4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ACTEMRA'nın, orta veya ileri derecede aktif romatoid artriti bulunan, bir veya daha fazla hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaç (DMARD) tedavisine karşı veya bir veya daha fazla tümör nekrozis faktör (TNF) inhibitör tedavisine karşı hastalığı aktif kalan veya bu tedavilere intoleransı olan erişkin hastalarda kullanımı endikedir. ACTEMRA tek başına veya metotreksatla (MTX) ve/veya diğer DMARD'larla kombinasyon halinde kullanılabilir.

ACTEMRA'nın metotreksatla kombine olarak kullanıldığında X-ray ile ölçülebilir şekilde eklem hasarı progresyon hızını azalttığı ve fiziksel fonksiyonlarda iyileşme sağladığı gösterilmiştir.

ACTEMRA, öncesinde non-steroidal anti inflamatuvar (NSAİİ) ve sistemik kortikosteroid tedavisine karşı yeterli yanıt alınmamış, en az 10 kg olan 2 yaş ve üzeri aktif sistemik jüvenil idiyopatik artritli (sJIA) çocuk hastalarda endikedir. ACTEMRA,

monoterapi olarak (metotreksata intolerans durumlarında veya metotreksat ile tedavinin uygun olmadığı durumlarda) veya metotreksat ile kombine olarak verilebilir.

ACTEMRA, metotreksat (MTX) ile kombine olarak, öncesindeki metotreksat (MTX) tedavisine karşı yeterli yanıt alınmamış en az 10 kg olan 2 yaş ve üzeri aktif poliartiküler jüvenil idiyopatik artritli (pJIA; romatoid faktör pozitif veya negatif) çocuk hastalarda endikedir. ACTEMRA, monoterapi olarak metotreksata intolerans durumlarında veya metotreksat ile devamlı tedavinin uygun olmadığı durumlarda verilebilir.

ACTEMRA, erişkin hastalarda Dev Hücreli Arterit (DHA) tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ACTEMRA subkutan formülasyonu tek kullanımlık bir kullanıma hazır enjektör ve buna bağlı iğne güvenlik mekanizması ile uygulanır. Tedavi, Romatoid Artrit, aktif pJIA, aktif sJIA ve/veya Dev Hücreli Arterit konusunda uzman bir doktor gözetiminde başlatılmalı ve devam ettirilmelidir. İlk enjeksiyon kalifiye bir sağlık çalışanının gözetiminde uygulanmalıdır. Ancak hekim uygun gördüğünde, gerektiğinde medikal açıdan doktor tarafından izlenmesini kabul etmesi ve uygun enjeksiyon tekniklerini öğrenmesi durumunda, hasta ACTEMRA'yı kendi kendine uygulayabilir.

ACTEMRA I.V. tedavisinden S.C. uygulamaya geçen hastalar, ilk S.C. dozunu bir sonraki planlanan I.V. dozu yerine kalifiye bir sağlık çalışanının gözetiminde almalıdır.

S.C. formunun evde uygulanması için hastanın veya hasta bakımını üstlenen kişinin uygunluğu değerlendirilmelidir ve bir sonraki dozu uygulamadan önce alerjik reaksiyon semptomları ile karşılaştılarsa bir sağlık çalışanına bu durumu bildirmeleri konusunda bilgilendirilmelidir. Ciddi alerjik semptomlar gelişirse, hastalar acil tıbbi müdahale istemelidirler (bkz. Bölüm 4.4).

Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

Romatoid Artrit (RA)

Yetişkin hastalar için önerilen ACTEMRA dozu subkutan enjeksiyon halinde verilen haftada bir 162 mg'dır.

ACTEMRA tek başına veya MTX ve/veya diğer DMARD'lar ile kombinasyon halinde kullanılabilir.

ACTEMRA'nın intravenöz formülasyonundan sabit doz subkutan formülasyonuna geçiş yapan hastalarla ilgili kısıtlı bilgi bulunmaktadır. Haftada bir dozlama aralığı benimsenmelidir.

ACTEMRA I.V. tedavisinden S.C. tedavisine geçen hastalar, bir sonraki I.V. doz yerine alacakları ilk S.C. dozu kalifiye bir sağlık çalışanının gözetiminde uygulamalıdır.

Dev Hücreli Arterit (DHA)

Önerilen dozaj giderek azalan dozda glukokortikoid kürü ile kombinasyon halinde haftada bir kez 162 mg subkutan dozdur. ACTEMRA glukokortikoidler sonlandırıldıktan sonra tek başına kullanılabilir.

ACTEMRA tedavisi boyunca hastada DHA relapsı meydana gelmesi halinde, reçete eden hekim en iyi tıbbi karar/tedavi kılavuzlarına göre yeniden eşzamanlı glukokortikoid tedavisine başlamayı ve/veya tedavinin dozunu artırmayı (ya da sonlandırılmışsa glukokortikoid tedavisini yeniden başlatmayı) düşünmelidir.

RA ve DHA

Doz modifikasyon önerileri (bkz. Bölüm 4.4 ):

Karaciğer enzimi anormallikleri

Laboratuvar Değeri	Aksiyon
Normalin üst sınırının (NÜS) > 1 ila 3 katı	Uygunsa, eşzamanlı DMARD'ların (RA) veya immünomodülatör ajanların (DHA) dozu modifiye edilir. Bu aralıktaki kalıcı artışlar için ACTEMRA enjeksiyon sıklığı iki haftada bire düşürülür veya aminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST) normale dönene kadar ACTEMRA'ya ara verilir Klinik açıdan uygun olduğu şekilde, haftada bir veya iki haftada bir enjeksiyon ile yeniden başlanır
NÜS> 3 ila 5 katı	NÜS < 3 katı elde edilene kadar ACTEMRA dozlamasına ara verilir ve normalin üst sınırının (NÜS) >1 ila 3 katı için yukarıda verilen önerilere uyulur NÜS > 3 katında kalıcı artışlarda (tekrarlı testlerle doğrulanır, bkz. Bölüm 4.4) ACTEMRA kesilir
NÜS > 5 katı	ACTEMRA kesilir

Düşük mutlak nötrofil sayısı (MNS)

Daha önce ACTEMRA tedavisi görmemiş, mutlak nötrofil sayısı (MNS) 2 x 10/L'den düşük olan hastalarda, tedaviye başlanması önerilmemektedir.

Laboratuvar Değeri (hücreler x10/L)	Aksiyon
MNS > 1	Doza devam edilir
MNS 0,5 ila 1	ACTEMRA dozlamasına ara verilir MNS > 1x 10/L olduğunda, iki haftada bir ACTEMRA enjeksiyonu ile devam edilir ve klinik olarak uygun olduğunda haftada bir enjeksiyona geçilir
MNS < 0,5	ACTEMRA kesilir

Düşük trombosit sayısı

Laboratuvar Değeri (hücre x 10/mikrolitre)	Aksiyon
50 ila 100	ACTEMRA dozlamasına ara verilir Trombosit sayısı > 100x 10/mikrolitre olduğunda, iki haftada bir ACTEMRA enjeksiyonu ile devam edilir ve klinik olarak uygun olduğunda haftada bir enjeksiyona geçilir
< 50	ACTEMRA kesilir

RA ve DHA

Eksik doz

Eğer hasta haftalık ACTEMRA enjeksiyonunu planlanan doz süresinin 7 günü içinde almayı unutursa, eksik dozu bir sonraki planlanan doz gününde almalıdır. Eğer hasta iki haftada bir alacağı ACTEMRA subkutan enjeksiyonu planlanan doz süresinin 7 günü içinde almayı unutursa, hatırlar hatırlamaz eksik dozu alıp bir sonraki dozu planlanan sürede almalıdır.

Uygulama şekli:

Subkutan kullanım içindir.

Hekimleri uygun olduğunu söylediği takdirde hastalar enjeksiyon tekniği konusunda uygun eğitimin ardından, ACTEMRA enjeksiyonunu kendileri uygulayabilirler. Kullanıma hazır enjektörün toplam içeriği (0,9 mL) subkutan enjeksiyon olarak uygulanmalıdır. Önerilen uygulama yerlerine (karın, uyluk ve üst kol) dönüşümlü olarak uygulanmalıdır ve enjeksiyonlar hiçbir zaman benlerin veya izlerin içine veya derinin hassas, bereli, kırmızı, sert veya sağlam olmayan alanlarına yapılmamalıdır.

Kullanıma hazır enjektör çalkalanmamalıdır.

ACTEMRA'nın uygulanması ile ilgili detaylı bilgiler Kullanma Talimatı'nda verilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. ACTEMRA ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 5.2). Bu hastalarda böbrek fonksiyonları dikkatle izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

ACTEMRA'nın karaciğer yetmezliği olan hastalardaki güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır, bu nedenle herhangi bir doz önerilememektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:

ACTEMRA'nın Subkutan formülasyonunun yenidoğan ile 1 yaş altındaki çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri yoktur.

Doz değişikliği yalnızca hastanın zamana bağlı vücut ağırlığındaki tutarlı değişikliğe dayanarak yapılmalıdır. ACTEMRA tek başına veya metotreksat ile kombine olarak kullanılabilir.

Aktif sJIA hastaları:

2 yaş ve üzeri çocuk hastalar için önerilen pozoloji 30 kg ve üzeri hastalarda subkutan olarak haftada bir 162 mg; 30 kg altı hastalarda subkutan olarak 2 haftada bir 162 mg'dır. ACTEMRA'yı subkutan enjeksiyon olarak alırken hastaların vücut ağırlığının en az 10 kg olması gerekmektedir.

Aktif pJIA hastaları:

2 yaş ve üzeri hastalar için önerilen pozoloji 30 kg ve üzeri hastalarda subkutan olarak 2 haftada bir 162 mg; 30 kg ve altı hastalarda subkutan olarak 3 haftada bir 162 mg'dır.

Laboratuvar anormallikleri nedeniyle doz ayarlamaları (aktif pJIA ve sJIA)

Gerekli olduğu durumlarda, birlikte kullanılan metotreksat ve/veya diğer ilaçların dozu ayarlanmalı veya kesilmeli ve klinik durum değerlendirilene kadar ACTEMRA kullanımına ara verilmelidir. Aktif pJIA ve sJIA laboratuvar değerlerini etkileyebilen çok fazla komorbid durumlar olduğundan, ACTEMRA kullanımının kesilmesi kararı hastaların bireysel durumlarının tıbbi incelenmesine dayanarak yapılmalıdır.

Karaciğer enzim anormallikleri

Laboratuvar değeri	Aksiyon
NÜS) >1 ila 3 katı	Birlikte kullanılan metotreksat dozunu ayarlayınız

	Bu aralıktaki devamlı artışlar için ALT/AST normale dönene kadar ACTEMRA kullanımını kesiniz
NÜS >3 x katıila 5 katı	Birlikte kullanılan metotreksat dozunu ayarlayınız NÜS < 3 katı olana kadar ACTEMRA kullanımını kesiniz ve NÜS 3 katı>1 için yukarıdaki tavsiyelere uyunuz
NÜS >5 katı	ACTEMRA kullanımını kesiniz. Laboratuvar anormalliği sebebiyle aktif pJIA'da ACTEMRA kullanımının kesilmesi kararı hastaların bireysel durumlarının tıbbi incelenmesine dayanarak yapılmalıdır.

Düşük mutlak nötrofil sayısı (MNS)

Laboratuvar değeri (hücreler x 10/L)	Aksiyon
MNS >1	Doza devam ediniz
MNS 0,5 ila 1	ACTEMRA dozuna ara veriniz MNS>1x10'a çıktığında ACTEMRA'ya devam ediniz.
MNS <0,5	ACTEMRA'yı kesiniz Laboratuvar anormalliği sebebiyle aktif pJIA'da ACTEMRA kullanımının kesilmesi kararı hastaların bireysel durumlarının tıbbi incelenmesine dayanarak yapılmalıdır.

Düşük trombosit sayısı

Laboratuvar değeri (hücreler x 10/L)	Aksiyon
50 x 100	Uygun ise, eş zamanlı kullanılan metotreksat dozunu ayarlayınız ACTEMRA dozuna ara veriniz Trombosit sayısı >100x10 olduğunda ACTEMRA'ya devam ediniz.
<50	ACTEMRA'yı kesiniz Laboratuvar anormalliği sebebiyle aktif sJIA veya pJIA'da

ACTEMRA kullanımının kesilmesi kararı hastaların bireysel durumlarının tıbbi incelenmesine dayanarak yapılmalıdır.

Laboratuvar anormalliği sebebiyle ACTEMRA dozlama sıklığının azaltılması aktif pJIA ve sJIA hastalarında çalışılmamıştır.

Aktif pJIA'lı ve sJIA'lı çocuklar dışındaki çocuk hastalarda ACTEMRA'nın subkutan formülasyonunun güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

I.V. formülasyondan elde edilen veriler, ACTEMRA S.C. ile tedaviye başlandıktan itibaren 12 hafta içinde klinik anlamda iyileşme göstermiştir. Bu süre içinde iyileşme görülmeyen hastalarda tedaviye devam edilip edilmeyeceği dikkatle değerlendirilmelidir.

Eksik doz

Aktif sJIA hastası haftalık ACTEMRA enjeksiyonunu planlanan doz süresinin 7 günü içinde almayı unutursa, eksik dozu bir sonraki planlanan doz gününde almalıdır. Eğer hasta iki haftada bir alacağı ACTEMRA subkutan enjeksiyonu planlanan doz süresinin 7 günü içinde almayı unutursa, hatırlar hatırlamaz eksik dozu alıp bir sonraki dozu planlanan sürede almalıdır.

Aktif pJIA hastası planlanan dozun 7 günü içinde ACTEMRA subkutan enjeksiyonu almayı unutursa, hatırlar hatırlamaz eksik dozu alıp bir sonraki dozu planlanan sürede almalıdır. Eğer hasta ACTEMRA subkutan enjeksiyonun planlanan dozunu 7 günden fazla sürede almayı unutursa veya ACTEMRA'yı ne zaman enjekte etmesi gerektiğinden emin değilse doktora veya eczacıya danışmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzeri yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Tocilizumab veya ilacın içerdiği maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen kişilerde kontrendikedir.

Aktif, ciddi enfeksiyonu bulunanlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini artırmak amacıyla, uygulanan ürünün adı ve seri numarası hasta dosyasına açıkça kaydedilmelidir.

ACTEMRA subkutan formülasyonu, intravenöz uygulamaya yönelik değildir.

ACTEMRA subkutan formülasyonu, 10 kg vücut ağırlığının altında olan aktif sJIA'lı çocuk hastalarda kullanıma uygun değildir.

Enfeksiyonlar

ACTEMRA dahil immunosupresan ilaç kullanan hastalarda ciddi ve bazen ölümcül olabilen enfeksiyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Aktif enfeksiyonu olan hastalarda ACTEMRA tedavisi başlatılmamalıdır. Bir hastada ciddi bir enfeksiyon geliştiği takdirde, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar ACTEMRA uygulaması kesilmelidir. Hekimlerin, nükseden enfeksiyon hikayesi olan veya hastaları enfeksiyonlara açık hale getirebilen altta yatan sorunları (örn. divertikülit, diyabet ve interstisyel akciğer hastalığı) bulunan hastalarda ACTEMRA kullanımını değerlendirirken dikkatli olmaları gerekmektedir.

Akut faz reaksiyonunun bastırılmasına bağlı olarak akut inflamasyonun belirti ve semptomları azalmış olabileceğinden, ACTEMRA gibi immunosupresif ajanlarla tedavi gören hastalarda, ciddi enfeksiyonu zamanında saptayabilmek için tetikte olunması önerilmektedir. Bir hastayı potansiyel enfeksiyon bakımından değerlendirirken, ACTEMRA'nın C-reaktif protein, nötrofiller ve enfeksiyonun belirti ve semptomları üzerindeki etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. Hızlı değerlendirme ve uygun tedavi yapılabilmesi amacıyla, enfeksiyon oluşumunu gösteren herhangi bir semptom belirdiğinde vakit kaybetmeden bir hekime başvurmaları konusunda (semptomları hakkında bilgi vermeleri mümkün olmayan aktif sJIA veya pJIA hastalığı olan küçük çocuklar dahil olmak üzere) hastalar ve aktif sJIA veya pJIA hastalarının bakımını üstlenenler yönlendirilmelidir.

Tüberküloz

Diğer biyolojik tedaviler için önerildiği gibi, ACTEMRA tedavisine başlamadan önce tüm hastalarda latent tüberküloz enfeksiyonu taraması yapılmalıdır. Latent tüberkülozu olan hastalara ACTEMRA tedavisine başlamadan önce, standart antimikobakteriyel tedavi uygulanmalıdır. Ciddi hastalığı olan veya bağışıklık sistemi baskılanmış hastaların tüberkülin deri testinde ve interferon-gamma TB kan testi sonuçlarında yalancı negatif sonuç alınabileceği riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Hastalar ve aktif sJIA veya pJIA hastalarının bakımını üstlenen kişiler, ACTEMRA ile tedavi sürecinde ya da sonrasında tüberküloz enfeksiyonu semptomları (örn.; devamlı öksürük, kilo kaybı, hafif ateş, vb.) yaşanması durumunda doktora danışmaları için uyarılmalıdır.

Viral reaktivasyon

Romatoid artritin biyolojik tedavisi sırasında viral reaktivasyon (örn. Hepatit B virüsü) bildirilmiştir. Hepatit testi pozitif çıkan hastalar ACTEMRA'nın klinik çalışmalarına dahil edilmemişlerdir.

Divertikülit komplikasyonları

ACTEMRA ile tedavi edilen hastalarda divertikülit komplikasyonları olarak nadiren divertikül perforasyonu olayları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). ACTEMRA, önceden intestinal ülserasyon veya divertikülit hikayesi bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Komplike divertikülit belirtisi olabilecek karın ağrısı, hemoraji, ve/veya ateşle birlikte bağırsak alışkanlığında açıklanamayan değişiklik gibi semptomlar sergileyen hastalar, gastrointestinal perforasyon açısından erken tanı konması için hemen değerlendirmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

ACTEMRA ile ilişkili olarak anafilaksi dahil olmak üzere ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu reaksiyonlar, daha önce ACTEMRA tedavisi sırasında aşırı duyarlılık reaksiyonu yaşamış hastalarda steroid ve antihistaminik premedikasyonu alsalar bile daha şiddetli olabilir ve potansiyel olarak ölümle sonuçlanabilir. ACTEMRA ile tedavi sırasında anafilaktik reaksiyon meydana gelmesi durumunda hemen kullanım için uygun tedavi hazır bulundurulmalıdır. Eğer bir anafilaktik reaksiyon veya diğer bir ciddi hipersensitivite reaksiyonu meydana gelirse, ACTEMRA uygulaması derhal durdurulmalı ve ACTEMRA tamamen kesilmelidir.

Aktif karaciğer hastalığı ve karaciğer yetmezliği

Özellikle metotreksat ile eş zamanlı uygulandığında, ACTEMRA tedavisi karaciğer transaminazlarında artışlarla ilişkilendirilebilir. Bu nedenle, aktif karaciğer hastalığı ve karaciğer yetmezliği olan hastaların ACTEMRA ile tedavisi düşünülürken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2; Bölüm 4.8).

Hepatoksisite

ACTEMRA tedavisiyle karaciğer transaminazlarında hafif ve orta düzeyli yükselmeler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Potansiyel hepatotoksik ilaçlar (örn. metotreksat (MTX)) ACTEMRA ile kombinasyon halinde kullanıldığında bu yükselmelerin sıklığında artış gözlenmiştir. Klinik belirtiler görüldüğünde, plazma bilirubin düzeyi de dahil olmak üzere diğer karaciğer fonksiyon testlerinin yapılması da düşünülmelidir.

ACTEMRA ile akut karaciğer yetmezliği, hepatit ve sarılık gibi ilaç kaynaklı ciddi karaciğer hasarı gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). ACTEMRA tedavisinin başlangıcından 2 hafta ila 5 yıl sonrasında ciddi karaciğer hasarı meydana gelmiştir. Karaciğer transplantasyonu ile sonuçlanan karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Hepatik hasar belirtileri ve bulguları yaşayan hastalara hemen tıbbi yardım almaları önerilmelidir.

ALT veya AST NÜS > 1,5 katı yüksek transaminazları olan hastalarda ACTEMRA tedavisinin başlatılması düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. ALT veya AST NÜS > 5 katı yüksek düzeyleri olan hastalarda bu tedavi önerilmez.

RA, DHA, pJIA ve sJIA hastalarında, ALT / AST tedavinin ilk 6 ayında her 4 ila 8 haftada bir ve ardından her 12 haftada bir izlenmelidir. Transaminaz seviyelerine bağlı olarak ACTEMRA'nın sonlandırılması dahil, önerilen doz modifikasyonları için bölüm

4.2'ye bakınız. ALT veya AST yükselmeleri > 3-5 x NÜS, tekrar testiyle onaylandığında, ACTEMRA tedavisi kesilmelidir.

Hematolojik anormallikler

8 mg/kg ACTEMRA'nın metotreksat ile kombine tedavisi sonrasında nötrofil ve trombosit sayılarında azalma görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Daha önce bir TNF antagonisti ile tedavi edilmiş hastalarda nötropeni riskinde artış olabilir.

Daha önce ACTEMRA tedavisi görmemiş, MNS 2 x 10/L'den düşük olan hastalarda tedavinin başlatılması önerilmemektedir. Trombosit sayısı düşük olan hastalarda (örn. trombosit sayısı 100 x 10/mikrolitre altında olan hastalar) ACTEMRA tedavisinin başlatılması düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. MNS <0,5 x 10/L veya trombosit sayısı

< 50 x 10/mikrolitre hastalarda bu tedaviye devam edilmesi önerilmemektedir.

ACTEMRA ile bugüne kadar yapılan klinik çalışmalarda nötrofil azalması ve ciddi enfeksiyonların görülmesi arasında net bir ilişki bulunmamasına rağmen, şiddetli nötropeni ciddi enfeksiyon riski ile bağlantılı olabilir.

RA ve DHA hastalarında, tedavinin başlangıcından sonra 4 ila 8. haftalar arası ve ondan sonra iyi klinik uygulamalarına göre nötrofil ve trombosit sayısına bakılmalıdır. MNS ve trombosit sayımı sonuçlarına göre önerilen doz modifikasyonları için, Bölüm 4.2'ye bakınız.

Aktif pJIA ve sJIA hastalarında iyi klinik uygulamalar açısından ilacın ikinci dozu uygulandığında ve sonrasında nötrofil ve trombosit sayıları takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Lipid parametreleri

ACTEMRA ile tedavi edilen hastalarda total kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve trigliseridler gibi lipid parametrelerinde yükselmeler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastaların çoğunda aterojenik belirteçlerde artış görülmemiş ve total kolesterol artışları lipid azaltıcı ajanların tedavisine cevap vermiştir.

Tüm hastalarda lipid parametrelerinin değerlendirmesi ACTEMRA tedavisinin başlatılmasından sonra 4 ila 8 hafta süresince yapılmalıdır. Hastalar, hiperlipidemiye yönelik yerel klinik kılavuzlara göre tedavi edilmelidir.

Nörolojik bozukluklar

Doktorlar, yeni başlayan santral demiyelinizan bozuklukların belirtisi olabilecek muhtemel bulgulara karşı dikkatli olmalıdırlar. ACTEMRA ile oluşabilecek santral demiyelinizasyonun potansiyeli bilinmemektedir.

Malignite

RA'lı hastalarda malignite riski artmıştır. İmmunomodülatör tıbbi ürünler malignite riskini artırır.

Aşılama

Canlı aşılar ve canlı atenüe aşılar, klinik güvenliliği belirlenmediğinden ACTEMRA ile eş zamanlı olarak verilmemelidir. Randomize, açık etiketli bir çalışmada, ACTEMRA ve MTX ile tedavi gören yetişkin RA hastaları, yalnızca MTX tedavisi gören hastalarda alınan yanıtla karşılaştırılabilir şekilde 23-valent pnömokok polisakarid ve tetanoz toksoid aşılarının her ikisine de efektif yanıt gösterebilmiştir. Tüm hastalara, özellikle yaşlı veya pediyatrik hastalara, ACTEMRA tedavisine başlamadan önce güncel aşılama kılavuzlarına uygun olarak gerekli tüm aşıların yapılması önerilmektedir. Canlı aşı ile

aşılanma ve ACTEMRA tedavisine başlama arasında bırakılacak süre, immunosupresif ajanlar için güncel aşılama kılavuzlarına uygun olmalıdır.

Kardiyovasküler risk

RA hastalarında kardiyovasküler hastalık gelişme riski yüksektir ve risk faktörleri (örn.; hipertansiyon, hiperlipidemi) normal tedavi sürecinde düzenli olarak takip edilmelidir.

TNF antagonistleri ile kombinasyon

ACTEMRA'nın RA tedavisinde TNF antagonistleri veya diğer biyolojik tedavilerle birlikte kullanımına dair deneyim yoktur. ACTEMRA'nın diğer biyolojik maddelerle birlikte kullanılması önerilmemektedir.

DHA

Bu alanda etkililiği belirlenmediğinden, akut relaps tedavisi için ACTEMRA monoterapisi kullanılmamalıdır. Glukokortikoidlerin verilmesi tıbbi değerlendirme ve güncel kılavuzlara göre yapılmalıdır.

Aktif sJIA

Aktif sJIA hastalarında hayatı ciddi şekilde tehdit edebilen makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) gelişebilir. ACTEMRA, klinik çalışmalarda hastaların aktif makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) epizodu sırasında uygulanmamıştır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır.

Tek doz 10 mg/kg ACTEMRA'nın haftada bir 10-25 mg/kg MTX ile eşzamanlı uygulanmasının MTX maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Popülasyon farmakokinetik analizleri ile, MTX, non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) veya kortikosteroidlerin RA hastalarında ACTEMRA klerensi üzerinde herhangi bir etkisi saptanmamıştır. DHA hastalarında, kümülatif kortikosteroid dozunun ACTEMRA maruziyeti üzerinde etkisi gözlenmemiştir.

Karaciğer CYP450 enzimlerinin ekspresyonu, kronik inflamasyonu stimüle eden IL-6 gibi sitokinlerle baskılanmaktadır. Bu nedenle, ACTEMRA gibi bir potent sitokin inhibitörü ile CYP450 ekspresyonu tersine çevirilebilir.

Kültürlenmiş insan hepatositleriyle yapılan in vitro çalışmalar IL-6'nın CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 enzim ekspresyonunda düşüşe neden olduğunu göstermiştir. ACTEMRA bu enzimlerin ekspresyonunu normale çevirir.

RA hastalarında, CYP3A4 ile metabolize olan simvastatin ile yapılan in vivo çalışmada tek ACTEMRA dozundan bir hafta sonra maruziyet düzeyinde %57 azalma görülmüştür. Bu düzey, sağlıklı gönüllülerde gözlenen maruziyet düzeyiyle aynıdır veya onun biraz üzerindedir.

ACTEMRA ile tedavi başlatılırken veya durdurulurken, CYP450 3A4, 1A2 veya 2C9 ile metabolize olan tıbbi ürünler (örn. metilprednisolon, deksametazon, (oral glukokortikoid yoksunluk sendromu olasılığı ile), atorvastatin, kalsiyum kanal blokörleri, teofilin, varfarin, fenoprokumon, fenitoin, siklosporin veya benzodiazepinler) alan hastalar terapötik etkiyi sürdürmek için doz artırılması gerekebileceğinden izlenmelidir. Uzun eliminasyon yarılanma ömrü (t½) göz önüne alındığında, ACTEMRA'nın CYP450 enziminin aktivitesi üzerine etkisi tedavi durdurulduktan sonra birkaç hafta sürebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince ve tedavi bitiminden 3 ay sonrasına kadar etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdırlar.

Gebelik dönemi:

ACTEMRA'nın gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili yeterli veri yoktur. Hayvanlar üzerinde yürütülen bir çalışmada yüksek dozda fazla sayıda spontan düşük/embriyo- fetal ölüm görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ACTEMRA tıbbi gereklilik açıkça ortaya konmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

ACTEMRA'nın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. ACTEMRA'nın süte geçtiğine dair hayvanlar üzerinde bir çalışma yapılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ACTEMRA tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve ACTEMRA tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Mevcut klinik dışı veriler, ACTEMRA tedavisinin üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi olduğunu göstermemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ACTEMRA'nın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi azdır (bkz. Bölüm 4.8, baş dönmesi).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik Profilinin Özeti

Güvenlilik profili klinik çalışmalarda ACTEMRA kullanmış 4.510 hastadan oluşmaktadır; bu hastaların çoğu RA çalışmalarına katılmıştır (n=4009), geriye kalan ilaç deneyimi ise DHA (n=149), aktif pJIA (n=240) ve sJIA (n=112) çalışmalarından oluşmaktadır. ACTEMRA bu endikasyonlardaki güvenlilik profili benzer ve aynı olmaya devam etmektedir.

En sık görülen advers ilaç reaksiyonları üst solunum yolu enfeksiyonları, nazofarenjit, baş ağrısı, hipertansiyon ve yükselmiş ALT değeridir.

En ciddi advers ilaç reaksiyonları ciddi enfeksiyonlar, divertikülit komplikasyonları ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarıdır.

Advers ilaç reaksiyonları, sistem organ sınıfı ve şu sıklık kategorilerine göre listelenmiştir: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ile <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) veya bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). İstenmeyen etkiler her sıklık grubunda ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

Tablo 1: ACTEMRA tedavisi alan hastalarda görülen advers reaksiyonların özeti

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok Seyrek
Enfeksiyon	Üst solunum yolu	Selülit,	Divertikülit
lar ve	enfeksiyonları	pnömoni
enfestasyon		oral herpes
lar		simpleks,
		herpes zoster,
Kan ve lenf		Lökopeni,
sistemi		nötropeni,
hastalıkları		hipofibrinoje
		nemi
Bağışıklık sistemi hastalıkları				Anafilaksi (fatal)
Endokrin hastalıkları			Hipotiroidizm

Metaboliz ma ve beslenme hastalıkları	Hiperkolesterolemi*		Hipertrigliseridemi
Sinir sistemi hastalıkları		Baş ağrısı, baş dönmesi
Göz hastalıkları		Konjonktivit
Vasküler hastalıklar		Hipertansiyo n
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar		Öksürük, dispne
Gastrointes tinal hastalıklar		Karın ağrısı, oral ülser, gastrit	Stomatit, gastrik ülser
Hepatobili yer hastalıklar				İlaç kaynaklı karaciğer hasarı, hepatit, sarılık	Karaciğer yetmezliği
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Döküntü, kaşıntı, ürtiker		Steve- Johnson Sendromu
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları			Böbrek taşı (nefrolitiyaz)
Genel bozuklukla r ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları	Enjeksiyon yeri reaksiyonları	Periferik ödem, aşırı duyarlılık reaksiyonu,
Laboratuv ar testleri		Karaciğer transaminazl arında yükselme, kilo artışı, toplam bilirubin yüksekliği*

RA (S.C.)

RA'daki subkutan ACTEMRA'nın güvenliliği, çift-kör, kontrollü, çok merkezli bir çalışma olan S.C.-I'i kapsamaktadır. S.C.-I, her hafta uygulanan 162 mg ACTEMRA'nın etkililiğini ve güvenliliğini, 8 mg/kg intravenöz ACTEMRA'nın etkililiği ve güvenliliği ile karşılaştıran RA'lı 1262 hastada gerçekleştirilen bir eşdeğer etkililik çalışmasıdır. Tüm hastalar biyolojik olmayan DMARD deneyimine sahiptirler. Subkutan olarak uygulanan ACTEMRA için gözlenen güvenlilik ve immunojenisite, intravenöz ACTRMRA'nın bilinen güvenlilik profili ile uyumlu olmuştur ve beklenmeyen veya yeni advers ilaç reaksiyonları gözlenmemiştir (bkz. Tablo 1). İntravenöz kollardaki subkutan plasebo enjeksiyonları ile kıyasla subkutan kollarda daha yüksek sıklıkta enjeksiyon bölgesi reaksiyonları gözlenmiştir.

Enjeksiyon Bölgesi Reaksiyonları:

6 aylık kontrollü periyot esnasında, S.C.-I'de enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarının sıklığı haftalık subkutan ACTEMRA ve subkutan plasebo (intravenöz grup) enjeksiyonları için sırası ile %10,1 (64/631) ve %2,4 (15/631) olmuştur. Bu enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (eritema, kaşıntı, ağrı ve hematom) hafif-orta şiddette olmuştur. Çoğu herhangi bir tedavi olmaksızın çözülmüştür ve hiçbiri ilacın kesilmesini gerektirmemiştir.

İmmünojenisite:

S.C.-I'da haftalık olarak 162 mg tocilizumab ile tedavi edilen toplam 625 hasta, 6 aylık kontrollü periyotta anti-tocilizumab antikorları için test edilmişlerdir. Beş hastada (%0,8) pozitif anti-tocilizumab antikorları gelişmiştir; bu hastaların hepsinde nötralize edici anti-tocilizumab antikorları gelişmiştir. Bir hasta IgE izotip için pozitif olarak test edilmiştir (%0,2).

S.C.-II'de, iki haftada bir 162 mg tocilizumab ile tedavi edilen toplam 434 hasta, 6 aylık kontrollü periyotta anti-tocilizumab antikorları için test edilmişlerdir. Yedi hastada (%1,6) pozitif anti-tocilizumab antikorları gelişmiştir; bu hastaların altısında (%1,4) nötralize edici anti-tocilizumab antikorları gelişmiştir. Dört hasta IgE izotip için pozitif olarak test edilmiştir (%0,9).

Antikor gelişimi ile klinik yanıt veya advers olaylar arasında bir ilişki gözlenmemiştir. Hematolojik anormallikler:

Nötrofiller:

ACTEMRA'ya ilişkin altı aylık kontrollü klinik çalışma S.C.-I'deki rutin laboratuvar izlemesi sırasında, haftalık subkutan dozdaki hastaların %2,9'unda nötrofil sayısında 1

× 10/L'nin altında bir düşüş olmuştur.

Nötrofillerdeki 1 x 10/L'nin altındaki azalmalar ile ciddi enfeksiyonların oluşması arasında belirgin bir ilişki bulunmamıştır.

Trombositler:

ACTEMRA'ya ilişkin 6 aylık klinik çalışma olan S.C.-I'daki rutin laboratuvar izlemesi sırasında, S.C. haftalık dozdaki hastaların hiçbirinde, trombosit sayısında

≤50×10/mikrolitre'ye bir düşüş olmamıştır. Hepatik transaminaz yükselmeleri:

6 aylık kontrollü ACTEMRA klinik çalışması olan S.C.-I'daki rutin laboratuvar izlemesi sırasında, haftalık subkutan dozda ALT veya AST NÜS ≥3 katı yükselme sırası ile hastaların %6,5'i ve %1,4'ünde meydana gelmiştir.

Lipit Parametreleri:

6 aylık kontrollü ACTEMRA klinik çalışması olan S.C.-I'daki rutin laboratuvar izlemesi sırasında, haftalık subkutan dozda, hastaların %9'unun,  4,1 mmol/L (160 mg/dL) olacak şekilde sürekli bir artış yaşaması ile birlikte %19'u toplam kolesterolde

> 6,2 mmol/lL (240 mg/dL) şeklinde sürekli yükselmelerle karşılaşmıştır. Aktif sJIA (S.C.)

ACTEMRA S.C.'nin güvenlilik profili 51 sJIA'lı pediyatrik (1 ila 17 yaş) hastada incelenmiştir. Genel olarak, aktif sJIA hastalarında görülen advers reaksiyonlar, RA hastalarında görülenlere benzer olmuştur (bkz. Bölüm 4.2).

Enfeksiyonlar

ACTEMRA S.C. alan sJIA hastalarında enfeksiyon görülme sıklığı, ACTEMRA I.V. alan sJIA hastalarda benzer oranlarda olmuştur.

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

ACTEMRA S.C. çalışmasında (WA28118), sJIA hastaların toplam %41,2'inde (21/51) subkutan enjeksiyon bölgesinde reaksiyon meydana geldiği bildirilmiştir. En yaygın enjeksiyon bölgesi reaksiyonları eritem, kaşıntı, ağrı ve enjeksiyon bölgesindeki şişkinliktir. Enjeksiyon bölgesi reaksiyonların büyük kısmı ciddi olmayan Derece 1 advers olay olarak raporlanmış ve bunların hiçbiri hastanın tedaviyi bırakmasını veya kesmesini gerektirmemiştir.

İmmünojenisite

ACTEMRA S.C. çalışmasında (WA28118), anti-tocilizumab antikoruna bakılan 51 hastanın 46'sında (%90,2) referans sınırında en az 1 referans sonrası tarama sonucu olmuştur. Referans sınırından sonra hastaların hiçbirinde anti-tocilizumab antikor pozitifliği görülmemiştir.

Laboratuvar anormallikleri

52 haftalık açık etiketli ACTEMRA S.C. (WA28118) çalışmasında, ACTEMRA S.C. ile tedavi edilen hastaların %23,5'inde nötrofil sayısında 1x10/L altında azalma

görülmüştür. ACTEMRA S.C. ile tedavi edilen hastaların %2'sinde trombosit sayısında 100 x 10/mikrolitre altında azalma görülmüştür. ACTEMRA S.C. ile tedavi edilen hastaların %9,8 ile %4,0'ünde ALT veya AST NÜS >3 katı yükselmesi görülmüştür.

Lipid parametreleri

52 haftalık açık etiketli ACTEMRA S.C. (WA28118) çalışması boyunca tedavinin herhangi bir zamanında hastaların %23,4 ile %35,4'ünde LDL kolesterol değerinde

≥130 mg/dL'ye ve total kolesterol değerinde ≥200 mg/dL'ye kadar referans sınırı sonrası artış görülmüştür.

Aktif pJIA (S.C.)

ACTEMRA S.C.'nin güvenlilik profili 52 aktif pJIA'lı pediyatrik hastada incelenmiştir. ACTEMRA tüm maruziyet popülasyonunda ACTEMRA I.V. için toplam hasta yılı süresi 184,4 ve ACTEMRA S.C. için 50,4 hasta yılından oluşmaktadır. Aktif pJIA hastalarının genel güvenlilik profili, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları haricinde ACTEMRA'nın bilinen güvenlilik profili ile uyumludur (bkz. Tablo 1). Aktif pJIA hastalarında ACTEMRA S.C. enjeksiyonu sonrası enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarının görülme sıklığı, erişkin RA hastalara göre daha fazla olmuştur.

Enfeksiyonlar

ACTEMRA S.C. çalışmasında, ACTEMRA S.C. alan aktif pJIA hastalarında enfeksiyon görülme sıklığı ACTEMRA I.V. alan aktif pJIA hastaları ile benzer oranda olmuştur.

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

Aktif pJIA hastaların toplam %28,8'inde (15/52) subkutan enjeksiyon bölgesinde reaksiyon meydana geldiği bildirilmiştir. Bu enjeksiyon bölgesi reaksiyonları 30 kg altı hastaların % 14,8'ine kıyasla ≥30 kg hastaların %44'ünde görülmüştür. En yaygın enjeksiyon bölgesi reaksiyonları eritem, şişkinlik, hematom, ağrı ve kaşıntıdır. Tüm enjeksiyon bölgesi reaksiyonları ciddi olmayan Derece 1 advers olay olarak raporlanmıştır ve bunların hiçbiri hastanın tedaviyi bırakmasını veya kesmesini gerektirmemiştir.

İmmünojenisite

ACTEMRA S.C. çalışmasında, ciddi veya klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılık reaksiyonu olmadan, %5,8 [3/52] hastada pozitif nötralize edici anti-ACTEMRA antikorları gelişmiştir. Bu 3 hastadan biri sonradan çalışmadan çekilmiştir. Antikor gelişimi ile klinik yanıt veya advers olaylar arasında herhangi bir bağlantı görülmemiştir.

Laboratuvar anormallikleri

ACTEMRA tüm maruziyet popülasyondaki rutin laboratuvar takibi sırasında ACTEMRA S.C. tedavisi alan hastaların %15,4'ünün nötrofil sayısında 1x10/L altında azalma görülmüştür. ACTEMRA S.C. ile tedavi edilen hastaların %9,6 ile %3,8'inde ALT veya AST NÜS >3 katı yükselmesi görülmüştür. ACTEMRA S.C. tedavisi alan

hastaların hiçbirinde trombosit sayısında ≤50 x 10 /mikrolitre kadar düşüş görülmemiştir.

Lipid parametreleri

S.C. çalışması boyunca tedavinin herhangi bir zamanında hastaların %14,3 ile %12,8'inde LDL kolesterol değerinde ≥130 mg/dL'ye ve total kolesterol değerinde

≥200 mg/dL'ye kadar referans sınırı sonrası artış görülmüştür. DHA (S.C.)

Subkutan ACTEMRA'nın güvenliliği 251 DHA hastası ile yürütülen bir Faz III çalışmasında (WA28119) incelenmiştir. ACTEMRA tüm maruziyet popülasyonunda toplam hasta yılı süresi çalışmanın 12 aylık çift kör, plasebo kontrollü aşaması boyunca 138,5 hasta yılından oluşmaktadır. ACTEMRA tedavi gruplarında gözlenen genel güvenlilik profili ACTEMRA'nın bilinen güvenlilik profili ile uyumludur (bkz. Tablo 1).

Enfeksiyonlar:

Enfeksiyon/ciddi enfeksiyon olaylarının oranları haftalık ACTEMRA grubu (200,2/9,7 olay/100 hasta yılı) ile plasebo artı 26 haftalık prednizon dozu azaltma (156,0/4,2 olay/100 hasta yılı) ve plasebo artı 52 haftalık prednizon dozu azaltma (210,2/12,5 olay/100 hasta yılı) grupları arasında dengelidir.

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları:

Haftalık subkutan ACTEMRA grubunda, hastaların toplam %6'sında (6/100) subkutan enjeksiyon bölgesinde advers reaksiyon meydana geldiği bildirilmiştir. Hiçbir enjeksiyon bölgesi reaksiyonu ciddi advers olay olarak bildirilmemiş veya tedavinin sonlandırılmasına yol açmamıştır.

İmmünojenisite:

Haftalık subkutan ACTEMRA grubunda, bir hastada (%1,1, 1/95) IgE izotipinde olmayan pozitif nötralize edici anti-ACTEMRA antikorları gelişmiştir. Bu hastada aşırı duyarlılık reaksiyonu veya enjeksiyon bölgesi reaksiyonu ortaya çıkmamıştır.

Hematolojik anormallikler:

Nötrofiller:

On iki aylık kontrollü ACTEMRA klinik çalışmasında rutin laboratuvar takibi sırasında, haftalık subkutan ACTEMRA grubunda hastaların %4'ünde nötrofil sayısı 1 × 10/L'nin altına düşmüştür. Bu durum plasebo veya prednizon dozu azaltma gruplarında gözlenmemiştir.

Trombositler:

On iki aylık kontrollü ACTEMRA klinik çalışmasında rutin laboratuvar takibi sırasında, haftalık subkutan ACTEMRA grubunda 1 hastada (%1, 1/100) ilişkili kanama olayı olmaksızın trombosit sayısının geçici olarak bir kez 100 × 10/mikrolitre'nin altına

düştüğü görülmüştür. Plasebo veya prednizon dozu azaltma gruplarında trombosit sayısının 100 × 10/mikrolitre'nin altına düştüğü gözlenmemiştir.

Karaciğer transaminaz yükselmeleri:

On iki aylık kontrollü ACTEMRA klinik çalışmasında rutin laboratuvar takibi sırasında, haftalık subkutan ACTEMRA grubundaki hastaların %3'ünde ve 52 haftalık prednizon dozu azaltma grubundaki hastaların %2'sinde ALT düzeylerinde yükselme (NÜS >3 katı) gözlenirken, 26 haftalık prednizon dozu azaltma grubunda hiçbir hastada gözlenmemiştir. Haftalık subkutan ACTEMRA grubunda hastaların %1'inde AST'de yükselme (NÜS >3 ) görülürken, plasebo artı prednizon dozu azaltma gruplarında hiçbir hastada bu durum görülmemiştir.

Lipid parametreleri:

On iki aylık kontrollü ACTEMRA klinik çalışmasında rutin laboratuvar takibi sırasında, haftalık subkutan ACTEMRA grubunda hastaların %34'ünde toplam kolesterol düzeyinde artış (> 6,2 mmol/L [240 mg/dL]) ve %15'inde LDL kolesterol düzeyinde artış (≥ 4,1 mmol/L [160 mg/dL]) bildirilmiştir.

RA (I.V.)

ACTEMRA'nın güvenliliği 5 Faz III, çift kör çalışmada ve bu çalışmaların uzatma dönemlerinde incelenmiştir.

Tüm kontrol popülasyonu, randomizayondaki her ana çalışmanın çift kör fazından ilk tedavi rejimi değişene kadar veya 2 yıl tamamlanana kadar, tüm hastaları içermektedir.

Dört çalışmanın kontrollü dönemi 6 aydır; bir çalışmanın kontrollü dönemi ise 2 yıla kadar sürmüştür. Çift kör kontrollü çalışmalarda, 774 hasta MTX ile kombinasyon halinde 4 mg/kg ACTEMRA, 1870 hasta MTX veya diğer DMARD'lar ile kombinasyon halinde 8 mg/kg ACTEMRA ve 288 hasta 8 mg/kg ACTEMRA monoterapisi almıştır.

Tüm maruziyet popülasyonu, en az 1 doz ACTEMRA'yı çift kör kontrollü dönemde veya açık etiketli çalışmanın uzatma döneminde alan tüm hastaları içermektedir.

Bu popülasyondaki 4.009 hastadan, 3.577'si en az 6 ay boyunca, 3.296'sı en az bir yıl, 2.806'sı en ez 2 yıl ve 1.222'si en az 3 yıl boyunca tedavi almıştır.

Seçilmiş advers etkilerin açıklaması

Enfeksiyonlar

6 aylık kontrollü çalışmalarda 8 mg/kg ACTEMRA + DMARD tedavisiyle rapor edilen tüm enfeksiyonların oranı, plasebo + DMARD grubundaki 100 hasta yılı başına 112'ye kıyasla, 100 hasta yılı başına 127 olay olmuştur. Tüm maruziyet popülasyonunda ACTEMRA tedavisi ile oluşan enfeksiyonların genel oranı 100 hasta yılı maruziyeti başına 108 olay olmuştur.

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda, 8 mg/kg ACTEMRA + DMARD tedavisiyle görülen ciddi enfeksiyonların (bakteriyel, viral ve fungal) oranı, plasebo + DMARD grubundaki 100 hasta yılı maruziyet başına 3,9 olaya kıyasla, 100 hasta yılı maruziyet başına 5,3 olay olmuştur. Monoterapi çalışmasında, ciddi enfeksiyonların oranı, ACTEMRA grubunda 100 hasta maruziyet başına 3,6 olay, MTX grubunda ise 100 hasta yılı maruziyet başına 1,5 olay olmuştur.

Tüm maruziyet popülasyonunda ACTEMRA + DMARD tedavisinde gözlenen ciddi enfeksiyonların (bakteriyel, viral ve fungal) genel oranı 100 hasta yılı başına 4,7 olay olmuştur. Rapor edilen ciddi enfeksiyonlar arasında bazıları ölümcül olabilen, pnömoni, selülit, herpes zoster, gastroenterit, divertikülit, sepsis, bakteriyel artrit gibi enfeksiyonlar yer almıştır. Ayrıca fırsatçı enfeksiyon vakaları da bildirilmiştir.

İnterstisyel akciğer hastalığı

Akciğer fonksiyonlarındaki bozulma enfeksiyon gelişme riskini artırabilir. Bazıları ölümle sonuçlanmış interstisyel akciğer hastalığı (pnömonit ve akciğer fibrozisi dahil) pazarlama sonrasında rapor edilmiştir.

Gastrointestinal perforasyon

ACTEMRA tedavisinin uygulandığı altı aylık kontrollü klinik çalışmalarda gastrointestinal perforasyonun genel oranı 100 hasta yılı başına 0,26 olaydır. Tüm maruziyet popülasyonunda gastrointestinal perforasyonun genel oranı 100 hasta yılı başına 0,28 olaydır. ACTEMRA ile ilgili gastrointestinal perforasyon raporları özellikle genel iltihaplı peritoniti içeren divertikülit komplikasyonları, alt gastrointestinal sistem perforasyonu, fistül ve abse şeklinde bildirilmiştir.

İnfüzyon reaksiyonları

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda, infüzyonla ilişkili advers olaylar (infüzyon sırasında veya 24 saat içinde meydana gelen belirli olaylar) 8 mg/kg ACTEMRA + DMARD grubundaki hastaların %6,9'u, plasebo + DMARD grubundaki hastaların ise %5,1'i tarafından rapor edilmiştir. İnfüzyon sırasında rapor edilen olaylar ilk olarak hipertansiyon epizodları olmuştur, infüzyon bitiminden sonraki 24 saat içinde rapor edilen olaylar baş ağrısı ve cilt reaksiyonları olmuştur (döküntü, ürtiker). Bu olaylar tedaviyi sınırlayıcı nitelikte olmamıştır.

Anafilaksi oranı (3778 hastanın 6'sında %0,2 meydana gelen) 8 mg/kg doz koluna göre

4 mg/kg kolunda birkaç kat yüksek bulunmuştur. Kontrollü ve açık etiket klinik çalışmalar sırasında ACTEMRA ile tedavi edilen 3.778 hastanın 13'ünde (%0,3) ACTEMRA ile ilişkili ve tedavinin kesilmesini gerektiren klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle ACTEMRA'nın ikinci ila beşinci infüzyonları sırasında gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Ruhsat onayı sonrasında, intravenöz ACTEMRA ile tedavi sırasında ölümle sonuçlanan anaflaksi rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

İmmünojenisite

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda toplam 2.876 hasta, anti-tocilizumab antikorları için test edilmiştir. 46 hastada (%1,6) pozitif anti-tocilizumab antikorları gelişmiş,

bunların 5'inde ilacın kesilmesini gerektiren medikal açıdan önemli aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelmiştir. Otuz hastada (%1,1) nötralizan antikorlar gelişmiştir.

Hematolojik anormallikler Nötrofiller:

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda 8 mg/kg ACTEMRA + DMARD alan

hastaların %3,4'ünde, plasebo + DMARD alan hastaların <%0,1'ine kıyasla, nötrofil sayılarında 1x10/L'nin altında değerler görülmüştür. 1x10/L'nin altında görülen MNS değerlerinin yaklaşık yarısı başlangıç tedavisinden 8 hafta sonra görülmeye başlanmıştır. 8 mg/kg ACTEMRA + DMARD alan hastaların %0,3'ünde 0,5x10/L'nin altında değerler rapor edilmiştir. Nötropeniyle beraber görülen enfeksiyonlar raporlanmıştır.

Çift kör kontrollü periyod ve uzun süreli maruziyette, nötrofil sayısındaki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle tutarlı olmuştur.

Trombositler:

6 aylık kontrollü çalışmalarda, 8 mg/kg ACTEMRA + geleneksel DMARD alan hastaların %1,7'sinde, plasebo + geleneksel DMARD alan hastaların <%1'ine kıyasla, trombosit sayılarında 100x10/mikrolitre'nin altında değerler görülmüştür. Bu düşüşler kanama olayları olmaksızın görülmüştür.

Çift kör kontrollü periyod ve uzun süreli maruziyette, trombosit sayısındaki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle tutarlı kalmıştır.

Pazarlama sonrası dönemde, çok seyrek olarak pansitopeni görülmüştür. Karaciğer enzimlerinde yükselmeler:

6 aylık kontrollü çalışmalarda, MTX alan hastaların %4,9'una kıyasla, 8 mg/kg ACTEMRA alan hastaların %2,1'inde ve plasebo + DMARD alan hastaların %1,5'ine kıyasla, 8 mg/kg ACTEMRA + DMARD alan hastaların %6,5'inde, ALT/AST'de NÜS

>3 katı düzeyinde geçici yükselmeler gözlenmiştir.

ACTEMRA monoterapisine, hepatotoksik olma potansiyeli taşıyan ilaçların (örn. MTX) ilavesi bu yükselmelerin sıklığında artışla sonuçlanmıştır. ACTEMRA monoterapisi hastalarının %0,7'sinde ve ACTEMRA + DMARD alan hastaların %1,4'ünde, ALT/AST'de NÜS >5 katı düzeyinde yükselmeler gözlenmiş ve bu hastaların çoğu ACTEMRA tedavisinden çıkarılmıştır (bkz. Bölüm 4.2; Bölüm 4.4). Çift-kör kontrollü periyod süresince 8 mg/kg ACTEMRA + DMARD alan hastalarda rutin laboratuvar takipleri sırasında, indirekt bilirubin insidansı %6,2 olup, normal değerin üst limitinden yüksektir. Hastaların toplamda %5,8'i,NÜS >1 ila 2 katı indirekt bilirubin artışı ve hastaların %0,4'lük bir bölümü NÜS >2 katı indirekt bilirubin artışı yaşamıştır.

Çift kör kontrollü periyod ve uzun süreli maruziyette, ALT/AST'deki düşüşlerin insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle tutarlı kalmıştır.

Lipid parametreleri:

6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda rutin laboratuvar takipleri sırasında ACTEMRA ile tedavi edilen hastaların lipid parametrelerinde (toplam kolesterol, LDL, HDL, trigliseridler) yükselmeler yaygın olarak gözlenmiştir. Rutin laboratuvar izlemi ile klinik çalışmalarda ACTEMRA alan hastaların yaklaşık %24'ünün total kolesterol değerlerinin > 6,2 mmol/L düzeylerine ve %15'inin LDL seviyelerinin ≥ 4,1 mmol/L düzeyine kararlı bir şekilde artarak çıktığı görülmüştür.

Lipid parametrelerindeki yükselmeler lipid düşürücü ajanlarla yapılan tedaviye cevap vermiştir.

Çift kör kontrollü periyod ve uzun süreli maruziyette, lipid parametrelerindeki artışların insidansı ve paterni, 6 aylık kontrollü klinik çalışmalarda görülenle tutarlı kalmıştır.

Maligniteler:

Klinik data ACTEMRA'ya maruziyeti takiben malignitenin potansiyel insidansını değerlendirmek için yetersizdir. Uzun dönem güvenlilik değerlendirmeleri devam etmektedir.

Deri Reaksiyonları:

Pazarlama sonrasında seyrek olarak Stevens-Johnson Sendromu raporlanmıştır. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35

99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ACTEMRA ile doz aşımı üzerine sınırlı veri vardır. Multipl miyelomu olan bir hastanın tek doz 40 mg/kg aldığı bir adet kaza sonucu doz aşımı vakası rapor edilmiştir. Advers ilaç reaksiyonları gözlenmemiştir.

Tek dozda en fazla 28 mg/kg alan sağlıklı gönüllülerde doz sınırlayıcı nötropeni gözlenmiş olsa da, diğer ciddi bir advers ilaç reaksiyonu gözlenmemiştir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.