmamış hastalarda ortalama Jüvenil Atrtit Hastalığı Aktivite Skoru'nda (JAHAS) düzelme olduğunu ve I.V.'den subkutan formülasyona geçiş yapan hastalarda ortalama JAHAS-71'in korunduğunu göstermiştir.

DHA (S.C.)

Klinik etkililik

WA28119 Çalışması ACTEMRA'nın DHA hastalarında etkililiğinin ve güvenliliğinin değerlendirilmesi için yürütülen randomize, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü Faz III üstünlük çalışmasıdır.

Yeni başlangıçlı veya relaps göstermiş DHA görülen 251 hasta kaydedilmiş ve dört tedavi kolundan birine atanmıştır. Çalışma 52 haftalık körleştirilmiş dönem (1. Kısım) ve sonrasında 104 haftalık açık etiketli uzatma döneminden (2. Kısım) oluşmaktadır. 2. Kısmın amacı 52 haftalık ACTEMRA tedavisinden sonra uzun süreli güvenliliğin ve sürdürülen etkililiğin tanımlanması, 52 haftadan sonra relaps oranı ve ACTEMRA tedavisine duyulan ihtiyacın araştırılması ve ACTEMRA'nın potansiyel uzun dönem steroidden koruyucu etkisi hakkında bilgi edinilmesidir.

ACTEMRA'nın iki subkutan dozu (haftada bir 162 mg ve iki haftada bir 162 mg) iki farklı plasebo kontrol grubuyla karşılaştırılmıştır (2:1:1:1 oranında randomizasyon).

Tüm hastalar arka planda glukokortikoid (prednizon) tedavisi almıştır. ACTEMRA ile tedavi edilen gruplarda ve plasebo uygulanan grupların birinde önceden belirlenmiş 26 haftalık prednizon dozu azaltma rejimi ve ikinci plasebo uygulanan grupta 52 haftalık

prednizon dozu azaltma rejimi uygulanmıştır; böylece standart uygulamaya benzer bir tasarım benimsenmiştir.

Araştırma boyunca ve ACTEMRA (veya plasebo) kullanımına başlanmadan önce glukokortikoid tedavisinin süresi her 4 tedavi grubunda benzer olmuştur (Tablo 3).

Tablo 3. WA28119 Çalışması boyunca kortikosteroid tedavisinin süresi

	Plasebo + 26 hafta prednizon dozu azaltma rejimi N=50	Plasebo + 52 hafta prednizon dozu azaltma rejimi N=51	Haftalık 162 mg ACTEMRA S.C. + 26 hafta prednizon dozu azaltma rejimi N=100	2 Haftada 1 kez 162 mg ACTEMRA S.C. + 26 hafta prednizon dozu azaltma rejimi N=49
Süre (gün)
Ortalama (SD)	35,7 (11,5)	36,3 (12,5)	35,6 (13,2)	37,4 (14,4)
Medyan	42	41	41	42
Min-Maks	6-63	12 - 82	1 - 87	9 - 87

Plasebo artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma rejimine kıyasla ACTEMRA'nın 52. haftasında steroidsiz sürdürülen remisyon elde eden hasta oranına göre değerlendirilen primer etkililik sonlanım noktası karşılanmıştır (Tablo 4).

Tocilizumab artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma rejiminin plasebo artı prednizon dozu azaltma rejimi ile karşılaştırıldığı, 52. haftada sürdürülen remisyon elde eden hastaların oranına dayanan önemli ikincil sonlanım noktası karşılanmıştır (Tablo 4).

Plasebo artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma ve plasebo artı 52 haftalık prednizon dozu azaltma rejimleri ile ACTEMRA artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma rejimi karşılaştırıldığında ACTEMRA'nın 52. haftada elde edilen steroidsiz sürdürülen remisyon açısından plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde üstün tedavi etkisi gözlenmiştir.

52. haftada sürdürülen remisyon elde eden hasta oranı Tablo 4'de gösterilmektedir.

Sekonder Sonlanım Noktaları

İlk DHA alevlenmesine kadar geçen süre değerlendirildiğinde, plasebo artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma ve plasebo artı 52 haftalık prednizon dozu azaltma rejimlerine kıyasla haftalık subkutan ACTEMRA için ve plasebo artı 26 haftalık prednizona kıyasla iki haftada bir subkutan ACTEMRA için anlamlı düzeyde daha düşük alevlenme riski görülmüştür (0.01 anlamlılık düzeyinde karşılaştırıldığında). Aynı zamanda, relaps gösteren ve yeni başlangıçlı DHA ile çalışmaya kaydedilen hastalarda plasebo artı 26 hafta prednizona kıyasla haftalık subkutan ACTEMRA dozu ile alevlenme riskinde klinik olarak anlamlı düzeyde azalma gözlenmiştir (Tablo 4).

Kümülatif glukokortikoid dozu

52. haftadaki kümülatif prednizon dozu, iki plasebo grubuna kıyasla iki ACTEMRA doz grubunda anlamlı düzeyde daha düşük bulunmuştur (Tablo 4). İlk 52 hafta boyunca DHA alevlenmesinin tedavisi için prednizon kurtarma tedavisi alan hastaların ayrı olarak yürütülen analizinde kümülatif prednizon dozu büyük ölçüde farklılık göstermiştir. Haftada bir ve iki haftada bir ACTEMRA gruplarında kurtarma tedavisi alan hastalardaki medyan dozlar sırasıyla 3129,75 mg ve 3847 mg'dır. Bu doz düzeylerinin ikisi de plasebo artı 26 haftalık ve plasebo artı 52 haftalık prednizon dozu azaltma gruplarına (sırasıyla, 4023,5 mg ve 5389,5 mg) kıyasla önemli ölçüde daha düşüktür.

Tablo 4. WA28119 Çalışmasının etkililik sonuçları

	Plasebo + 26 haftalık prednizon dozu azaltma N=50	Plasebo + 52 haftalık prednizon dozu azaltma N=51	Haftalık 162 mg ACTEMRA S.C. + 26 haftalık prednizon dozu azaltma N=100	İki Haftada bir 162 mg ACTEMRA S.C. + 26 haftalık prednizon dozu azaltma N=49
Primer Sonlanım Noktası
****Sürdürülen remisyon (Tocilizumab grupları - Plasebo + 26)
52. Haftada Yanıt Verenler, n (%)	7 (%14)	9 (%17,6)	56 (%56)	26 (%53,1)
Oranlardaki düzeltilmemiş fark (%99,5 GA)	N/A	N/A	%42* (18,00 , 66,00)	%39,06* (12,46 , 65,66)
Önemli Sekonder Sonlanım Noktası
Sürdürülen remisyon (Tocilizumab grupları - Plasebo + 52)
52. Haftada Yanıt Verenler, n (%)	7 (%14)	9 (%17,6)	56 (%56)	26 (%53,1)
Oranlardaki düzeltilmemiş fark (%99,5 GA)	N/A	N/A	%38,35* (17,89 , 58,81)	%35,41** (10,41 , 60,41)
Diğer Sekonder Sonlanım Noktası
İlk DHA alevlenmesine kadar geçen süre (Tocilizumab grupları - Plasebo + 26) HR (%99 GA)	N/A	N/A	0,23* (0,11 , 0,46)	0,28** (0,12 , 0,66)
İlk DHA alevlenmesine kadar geçen süre (Tocilizumab grupları - Plasebo + 52) HR (%99 GA)	N/A	N/A	0,39** (0,18 , 0,82)	0,48 (0,20 , 1,16)
İlk DHA alevlenmesine kadar geçen süre (Relaps gösteren hastalar; Tocilizumab grupları - Plasebo + 26) HR (%99 GA)	N/A	N/A	0,23*** (0,09 , 0,61)	0,42 (0,14 , 1,28)
İlk DHA alevlenmesine kadar geçen	N/A	N/A	0,36	0,67

süre1 (Relaps gösteren hastalar; Tocilizumab grupları - Plasebo + 52) HR (%99 GA)			(0,13 , 1,00)	(0,21 , 2,10)
İlk DHA alevlenmesine kadar geçen süre (Yeni başlangıçlı hastalar; Tocilizumab grupları - Plasebo + 26) HR (%99 GA)	N/A	N/A	0,25*** (0,09 , 0,70)	0,20*** (0,05 , 0,76)
İlk DHA alevlenmesine kadar geçen süre (Yeni başlangıçlı hastalar; Tocilizumab grupları - Plasebo + 52) HR (%99 GA)	N/A	N/A	0,44 (0,14 ,1,32)	0,35 (0,09, 1,42)
Kümülatif glukokortikoid dozu (mg)
52. haftadaki medyan (Tocilizumab grupları - Plasebo +26)	3296,00	N/A	1862,00*	1862,00*
52. haftadaki medyan (Tocilizumab grupları - Plasebo +52)	N/A	3817,50	1862,00*	1862,00*
Deneysel Sonlanım Noktası
Yıllık relaps oranı, 52. hafta
Ortalama (SD)	1,74 (2,18)	1,30 (1,84)	0,41 (0,78)	0,67 (1,10)

* p<0,0001

** p<0,005 (primer ve önemli sekonder üstünlük testlerinde anlamlılık eşiği)

***Tanımlayıcı p değeri <0,005

****Alevlenme: GCA belirtileri veya semptomlarının tekrarlanması ve/veya ESR ≥30 mm/saat - İstenilen prednizon dozunda artış

Remisyon: alevlenme olmaması ve CRP'nin normalleştirilmesi

Sürekli remisyon: 12. haftadan 52. haftaya kadar olan remisyon - Hastalar protokol tanımlı prednizon azaltımına uymalıdır

HR = Tehlike Oranı GA = Güven Aralığı

Yaşam Kalitesi Sonuçları

WA28119 Çalışmasında, SF-36 sonuçları fiziksel ve zihinsel bileşen özet skorları (sırasıyla PCS ve MCS) olarak ayrılmıştır. Başlangıca göre 52 haftada PCS'deki ortalama değişiklik, haftada bir veya iki haftada bir ACTEMRA doz gruplarında [sırasıyla 4,10, 2,76] iki plasebo grubuna [plasebo artı 26 hafta; -0,28, plasebo artı 52 hafta; -1,49] kıyasla daha yüksek olmuştur (daha çok iyileşme göstermiştir), ancak yalnızca haftada bir ACTEMRA artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma grubu ve plasebo artı 52 haftalık prednizon dozu azaltma grubu arasında yapılan karşılaştırmada (5,59, %99 GA: 8,6, 10,32) istatistiksel olarak anlamlı fark görülmüştür (p=0,0024). MCS açısından, hem haftada bir hem de iki haftada bir ACTEMRA doz gruplarındaki başlangıca göre 52. haftadaki ortalama değişiklik [sırasıyla, 7,28, 6,12] plasebo artı 52 haftalık prednizon dozu azaltma grubundan [2,84] daha yüksek (farklar istatistiksel

olarak anlamlı değildir [hastada bir grubu p=0,0252, iki haftada bir grubu p=0,1468]) ve plasebo artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma grubuna [6,67] benzer olmuştur.

Hastanın Global Hastalık Aktivitesi Değerlendirmesi 0-100 mm Görsel Analog Ölçeği (VAS) ile değerlendirilmiştir. Başlangıca göre 52. haftada Hastanın global VAS'sindeki ortalama değişiklik, haftada bir ve iki haftada bir ACTEMRA doz gruplarında [sırasıyla,

-19,0, -25,3] iki plasebo grubuna [plasebo artı 26 hafta -3,4, plasebo artı 52 hafta -7,2] kıyasla daha düşük olmuştur, ancak yalnızca iki haftada bir ACTEMRA artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma grubu plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı fark göstermiştir [plasebo artı 26 hafta doz azaltma grubu p=0,0059 ve plasebo artı 52 hafta doz azaltma grubu p=0,0081].

Tüm gruplardaki başlangıca göre 52. haftada gözlenen FACIT-Yorgunluk skorlarındaki değişiklik hesaplanmıştır. Ortalama [SD] değişiklik skorları aşağıdaki şekildedir: Haftada bir ACTEMRA artı 26 hafta 5,61 [10,115], İki haftada bir ACTEMRA artı 26 haftada 1,81 [8,836], plasebo artı 26 hafta 0,26 [10,702] ve plasebo artı 52 hafta -1,63

[6,753].

Başlangıca göre 52. haftada gözlenen EQ5D skorlarındaki değişiklik: Haftada bir ACTEMRA artı 26 hafta 0,10 [0,198], İki haftada bir ACTEMRA artı 26 haftada 0,05

[0,215], plasebo artı 26 hafta 0,07 [0,293] ve plasebo artı 52 hafta -0,02 [0,159].

Daha yüksek skorlar hem FACIT-Yorgunluk hem de EQ5D'de iyileşmeye işaret etmektedir.

RA (I.V.)

Klinik etkililik

RA bulgularının ve belirtilerin azaltılmasında ACTEMRA'nın etkililiği beş randomize, çift kör, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma IV, Amerikan Romatoloji Birliği (ACR) kriterlerine göre aktif RA tanısı koyulan ve başlangıçta en az sekiz adet hassas ve altı adet şiş eklemi olan ≥18 yaşındaki hastaları kapsamıştır.

Çalışma I'de, tocilizumab monoterapi olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Çalışma II, III ve V'te tocilizumab plasebo ve MTX'e karşı MTX ile kombinasyon olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Çalışma IV'te, tocilizumab plasebo ve diğer DMARD'lara karşı diğer DMARD'lar ile kombinasyon olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Beş çalışmanın her birinin birincil sonlanım noktası 24. haftada, bir ACR 20 yanıtına ulaşan hastaların oranıdır.

Çalışma I'de, randomizasyondan önceki altı ay içinde MTX ile tedavi edilmemiş ve klinik olarak önemli toksik etkiler veya yanıt eksikliği nedeniyle daha önceki MTX tedavisini bırakmamış 673 hasta incelenmiştir. Hastaların çoğunluğu (%67), MTX kullanmamıştır. Tocilizumab 8 mg/kg dozu her dört haftada bir monoterapi olarak verilmiştir. Karşılaştırma gurubu haftalık MTX olmuştur (doz 7,5 mg'dan maksimum 20 mg'a haftalık olarak sekiz haftalık periyotta titre edilmiştir).

2 yıllık bir çalışma olan Çalışma II'de MTX'e yetersiz klinik yanıt veren 1,196 hasta değerlendirilmiştir. Tocilizumabın 4 veya 8 mg/kg dozu veya plasebo, her dört haftada bir körlenmiş tedavi olarak 52 hafta süreyle sabit MTX (haftada bir 10 mg ila 25 mg) ile

kombinasyon olarak verilmiştir. 52. haftadan sonra, tüm hastalar tocilizumab 8 mg/kg ile açık etiketli tedavi alabilmişlerdir. Çalışmayı tamamlayan hastalardan orijinal olarak plasebo + MTX grubuna randomize edilenlerin %86'sı, 2. yılda açık etiketli tocilizumab 8 mg/kg almışlardır. 24. haftadaki birincil sonlanım noktası bir ACR 20 yanıtına ulaşan hastaların oranıdır. 52. hafta ve 104. haftadaki ortak birincil sonlanım noktaları eklem hasarının önlenmesi ve fiziksel fonksiyonda iyileşmedir.

Çalışma III'te MTX'e yetersiz klinik yanıt gösteren 623 hasta değerlendirilmiştir. Tocilizumab 4 veya 8 mg/kg dozu veya plasebo her dört haftada bir, sabit MTX (haftada bir 10 mg ila 25 mg) ile kombinasyon olarak verilmiştir.

Çalışma IV'te, bir veya daha fazla DMARD'ı kapsayan mevcut romatolojik tedaviye yetersiz yanıt veren 1.220 hasta değerlendirilmiştir. Tocilizumab 8 mg/kg dozu veya plasebo her dört haftada bir sabit DMARD'lar ile kombinasyon olarak verilmiştir.

Çalışma V'te, bir veya daha fazla TNF antagonisti tedavisine yetersiz klinik yanıt gösteren veya intoleransı olan 499 hasta değerlendirilmiştir. TNF antagonisti tedavisi randomizasyondan önce bırakılmıştır. Tocilizumab 4 veya 8 mg/kg dozu veya plasebo her dört haftada bir sabit MTX (haftalık 10 mg ila 25 mg) ile kombinasyon olarak verilmiştir.

Klinik yanıt

Tüm çalışmalarda, tocilizumab 8 mg/kg ile tedavi edilen hastalar, 6. ayda kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek ACR 20, 50, 70 yanıt oranları göstermiştir (Tablo 5). Çalışma I'de, tocilizumab 8 mg/kg'ın üstünlüğü aktif karşılaştırma ilacı MTX'e karşı kanıtlanmıştır.

Tedavi etkisi romatoid faktör durumu, yaş, cinsiyet, ırk, önceki tedavi sayısı veya hastalık durumundan bağımsız olarak hastalarda benzer bulunmuştur. Etkinin başlamasına kadar geçen süre hızlıdır (2. hafta kadar erken) ve yanıtın büyüklüğü tedavi süresi boyunca artmaya devam etmiştir. Açık etiketli uzatma çalışması I-V'te 3 yılı aşkın süreyle aralıksız sürekli yanıtlar görülmüştür.

Tocilizumab 8 mg/kg ile tedavi edilen hastalarda hassas ve şiş eklem sayısı, hasta ve hekimin genel değerlendirmesi, sakatlık indeksi skorları, ağrı değerlendirmesi ve plasebo artı MTX veya diğer DMARD'lardan alan hastalarla karşılaştırılan CRP düzeyi gibi her bir ACR yanıtı unsurunda anlamlı iyileşmeler tüm çalışmalarda fark edilmiştir.

Çalışma I-V'teki hastaların sahip olduğu ortalama Hastalık Aktivite Skoru (DAS28) başlangıçta 6,5-6,8 bulunmuştur. Tocilizumab ile tedavi edilen hastalarda kontrol grubundaki hastalara kıyasla (1,3-2,1) DAS28'de başlangıçtan itibaren (ortalama iyileşme) 3,1-3,4 düzeyinde anlamlı bir azalma gözlenmiştir. 24. haftada DAS 28 klinik remisyona (DAS28 < 2,6) ulaşan hasta oranı tocilizumab alan hastalarda (%28-34) kontrol grubundaki hastalara kıyasla (%1-12) anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Çalışma II'de hastaların %65'i 104. haftada DAS28 <2,6 değerine ulaşmış olup, 52. haftada %48'i ve 24. haftada %33'ü bu değere ulaşmıştır.

Çalışma II, III ve IV'ün birleştirilmiş analizinde ACR 20, 50 ve 70 yanıtına ulaşan hastaların oranı (sırasıyla %50'ye karşı %59, %27'ye karşı %37, %11'e karşı %18) tocilizumab 8 mg/kg artı DMARD grubunda tocilizumab 4 mg/kg artı DMARD

grubuna kıyasla anlamlı olarak daha yüksektir (p<0,03). Benzer şekilde bir DAS28 remisyonuna ulaşan hasta oranı da tocilizumab 8 mg/kg artı DMARD alan hastalarda tocilizumab 4 mg/kg artı DMARD alan hastalardan anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur (sırasıyla %16'ya karşı %31; p<0,0001).

Tablo 5. Plasebo-/MTX-/DMARD kontrollü çalışmalardaki ACR yanıtları (% hasta)

	Çalışma I AMBITION		Çalışma II LITHE		Çalışma III OPTION		Çalışma IV TOWARD		Çalışma V RADIATE
	N=286	N=284	N=398	N=393	N=205	N=204	N=803	N=413	N=170	N=158
ACR 20
24	%70***	%52	%56** *	%27	%59***	%26	%61***	%24	%50***	%10
52			%56***	%25
ACR 50
24	%44**	%33	%32***	%10	%44***	%11	%38***	%9	%29***	%4
52			%36***	%10
ACR 70
24	%28**	%15	%13***	%2	%22***	%2	%21***	%3	%12**	%1
52			%20***	%4

TCZ - Tocilizumab

MTX - Metotreksat

PBO - Plasebo

DMARD - Hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç

** - p<0,01, PBO + MTX/DMARD'a karşı TCZ

*** - p<0,0001, PBO + MTX/DMARD'a karşı TCZ Majör Klinik Yanıt

Tocilizumab artı MTX ile tedaviden 2 yıl sonra, hastaların %14'ü majör klinik yanıta ulaşmıştır (ACR 70 yanıtının 24 hafta veya daha uzun süre sürdürülmesi).

Radyografik yanıt

Çalışma II'de MTX'e yetersiz yanıt veren hastalarda, yapısal eklem hasarının inhibisyonu radyografik olarak değerlendirilmiş ve modifiye Sharp skorunda ve bileşenlerinde değişim, erozyon skoru ve eklem boşluğu daralma skoru olarak ifade edilmiştir. Eklem yapısal hasarının inhibisyonu, kontrol grubuna kıyasla tocilizumab alan hastalarda anlamlı olarak daha az radyografik progresyon ile gösterilmiştir (Tablo 6).

Çalışma II'nin açık etiketli uzatmasında yapısal eklem hasarının progresyonunun inhibisyonu tocilizumab artı MTX ile tedavi edilen hastalarda tedavinin ikinci yılında da devam etmiştir. Total Sharp-Genant skorunda 104. haftadaki başlangıçtan itibaren ortalama değişim, tocilizumab 8 mg/kg artı MTX grubuna randomize edilen hastalarda

(p<0,0001) plasebo artı MTX grubuna randomize edilen hastalara kıyasla anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur.

Tablo 6. Çalışma II'de 52 hafta boyunca görülen radyografik ortalama değişiklikler

	PBO + MTX (24. haftadan itibaren + TCZ) N = 393	TCZ 8 mg/kg + MTX N = 398
Total Sharp-Genant skoru	1,13	0,29*
Erozyon skoru	0,71	0,17*
JSN skoru	0,42	0,12**

PBO - Plasebo

MTX - Metotreksat

TCZ - Tocilizumab

JSN - Eklem boşluğunda daralma

DMARD - Hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç

* - p≤ 0,0001, PBO + MTX'e karşı TCZ

** - p<0,005, PBO + MTX'e karşı TCZ

Tocilizumab artı MTX ile 1 yıllık tedaviyi takiben hastaların %85'inde (n=348) yapısal eklem hasarında progresyona rastlanmamıştır. Bu durum Total Sharp Skorunda sıfır veya daha az değişim olarak tanımlanmıştır. Buna kıyasla plasebo artı MTX ile tedavi edilen hastalarda bu oran %67 bulunmuştur (n=290) (p≤0,001). Bu durum tedavinin takip eden 2 yılında tutarlı bir şekilde değişmeyerek aynı kalmıştır (%83; n=353). Hastaların %93'ünde (%93; n=271) 52. hafta ve 104. hafta arasında progresyon görülmemiştir.

Sağlıkla ilişkili bulgular ve yaşam kalitesi sonuçları

Tocilizumab ile tedavi edilen hastalar, tüm hasta bildirimli sonuçlarda (Sağlık Değerlendirme Anketi Sakatlık İndeksi – HAQ-DI), Kısa Form-36 ve Kronik Hastalık Tedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi anketinde iyileşme bildirmiştir. ACTEMRA ile tedavi edilen hastalarda DMARD'lar ile tedavi edilen hastalara kıyasla HAQ-DI skorlarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir. Çalışma II'nin açık etiketli periyodu süresince, fiziksel fonksiyonda iyileşme 2 yıla kadar sürmüştür. 52. haftada, HAQ-DI'da ortalama değişim tocilizumab 8 mg/kg artı MTX grubunda -0,58, plasebo + MTX grubunda ise -0,39 olmuştur. HAQ-DI'da ortalama değişim tocilizumab 8 mg/kg artı MTX grubunda 104. haftada da sürmüştür (-0,61).

Hemoglobin düzeyleri

Hemoglobin düzeylerinde tocilizumab ile DMARD'lara kıyasla 24. haftada istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir (p<0,0001). Ortalama hemoglobin düzeyleri 2. haftadan itibaren artmış ve 24. haftaya kadar normal aralık içinde kalmıştır.

Adalimumab monoterapisine kıyasla ACTEMRA

Tocilizumab monoterapisini adalimumab monoterapisi ile kıyaslayan, 24 haftalık çift kör bir çalışma olan Çalışma WA19924'te, MTX'e intoleransı olan veya MTX ile devam eden tedavisi uygun bulunmayan (MTX' yetersiz yanıt verenler dahil) RA'lı 326

hasta değerlendirilmiştir. Tocilizumab kolundaki hastalar her 4 haftada bir intravenöz (I.V.) yolla tocilizumab (8 mg/kg) infüzyonu ve her 2 haftada bir subkutan (S.C.) yolla plasebo enjeksiyonu almışlardır. Adalimumab kolundaki hastalar ise iki haftada bir S.C. yolla adalimumab enjeksiyonu (40 mg) artı 4 haftada bir I.V. plasebo infüzyonu almışlardır.

Birincil sonlanım noktası olan DAS28'de değişim ve tüm ikincil sonlanım noktaları için başlangıçtan 24. haftaya kadar hastalık aktivitesini kontrol açısından adalimumaba göre tocilizumab grubunda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha üstün bir tedavi etkisi görülmüştür (Tablo 7).

Tablo 7: Çalışma WA19924 için Etkililik Bulguları

ADA + Plasebo (I.V.) N = 162		TCZ + Plasebo (S.C.) N = 163	p değeri
Birincil Sonlanım Noktası – Başlangıçtan 24. Haftaya Kadar Ortalama Değişim
DAS28 (düzeltilmiş ortalama)	-1,8	-3,3
Düzeltilmiş ortalamadaki fark	-1,5 (-1,8,-1,1)		<0,0001
(%95 GA)
İkincil Sonlanım Noktası – 24. Haftada Tedaviye Cevap Verenlerin Yüzdesi
DAS28 < 2,6, n (%)	17 (10,5)	65 (39,9)	<0,0001
DAS28 ≤ 3,2, n (%)	32 (19,8)	84 (51,5)	<0,0001
ACR20 yanıtı, n (%)	80 (49,4)	106 (65,0)	0,0038
ACR50 yanıtı, n (%)	45 (27,8)	77 (47,2)	0,0002
ACR70 yanıtı, n (%)	29 (17,9)	53 (32,5)	0,0023

Genel klinik advers olay profili tocilizumab ve adalimumab arasında benzer bulunmuştur. Ciddi advers olay yaşayan hasta oranı tedavi grupları arasında dengelidir (adalimumab %9,9'a karşı tocilizumab %11,7). Tocilizumab kolundaki advers ilaç reaksiyonlarının tipleri tocilizumabın bilinen güvenlilik profili ile uyumludur ve benzer sıklıkta bildirilen advers ilaç reaksiyonları Tablo 1'de karşılaştırılmıştır. Ciddi enfeksiyonların insidansında (%3,1) fark bildirilmemekle birlikte tocilizumab kolunda daha yüksek insidansta enfeksiyon ve enfestasyon bildirilmiştir (%42'ye karşı %48). Her iki çalışma uygulaması da laboratuar güvenlilik parametrelerinde (nötrofil ve trombosit sayılarında düşüşler, ALT, AST ve lipid düzeylerinde yükselmeler) benzer değişiklik yapısına neden olmuş ancak değişimin büyüklüğü ve dikkat çekici anormalliklerin sıklığı adalimumaba kıyasla tocilizumab ile daha yüksek bulunmuştur. Tocilizumab kolunda dört (%2,5) hastada ve adalimumab kolundaki iki (%1,2) hastada nötrofil sayısında CTC derece 3 veya 4 düzeyinde bir azalma görülmüştür. Tocilizumab kolundaki on bir (%6,8) hastada ve adalimumab kolundaki beş (%3,1) hastada CTC derece 2 veya daha yüksek bir ALT artışı görülmüştür. Başlangıçtan itibaren ortalama LDL yükselmesi tocilizumab kolundaki hastalar için 0,64 mmol/L (25 mg/dL) ve adalimumab kolundaki hastalar için 0,19 mmol/L (7 mg/dL) olarak bulunmuştur. Tocilizumab kolunda gözlenen güvenlilik, tocilizumabın bilinen güvenlilik profili ile

uyumludur ve yeni veya beklenmedik advers ilaç reaksiyonu gözlenmemiştir (bkz. Tablo 1).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

ACTEMRA'nın farmakokinetiği lineer klerens ve Michaelis-Menten eliminasyonunun kombinasyonu olan lineer olmayan eliminasyon ile karakterizedir. ACTEMRA eliminasyonunun lineer olmayan kısmı maruziyette doz oranına kıyasla daha yüksek bir artışa yol açmaktadır. ACTEMRA'nın farmakokinetik parametreleri zaman içinde değişmemektedir. Toplam klerensin ACTEMRA serum konsantrasyonlarına bağımlılığı nedeniyle, ACTEMRA'nın yarılanma ömrü de konsantrasyona bağımlıdır ve serum konsantrasyonu düzeyine bağlı olarak değişiklik göstermektedir. Şimdiye kadar test edilen tüm hasta popülasyonlarında yürütülen popülasyon farmakokinetik analizleri görünür klerens ve anti-ilaç antikorları varlığı arasında ilişki göstermemiştir.

RA

İntravenöz Kullanım:

Tocilizumabın farmakokinetiği, 24 hafta boyunca 4 haftada bir 4 ve 8 mg/kg dozda bir saatlik infüzyon veya 24 hafta boyunca haftada bir veya iki haftada bir 162 mg subkutan enjeksiyon olarak tocilizumab ile tedavi edilen 3.552 romatoid artrit hastasından oluşan bir veri tabanı üzerinde popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak belirlenmiştir.

Emilim:

Dört haftada bir verilmek üzere 8 mg/kg tocilizumab dozu için aşağıdaki parametreler geçerlidir. Tocilizumabın öngörülen ortalama (± SD) kararlı hal EAA, Cve Cdeğerleri sırasıyla 38.000±13.000 saat.mcg/mL, 15,9±13,1 mcg/mL ve 182±50,4 mcg

/mL olmuştur. EAA ve Cbirikme oranları küçük; sırasıyla 1,32 ve 1,09 olmuştur. Düşük konsantrasyonlarda doğrusal olmayan klerens katkısına dayanılarak beklenildiği gibi, C(2,49) için birikme oranı daha yüksek olmuştur. Sırasıyla C, EAA ve Cdeğerlerinde kararlı hale birinci uygulamanın ardından ve 8 ve 20 hafta sonra erişilmiştir. Vücut ağırlığı arttıkça ACTEMRA EAA, Cve Cdeğerleri artmıştır. Vücut ağırlığı ≥ 100 kg iken, öngörülen ortalama (± SD) kararlı hal EAA, Cve Cdeğerleri sırasıyla 50.000±16.800 saat.mcg/mL, 24,4±17,5 mcg/mL ve 226±50,3 mcg

/mL olmuştur, bu değerler hasta popülasyonuna ait ortalama maruziyet değerlerinden yüksektir. Daha yüksek maruziyette ACTEMRA'nın doza yanıt eğrisi düzleşmektedir, bu nedenle ACTEMRA'ın her konsantrasyon artışı azalmış etkililikle sonuçlanmış ve

>800 mg ACTEMRA tedavisi alan hastalarda klinik olarak anlamlı etkililik görülmemiştir. Bu sebeple vücut ağırlığı ≥ 100 kg olan hastalarda tocilizumab dozunun infüzyon başına 800 mg'ı geçmemesi gerekir (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

I.V. dozlamanın ardından tocilizumab dolaşımdan bifazik atılıma maruz kalır. Romatoid artrit hastalarında merkezi dağılım hacmi 3,72 L, periferal dağılım hacmi 3,35 L olmuştur, bu da kararlı halde 7,07 L dağılım hacmi sonucunu vermiştir.

Biyotransformasyon: Biyotransformasyon ile ilgili veri yoktur.

Eliminasyon:

İntravenöz uygulamayı takiben tocilizumab dolaşımda bifazik eliminasyona uğrar. Tocilizumabın toplam klerensi konsantrasyona bağlı olmuştur ve doğrusal klerens ile doğrusal olmayan klerensin toplamını oluşturmuştur. Doğrusal klerens, popülasyon farmakokinetik analizinde parametre olarak hesaplanmış ve 9,5 mL/sa olarak belirlenmiştir. Konsantrasyona bağlı doğrusal olmayan klerens, düşük tocilizumab konsantrasyonlarında büyük bir rol oynamaktadır. Doğrusal olmayan klerens yolu doyduğunda, yüksek tocilizumab konsantrasyonlarında, klerens büyük ölçüde doğrusal klerensle belirlenmektedir.

ACTEMRA'nın tdeğeri konsantrasyona bağlıdır. 4 haftada 1 verilen 8 mg/kg dozu sonrasında kararlı halde belirgin tdeğeri konsantrasyona bağlı olarak, 18 günden 6 güne kadar azalmıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tocilizumabın farmakokinetik parametreleri zaman içinde değişmemiştir. Dört haftada bir verilen 4 ve 8 mg/kg dozlarında, eğri altı alan (EAA) ve en düşük konsantrasyonda (C) dozla orantılı düzeyin üzerinde bir artış gözlenmiştir. Maksimum konsantrasyon (C) dozla orantılı olarak artmıştır. 8 mg/kg dozunda kararlı halde öngörülen EAA ve Cdeğerleri, 4 mg/kg doza kıyasla, sırasıyla 3,2 ve 30 kat yüksek olmuştur.

Subkutan Kullanım:

Tocilizumabın farmakokinetiği, 24 hafta boyunca subkutan olarak her hafta 162 mg, subkutan olarak iki haftada bir 162 mg ve/veya her dört haftada bir intravenöz olarak 4 veya 8 mg/kg ile tedavi edilen 3.552 RA hastalarından oluşan bir veri tabanı üzerine popülasyon farmakokinetik analizi ile belirlenmiştir.

Tocilizumabın farmakokinetik parametreleri zamanla değişmemiştir. Her hafta uygulanan 162 mg'lık doz için tocilizumabın öngörülen ortalama kararlı durum (±SD) EAA 1. hafta, Cve Cdeğerleri sırası ile 7.970 ± 3.432 mcg•s/mL, 43± 19,8 mcg/mL ve 49,8 ± 21 mcg/mL olmuştur. EAACve Ciçin birikim oranları sırası ile 6,32, 6,30 ve 5,27 olmuştur. EAACve Ciçin kararlı duruma 12 hafta sonra ulaşılmıştır.

İki haftada bir uygulanan 162 mg'lık doz için, tocilizumabın öngörülen ortalama kararlı durum (±SD) EAA 2. hafta, Cve Cdeğerleri sırası ile 3430 ± 2660 mcg•h/mL, 5,7

± 6,8 mcg/mL ve 13,2 ± 8,8 mcg/mL olmuştur. EAACve Ciçin birikim oranları sırası ile 2,67, 6,02 ve 2,12 olmuştur. EAACiçin kararlı duruma 12 hafta sonra ve Ciçin 10 hafta sonra ulaşılmıştır.

Emilim:

RA hastalarında subkutan dozlamanın ardından emilim tdeğeri 2,8 gün olmuştur. Subkutan formülasyon için biyoyararlanım %79 olmuştur.

Biyotransformasyon:

Biyotransformasyon ile ilgili veri yoktur.

Eliminasyon:

Subkutan uygulama için konsantrasyona bağlı görünen t, kararlı durumdaki RA hastalarında, her hafta uygulanan 162 mg için 13 gün, her iki haftada bir uygulanan 162 mg için 5 gün olmuştur.

Aktif sJIA Subkutan kullanım

ACTEMRA'nın sJIA hastalarındaki farmakokinetiği, 2 haftada 1 kez 8 mg/kg I.V. tedavi alan (≥ 30 kg ağırlığında), 2 haftada 1 kez 12 mg/kg I.V. tedavi alan (≤ 30 kg ağırlığında), haftada 1 kez 162 mg subkutan doz alan (≥ 30 kg ağırlığında) veya iki haftada bir 162 mg subkutan doz ile tedavi edilen (≤ 30 kg ağırlığında) 140 hastadan oluşan analiz veri grubunda popülasyon farmakokinetik modeli ile belirlenmiştir.

Vücut ağırlığı 10 kg'dan az, 2 yaş altındaki sJIA hastalarda ACTEMRA'nın subkutan uygulaması sonrasında maruziyetle ilgili veriler sınırlıdır.

Tablo 8. Aktif sJIA'da S.C. doz uygulamasından sonra sabit durumda öngörülen ortalama ± SD farmakokinetik parametreleri

ACTEMRA Farmakokinetik Parametresi	≥30 kg, Haftada 1 kez 162 mg	≤30 kg, 2 Haftada 1 kez 162 mg
C(mcg/mL)	99,8 ± 46,2	134 ± 58,6
C(mcg/mL)	79,2 ± 35,6	65,9 ± 31,3
C(mcg/mL)	91,3 ± 40,4	101 ± 43,2
Birikim C	3,66	1,88
Birikim C	4,39	3,21
Birikim Cveya EAA	4,28	2,27

*Ï„ = 2 S.C. tedavi rejimi için1 hafta veya 2 hafta

S.C. dozu sonrasında 12. haftada, haftada 1 kez ve 2 haftada 1 kez 162 mg'lık her iki tedavi rejimi için kararlı hal durumunun %90'ına ulaşılmıştır.

Emilim:

Aktif sJIA hastalarında subkutan dozlamanın ardından emilim yarılanma ömrü yaklaşık 2 gün ve S.C. formülasyon biyoyararlanımı %95 olmuştur.

Dağılım:

Pediyatrik sJIA hastalarında merkezi dağılım hacmi 1,87 L, periferal dağılım hacmi 2,14 L olmuştur, bu da kararlı halde 4,01 L dağılım hacmi sonucunu vermiştir.

Eliminasyon

ACTEMRA'nın toplam klerensi konsantrasyona bağımlıdır ve lineer ve lineer olmayan klerensin toplamına eşittir. Lineer klerens popülasyon farmakokinetik analizinde bir parametre olarak hesaplanmış ve sJIA hastalarında 5,7 mL/sa olarak bulunmuştur. Subkutan doz alımı sonrasında, sJIA hastalarında haftada 1 kez ve 2 haftada 1 kez 162 mg'lık her iki tedavi rejimi için kararlı durumdaki doz aralığı boyunca ACTEMRA etkili tdeğeri 14 güne kadardır.

Aktif pJIA Subkutan kullanım

Aktif pJIA hastalarında ACTEMRA farmakokinetiği, her 4 hafta (≥30 kg olan hastalar) 8 mg/kg I.V., her 4 hafta (30 kg altı olan hastalar) 10 mg/kg I.V., her 2 hafta (≥30 kg olan hastalar) 162 mg S.C. veya her 3 hafta (≥30 kg olan hastalar) 162 mg S.C.

formülasyon ile tedavi edilen 237 hastayı içeren popülasyon farmakokinetik analizi ile karakterizedir.

Tablo 9. Aktif pJIA'da S.C. dozu sonrası öngörülen kararlı hal ortalama ±SD PK parametreleri

ACTEMRA PK parametresi	Her 2 hafta 162 mg ≥30kg	Her 3 hafta 162 mg 30 kg altı
C(mcg/mL)	29,4 ± 13,5	75,5 ± 24,1
C(mcg/mL)	11,8 ± 7,08	18,4 ± 12,9
C(mcg/mL)	21,7 ± 10,4	45,5 ± 19,8
Akümülasyon C	1,72	1,32
Akümülasyon C	3,58	2,08
Akümülasyon C EAA*	2,04	1,46

* 2 S.C. rejimi için 2 veya 3 haftadır.

I.V. dozlama sonrası 12. haftada 10 mg/kg (<30 kg) dozu ve 16. haftada 8 mg/kg (≥30 kg) dozu için kararlı hal durumunun %90'ına ulaşılmıştır. S.C. dozu sonrasında 12. haftada hem her 2 haftada 162 mg S.C. dozu, hem de her 3 haftada 162 mg S.C. dozu için kararlı hal durumunun %90'ına ulaşılmıştır.

Emilim:

Aktif pJIA hastalarında S.C. dozu sonrası emilim yarılanma süresi 2 gün ve S.C. formülasyonunun biyoyararlanımı %96 olarak bulunmuştur.

Dağılım:

Aktif pJIA hastalarda merkezi dağılım hacmi 1,97 L, periferal dağılım hacmi 2,03 L olmuştur, bu da kararlı halde 4 L dağılım hacmi sonucunu vermiştir.

Eliminasyon:

Aktif pJIA hastaları için popülasyon farmakokinetik analizinde vücut boyutunun doğrusal klerensi etkilediğini ve buna bağlı olarak vücut ağırlığına dayalı dozlamanın göz önünde bulundurulması gerektiğini göstermiştir (bkz. Tablo 9).

Subkutan doz alımı sonrasında, aktif pJIA hastalarında kararlı durumdaki doz aralığı boyunca etkili tdeğeri 30 kg altı vücut ağırlığı (3 haftada 1 kez 162 mg rejimi) için 10 güne kadar; ≥30 kg vücut ağırlığı (2 haftada 1 kez 162 mg rejimi) için 7 güne kadardır. İntravenöz uygulamayı takiben tocilizumab dolaşımda bifazik eliminasyona uğrar. Tocilizumabın toplam klerensi konsantrasyona bağlı olmuştur ve doğrusal klerens ile doğrusal olmayan klerensin toplamını oluşturmuştur. Doğrusal klerens, popülasyon farmakokinetik analizinde parametre olarak hesaplanmış ve 6,25 mL/sa olarak belirlenmiştir. Konsantrasyona bağlı doğrusal olmayan klerens, düşük tocilizumab konsantrasyonlarında büyük bir rol oynamaktadır. Doğrusal olmayan klerens yolu doyduğunda, yüksek tocilizumab konsantrasyonlarında, klerens büyük ölçüde doğrusal klerensle belirlenmektedir.

DHA

Subkutan kullanım:

ACTEMRA'nın DHA hastalarındaki farmakokinetiği, haftada bir 162 mg subkutan doz veya iki haftada bir 162 mg subkutan doz ile tedavi edilen 149 DHA hastasından oluşan analiz veri grubunda popülasyon farmakokinetik modeli ile belirlenmiştir. Geliştirilen modelin yapısı RA hastalarından elde edilen verilere dayanarak daha önce geliştirilen popülasyon farmakokinetik modeli ile aynıdır (bkz. Tablo 10).

Tablo 10. DHA'da subkutan doz uygulamasından sonra sabit durumda öngörülen ortalama ± SD farmakokinetik parametreleri

	Subkutan
Tocilizumab Farmakokinetik Parametresi	İki haftada bir 162 mg	Haftada bir 162 mg
C(mcg/mL)	19,3 ± 12,8	73 ± 30,4
C(mcg/mL)	11,1 ± 10,3	68,1± 29,5
C(mcg/mL)	16,2 ± 11,8	71,3 ± 30,1
Birikim C	2,18	8,88
Birikim C	5,61	9,59
Birikim Cveya EAA	2,81	10,91

*iki S.C. rejimi için 2 veya 1 hafta

Haftalık ACTEMRA dozundan sonraki sabit durum profili taban ve pik düzeyleri arasında çok küçük dalgalanmalar ile birlikte neredeyse düzdür, bununla birlikte iki haftada bir ACTEMRA dozu için önemli dalgalanmalar gözlenmiştir. İki haftada bir doz uygulama gruplarında 14 hafta içinde ve haftalık doz uygulama gruplarında 17 hafta içinde sabit durumun (EAAÏ„) yaklaşık %90'ına erişilmiştir.

Mevcut farmakokinetik karakterizasyona göre ACTEMRA'nın kararlı haldeki konsantrasyonu, RA popülasyonuna ait büyük veri kümesinin ortalama konsantrasyonlarına kıyasla bu popülasyonda %50 daha yüksektir. Bu değişiklikler bilinmeyen sebeplerden ötürü ortaya çıkmaktadır. Farmakokinetik değişikliklerine farmakodinamik parametrelerindeki belirgin farklılıklar eşlik etmemektedir, bu sebeple klinik ilişkisi bilinmemektedir.

DHA hastalarında, düşük vücut ağırlıklı hastalarda daha yüksek maruziyet görülmüştür. Her haftalık 162 mg dozlama rejimi için 60 kg altındaki vücut ağırlıklı hastaların 60 ila 100 kg vücut ağırlıklı hastalara kıyasla kararlı hal C'sı %51 daha yüksek olmuştur. İki haftada bir 162 mg'lık dozlama rejimi için 60 kg altındaki vücut ağırlıklı hastaların 60 ila 100 kg vücut ağırlıklı hastalara kıyasla kararlı hal C'sı %129 daha yüksek olmuştur. 100 kg üstü hastalarla (n=7) ilgili veriler sınırlıdır.

Emilim

DHA hastalarında subkutan doz uygulamasından sonra, emilim tsüresi yaklaşık 4 gün olarak bulunmuştur. S.C. formülasyonun biyoyararlanımı 0,8'dir. Medyan Tdeğerleri haftalık ACTEMRA dozundan sonra 3 gün ve iki haftada bir tocilizumab dozundan sonra 4,5 gündür.

Dağılım

DHA hastalarında, merkezi dağılım hacmi 4,09 L, periferik dağılım hacmi 3,37 L olmak üzere sabit durumda dağılım hacmi 7,46 L'dir.

Eliminasyon

ACTEMRA'nın toplam klerensi konsantrasyona bağımlıdır ve lineer ve lineer olmayan klerensin toplamına eşittir. Lineer klerens popülasyon farmakokinetik analizinde bir parametre olarak hesaplanmış ve DHA hastalarında 6,7 mL/sa olarak bulunmuştur.

DHA hastalarında, sabit durumda, ACTEMRA'nın etkili tdeğeri haftalık 162 mg'lık rejimde 18,3 ve 18,9 gün arasında ve iki haftada bir 162 mg'lık rejimde 4,2 ve 7,9 gün arasında değişiklik göstermiştir. Yüksek serum konsantrasyonlarında, lineer klerens ACTEMRA'nın toplam klerensine ağır bastığında popülasyon parametre tahminlerinden yaklaşık 32 günlük etkili tdeğeri elde edilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin tocilizumabın farmakokinetiği üzerine etkisini araştıran bir çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizindeki romatoid artrit ve DHA çalışmalarındaki hastaların çoğunda, normal böbrek fonksiyonları gözlenmiştir veya hafif böbrek yetmezliği oluşmuştur. Hafif böbrek yetmezliği (Cockcroft-Gault formülüne dayanan tahmini kreatinin klerensi) tocilizumabın farmakokinetiğini etkilememiştir.

DHA çalışmasında hastaların yaklaşık üçte birinde başlangıçta orta seviyeli böbrek fonksiyon bozukluğu görülmüştür (tahmini kreatinin klerensi 30-59 mL/dk). ACTEMRA maruziyetinin bu hastalar üzerinde etkisi kaydedilmemiştir.

Hafif ve orta şiddette böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin tocilizumabın farmakokinetiği üzerine etkisini araştıran bir çalışma yapılmamıştır.

Yaş, cinsiyet ve ırk:

Yetişkin romatoid artrit hastalarında yapılan popülasyon farmakokinetiği analizleri, yaş, cinsiyet ve ırkın tocilizumabın farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir. Bu gibi demografik faktörler için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Aktif sJIA ve pJIA hastalarında yapılan popülasyon farmakokinetiği analiz sonuçları, emilim ve eliminasyon da dahil olmak üzere ACTEMRA farmakokinetiğine anlamlı etkisi olan tek ortak değişkenin vücut boyu olduğunu doğrulamıştır, bu nedenle vücut ağırlığına göre dozlama göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Tablo 8 ve 9).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bilinen güvenlik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi ve üreme ile gelişme toksisitesine dayanan klinik öncesi verileri insanlara özel bir risk göstermemiştir.

IgG1 monoklonal antikorlarının intrinsik karsinojenik potansiyeli olmadığı düşünüldüğünden tocilizumabın karsinojenisite çalışması yapılmamıştır.

Mevcut klinik öncesi veriler, pleitropik sitokin IL-6'nın çeşitli kanser türlerinin kötü huylu progresyonu ve apoptoza direnci üzerine etkisini göstermiştir. Bu veriler ACTEMRA tedavisi altındayken kanserin başlaması ve progresyonu için ilgili bir risk teşkil etmez. Bu nedenle, sinomolgus maymununda 6 aylık kronik toksisite çalışmasında proliferatif lezyonlar gözlenmemiş, ayrıca IL-6 yoksunluğu bulunan farelerde de gösterilememiştir.

Mevcut klinik öncesi veriler ACTEMRA ile tedavide doğurganlık üzerine bir etki düşündürmemektedir. Sinomolgus maymunlarındaki kronik toksisite çalışmasında, endokrin aktif organlar veya üreme sistemi organları üzerine etkiler görülmediği gibi, IL-6 yoksunluğu olan dişi ve erkek farelerde üreme performansı da etkilenmemiştir. Ancak, plasebo ve diğer düşük doz gruplarına kıyasla, 50 mg/kg/gün grubunda yüksek sistemik kümülatif maruziyette (insan maruziyetinin >100 katı) abortus/embriyo-fetal ölümde hafif bir artış gözlenmiştir. IL-6, fetal gelişme veya maternal/fetal plasenta yatağının immunolojik kontrolü açısından kritik bir sitokin gibi görünmese de, bu bulgunun tocilizumab ile ilişkisi göz ardı edilemez.

Tocilizumabın bir murin analoğunun emziren sıçanın sütüne geçtiği gözlemlenmiştir. Murin analoğu ile tedavi, juvenil sıçanda toksisiteye yol açmamıştır. Özellikle, iskelet gelişimi, immun fonksiyon ve cinsel olgunlaşmada herhangi bir bozukluk olmamıştır.

Tocilizumabın sinomolgus maymunlardaki non-klinik güvenlilik profili intravenöz ve subkutan kullanım arasında bir fark ortaya koymamıştır.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.