5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmünosüpresanlar, İnterlökin inhibitörleri; ATC kodu: L04AC07

Etki mekanizması:

Tocilizumab, hem çözünen (solubl) hem de membrana bağlı IL-6 reseptörlerine (sIL-6R ve mIL-6R) spesifik olarak bağlanır. Tocilizumabın sIL-6R ve mIL-6R aracılı sinyalleri inhibe ettiği gösterilmiştir. IL-6, T ve B hücreleri, monositler ve fibroblastlar dahil olmak üzere çeşitli hücre tipleri tarafından üretilen bir pleiotropik proinflamatuar sitokindir. IL-6, immünoglobulin salgılanmasının indüksiyonu, T hücre aktivasyonu, hepatik akut faz proteinlerinin indüksiyonu ve hematopoiez stimülasyonu gibi çeşitli fizyolojik proseslerin rol oynar. IL-6, inflamatuvar hastalıklar, osteoporoz ve neoplazi gibi hastalıkların patojenezinde rol oynadığı gösterilen bir sitokindir.

Farmakodinamik etkiler:

Tocilizumab ile yapılan klinik çalışmalarda C-reaktif proteini (CRP), eritrosit sedimantasyon hızı (ESR) ve serum amiloid A'da hızlı düşüşler gözlenmiştir. Tocilizumab, demir yararlanımını arttırmak amacıyla hepsidin üretimindeki IL-6 kaynaklı etkileri azalttığından, hemoglobin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Tocilizumab ile tedavi edilen hastalarda, CRP düzeylerinde normal aralıklara düşüşler 2. hafta kadar erken görülmüştür ve düşüşler tedavi sırasında devam etmiştir.

2 ila 28 mg/kg dozlarda tocilizumab uygulanan sağlıklı gönüllülerde, mutlak nötrofil sayısı, uygulamanın ardından 3 ila 5 gün sonra en düşük seviyesine inmiştir. Sonrasında, nötrofiller doza bağımlı bir şekilde taban seviyesine dönmüştür. Romatoid artrit hastaları tocilizumab uygulaması sonrasında benzer bir mutlak nötrofil paterni göstermişlerdir (bkz. Bölüm 4.8).

RA Hastaları

Klinik etkililik ve güvenlilik

RA bulgularının ve belirtilerin azaltılmasında tocilizumabın etkililiği beş randomize, çift kör, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma I-V, Amerikan Romatoloji Birliği (ACR) kriterlerine göre aktif RA tanısı koyulan ve başlangıçta en az sekiz adet hassas ve altı adet şiş eklemi olan ≥18 yaşındaki hastaları kapsamıştır.

Çalışma I'de, tocilizumab monoterapi olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Çalışma II, III ve V'te tocilizumab plasebo ve MTX'e karşı MTX ile kombinasyon olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Çalışma IV'te, tocilizumab plasebo ve diğer DMARD'lara karşı diğer DMARD'lar ile kombinasyon

olarak her dört haftada bir intravenöz yolla uygulanmıştır. Beş çalışmanın her birinin birincil sonlanım noktası 24. haftada, bir ACR 20 yanıtına ulaşan hastaların oranıdır.

Çalışma I'de, randomizasyondan önceki altı ay içinde MTX ile tedavi edilmemiş ve klinik olarak önemli toksik etkiler veya yanıt eksikliği nedeniyle önceki MTX tedavisini bırakmamış 673 hastayı değerlendirilmiştir. Hastaların çoğunluğu (%67) daha önce MTX almamıştır. Monoterapi olarak dört haftada bir 8 mg/kg tocilizumab dozları verilmiştir. Karşılaştırma grubu haftalık MTX almıştır (doz, sekiz haftalık bir süre boyunca haftalık olarak 7.5 mg'dan maksimum 20 mg'a titre edilmiştir).

24. hafta, 52. hafta ve 104. haftada planlanmış analizleri olan iki yıllık bir çalışma olan Çalışma II'de, MTX'e yetersiz klinik yanıtı olan 1.196 hastayı değerlendirilmiştir. Sabit doz MTX (haftada 10 mg ila 25 mg) ile kombinasyon halinde 52 hafta boyunca kör tedavi olarak her dört haftada bir 4 veya 8 mg/kg tocilizumab veya plasebo verilmiştir.

52. haftadan sonra tüm hastalar 8 mg/kg tocilizumab ile açık etiketli tedavi alabilmiştir. Başlangıçta plasebo + MTX'e randomize edilen çalışmayı tamamlayan hastaların %86'sı

2. yılda açık etiketli tocilizumab 8 mg/kg almıştır. 24. haftadaki birincil sonlanım noktası, ACR 20 yanıtına ulaşan hastaların oranıdır. 52. haftada ve 104. haftada ortak birincil sonlanım noktaları, eklem hasarının önlenmesi ve fiziksel işlevde iyileşmedir.

Çalışma III'de, MTX'e yetersiz klinik yanıtı olan 623 hastayı değerlendirilmiştir. 4 veya 8 mg/kg tocilizumab veya plasebo dozları, sabit doz MTX (haftada 10 mg ila 25 mg) ile kombinasyon halinde dört haftada bir verilmiştir.

Çalışma IV'de, bir veya daha fazla DMARD dahil olmak üzere mevcut romatolojik tedavilere yetersiz yanıt veren 1.220 hastayı değerlendirilmiştir. sabit doz DMARD'lar ile kombinasyon halinde her dört haftada bir 8 mg/kg tocilizumab veya plasebo dozları verilmiştir.

Çalışma V'de, yetersiz klinik yanıtı olan veya bir veya daha fazla TNF antagonist tedavisine karşı toleransı olmayan 499 hastayı değerlendirilmiştir. TNF antagonist tedavisi, randomizasyondan önce kesilmiştir. 4 veya 8 mg/kg tocilizumab veya plasebo dozları, sabit doz MTX (haftada 10 mg ila 25 mg) ile kombinasyon halinde dört haftada bir verilmiştir.

Klinik yanıt

Tüm çalışmalarda, tocilizumab 8 mg/kg ile tedavi edilen hastalar, 6. ayda kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek ACR 20, 50, 70 yanıt oranları göstermiştir (Tablo 1).

Tedavi etkisi romatoid faktör durumu, yaş, cinsiyet, ırk, önceki tedavi sayısı veya hastalık durumundan bağımsız olarak hastalarda benzer bulunmuştur. Etkinin başlamasına kadar geçen süre hızlıdır (2. hafta kadar erken) ve yanıtın büyüklüğü tedavi süresi boyunca artmaya devam etmiştir. Devam eden açık etiketli uzatma çalışması I- V'te 3 yılı aşkın süreyle aralıksız sürekli yanıtlar görülmüştür.

Tocilizumab 8 mg/kg ile tedavi edilen hastalarda hassas ve şiş eklem sayısı, hasta ve hekimin genel değerlendirmesi, sakatlık indeksi skorları, ağrı değerlendirmesi ve plasebo artı MTX veya diğer DMARD'lardan alan hastalarla karşılaştırılan CRP düzeyi gibi her bir ACR yanıtı unsurunda anlamlı iyileşmeler tüm çalışmalarda fark edilmiştir.

Çalışma I - V'deki hastalar, başlangıçta 6,5-6,8 ortalama Hastalık Aktivite Skoruna (DAS28) sahiptir. Kontrol hastalarına kıyasla (1.3-2.1) tocilizumab ile tedavi edilen hastalarda DAS28'de başlangıca göre (ortalama iyileşme) 3.1-3.4'lük anlamlı azalma gözlenmiştir. DAS28 klinik remisyona (DAS28 < 2.6) ulaşan hastaların oranı, 24 haftada kontrol hastalarının %1-12'sine kıyasla tocilizumab alan hastalarda (%28-34) anlamlı derecede daha yüksektir. Çalışma II'de hastaların %65'i, 52. haftada %48 ve 24. haftada %33'e kıyasla 104. haftada DAS28 < 2.6'ya ulaşmıştır.

Çalışma II, III ve IV'ün bir birleştirilmiş analizinde, ACR 20, 50 ve 70 yanıtına ulaşan hastaların oranı, tocilizumab 4 mg/kg artı DMARD grubuna (p< 0.03) kıyasla tocilizumab 8 mg/kg artı DMARD'da önemli ölçüde daha yüksektir (%59'a karşı %50,

%37'ye karşı %27, %18'e karşı %11, sırasıyla).

Benzer şekilde, 8 mg/kg tosilizumab artı DMARD alan hastalarda DAS28 remisyonuna (DAS28 < 2.6) ulaşan hastaların oranı, tosilizumab 4 mg/kg artı DMARD alan hastalara göre anlamlı derecede daha yüksekti (sırasıyla %31'e karşı %16). 0.0001). Benzer şekilde, 8 mg/kg tosilizumab artı DMARD alan hastalarda DAS28 remisyonuna (DAS28 < 2.6) ulaşan hastaların oranı, tosilizumab 4 mg/kg artı DMARD (p< 0.0001) alan hastalara göre anlamlı derecede daha yüksektir (sırasıyla %31'e karşı %16).

Tablo 3.Plasebo-/MTX-/DMARD kontrollü çalışmalardaki ACR yanıtları (% hasta)

	Çalışma I AMBITION (MTX-naif/ önceki 6 ayda MTX kullanmamış)		Çalışma II LITHE (MTX- yetersiz yanıt)		Çalışma III OPTION (MTX- yetersiz yanıt)		Çalışma IV TOWARD (DMARD-yetersiz yanıt)		Çalışma V RADIATE (TNF-yetersiz yanıt)
Hafta	TCZ 8 mg/kg	MTX	TCZ 8 mg/kg + MTX	PBO + MTX	TCZ 8 mg/kg + MTX	PBO + MTX	TCZ 8 mg/kg + DMARD	PBO + DMARD	TCZ 8 mg/kg + MTX	PBO + MTX
	N = 286	N = 284	N = 398	N = 393	N = 205	N = 204	N = 803	N = 413	N = 170	N = 158
ACR 20
24	%70***	%52	%56***	%27	%59***	%26	%61***	%24	%50***	%10
52			%56***	%25
ACR 50
24	%44**	%33	%32***	%10	%44***	%11	%38***	%9	%29***	%4
52			%36***	%10
ACR 70
24	%28**	%15	%13***	%2	%22***	%2	%21***	%3	%12**	%1
52			%20***	%4

TCZ - Tocilizumab

MTX - Metotreksat

PBO - Plasebo

DMARD - Hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç

** - p<0,01, PBO + MTX/DMARD'a karşı TCZ

*** - p<0,0001, PBO + MTX/DMARD'a karşı TCZ

Majör Klinik Yanıt

Tocilizumab artı MTX ile tedaviden 2 yıl sonra, hastaların %14'ü majör klinik yanıta ulaşmıştır (ACR 70 yanıtının 24 hafta veya daha uzun süre sürdürülmesi).

Radyografik yanıt

Çalışma II'de, MTX'e yetersiz yanıt veren hastalarda, yapısal eklem hasarının inhibisyonu radyografik olarak değerlendirilmiş ve modifiye Sharp skorunda ve bileşenlerinde değişim, erozyon skoru ve eklem boşluğu daralma skoru olarak ifade edilmiştir. Eklem yapısal hasarının inhibisyonu, kontrol grubuna kıyasla tocilizumab alan hastalarda anlamlı olarak daha az radyografik progresyon ile gösterilmiştir (Tablo 4).

Çalışma II'nin açık etiketli uzatmasında yapısal eklem hasarının progresyonunun inhibisyonu tocilizumab artı MTX ile tedavi edilen hastalarda tedavinin ikinci yılında da devam etmiştir. Total Sharp-Genant skorunda 104. haftadaki başlangıçtan itibaren ortalama değişim, tocilizumab 8 mg/kg artı MTX grubuna randomize edilen hastalarda (p<0,0001) plasebo artı MTX grubuna randomize edilen hastalara kıyasla anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur.

Tablo 4. Çalışma II'de 52 hafta boyunca görülen radyografik ortalama değişiklikler

	PBO + MTX (24. haftadan itibaren + TCZ) N = 393	TCZ 8 mg/kg + MTX N = 398
Total Sharp-Genant skoru	1,13	0,29*
Erozyon skoru	0,71	0,17*
JSN skoru	0,42	0,12**

PBO - Plasebo

MTX - Metotreksat

TCZ - Tocilizumab

JSN - Eklem boşluğunda daralma

DMARD - Hastalık modifiye edici anti-romatizmal ilaç

* - p≤ 0,0001, PBO + MTX'e karşı TCZ

** - p<0,005, PBO + MTX'e karşı TCZ

Tocilizumab artı MTX ile 1 yıllık tedaviyi takiben hastaların %85'inde (n=348) yapısal eklem hasarında progresyona rastlanmamıştır. Bu durum Total Sharp Skorunda sıfır veya daha az değişim olarak tanımlanmıştır. Buna kıyasla plasebo artı MTX ile tedavi edilen hastalarda bu oran %67 bulunmuştur (n=290) (p≤0,001). Bu durum tedavinin takip eden 2 yılında tutarlı bir şekilde değişmeyerek aynı kalmıştır (%83; n=353). Hastaların %93'ünde (%93; n=271) 52. hafta ve 104. hafta arasında progresyon görülmemiştir.

Sağlıkla ilişkili bulgular ve yaşam kalitesi sonuçları

Tocilizumab ile tedavi edilen hastalar, tüm hasta bildirimli sonuçlarda (Sağlık Değerlendirme Anketi Sakatlık İndeksi – HAQ-DI), Kısa Form-36 ve Kronik Hastalık Tedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi anketinde iyileşme bildirmiştir. ACTEMRA ile tedavi edilen hastalarda DMARD'lar ile tedavi edilen hastalara kıyasla HAQ-DI skorlarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir. Çalışma II'nin açık etiketli periyodu süresince, fiziksel fonksiyonda iyileşme 2 yıla kadar sürmüştür. 52. haftada,

HAQ-DI'da ortalama değişim tocilizumab 8 mg/kg artı MTX grubunda -0,58, plasebo + MTX grubunda ise -0,39 olmuştur. HAQ-DI'da ortalama değişim tocilizumab 8 mg/kg artı MTX grubunda 104. haftada da sürmüştür (-0,61).

Hemoglobin düzeyleri

Hemoglobin düzeylerinde tocilizumab ile DMARD'lara kıyasla 24. haftada istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir (p<0,0001). Ortalama hemoglobin düzeyleri 2. haftadan itibaren artmış ve 24. haftaya kadar normal aralık içinde kalmıştır.

Adalimumab monoterapisine kıyasla tocilizumab

Tocilizumab monoterapisini adalimumab monoterapisi ile kıyaslayan, 24 haftalık çift kör bir çalışma olan Çalışma VI'da (WA19924), MTX'e intoleransı olan veya MTX ile devam eden tedavisi yeterli bulunmayan RA'lı 326 hasta değerlendirilmiştir. Tocilizumab kolundaki hastalar dört haftada bir 8 mg/kg intravenöz tocilizumab infüzyonu ve iki haftada bir subkutan plasebo enjeksiyonu almıştır. Adalimumab kolundaki hastalara iki ayda bir 40 mg adalimumab SC enjeksiyonu artı dört haftada bir IV plasebo infüzyonu uygulanmıştır. Birincil sonlanım noktası olan DAS28'de değişim ve tüm ikincil sonlanım noktaları için başlangıçtan 24. haftaya kadar hastalık aktivitesini kontrol açısından adalimumaba göre tocilizumab grubunda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha üstün bir tedavi etkisi görülmüştür (Tablo 5).

Tablo 5: Çalışma VI (WA19924) için Etkililik Bulguları

ADA* + Plasebo TCZ** + p değeri (IV) Plasebo (SC) N = 162 N = 163
Birincil Sonlanım Noktası – Başlangıçtan 24. Haftaya Kadar Ortalama Değişim
DAS28 (düzeltilmiş ortalama)	-1,8	-3,3
Düzeltilmiş ortalamadaki fark (%95 GA)	-1,5 (-1,8,-1,1)		<0,0001
İkincil Sonlanım Noktası – 24. Haftada Tedaviye Cevap Verenlerin Yüzdesi
DAS28 < 2,6, n (%)	17 (10,5)	65 (39,9)	<0,0001
DAS28 ≤ 3,2, n (%)	32 (19,8)	84 (51,5)	<0,0001
ACR20 yanıtı, n (%)	80 (49,4)	106 (65,0)	0,0038
ACR50 yanıtı, n (%)	45 (27,8)	77 (47,2)	0,0002
ACR70 yanıtı, n (%)	29 (17,9)	53 (32,5)	0,0023

* İki haftada bir 40 mg adalimumab SC

** Her dört haftada bir 8 mg/kg tocilizumab IV

Genel klinik advers olay profili tocilizumab ve adalimumab arasında benzer bulunmuştur. Ciddi advers olay yaşayan hasta oranı tedavi grupları arasında dengelidir (adalimumab %9,9'a karşı tocilizumab %11,7). Tocilizumab kolundaki advers ilaç reaksiyonlarının tipleri tocilizumabın bilinen güvenlilik profili ile uyumludur ve benzer sıklıkta bildirilen advers ilaç reaksiyonları Bölüm 4.8'de belirtilmiştir. Ciddi enfeksiyonların insidansında (%3,1) fark bildirilmemekle birlikte tocilizumab kolunda daha yüksek insidansta enfeksiyon ve enfestasyon bildirilmiştir (%42'ye karşı %48). Her iki çalışma uygulaması da laboratuar güvenlilik parametrelerinde (nötrofil ve

trombosit sayılarında düşüşler, ALT, AST ve lipid düzeylerinde yükselmeler) benzer değişiklik yapısına neden olmuş ancak değişimin büyüklüğü ve dikkat çekici anormalliklerin sıklığı adalimumaba kıyasla tocilizumab ile daha yüksek bulunmuştur. Tocilizumab kolunda dört (%2,5) hastada ve adalimumab kolundaki iki (%1,2) hastada nötrofil sayısında CTC derece 3 veya 4 düzeyinde bir azalma görülmüştür. Tocilizumab kolundaki on bir (%6,8) hastada ve adalimumab kolundaki beş (%3,1) hastada CTC derece 2 veya daha yüksek bir ALT artışı görülmüştür. Başlangıçtan itibaren ortalama LDL yükselmesi tocilizumab kolundaki hastalar için 0,64 mmol/L (25 mg/dL) ve adalimumab kolundaki hastalar için 0,19 mmol/L (7 mg/dL) olarak bulunmuştur. Tocilizumab kolunda gözlenen güvenlilik, tocilizumabın bilinen güvenlilik profili ile uyumludur ve yeni veya beklenmedik advers ilaç reaksiyonu gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8 Tablo 1).

Daha önce MTX almamış, erken RA hastaları

52. haftada planlanan birincil analize sahip 2 yıllık bir çalışma olan Çalışma VII'de (WA19926), orta ila şiddetli, aktif erken RA'lı (ortalama hastalık süresi ≤ 6 ay) 1162 MTX almamış yetişkin hastayı değerlendirilmiştir. Hastaların yaklaşık %20'si önceden MTX dışında DMARD'larla tedavi görmüştür. Bu çalışma, 4 haftada bir IV tocilizumab

4 veya 8 mg/kg/MTX kombinasyon tedavisinin, IV tocilizumab 8 mg/kg monoterapisinin ve MTX monoterapisinin, 104 hafta boyunca eklem hasarının ilerleme hızı ve belirti ve semptomlarını azaltmadaki etkinliğini değerlendirmiştir. Birincil sonlanım noktası, 24. haftada DAS28 remisyonuna (DAS28 < 2.6) ulaşan hastaların oranıdır. Tocilizumab 8 mg/kg + MTX ve tocilizumab monoterapi gruplarındaki hastaların önemli ölçüde daha yüksek bir oranı, tek başına MTX ile karşılaştırıldığında birincil sonlanım noktasını karşılamaktadır. Tocilizumab 8 mg/kg + MTX grubu da önemli ikincil sonlanım noktalarında istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar göstermiştir. Tocilizumab 8 mg/kg monoterapi grubunda, radyografik sonlanım noktaları dahil tüm ikincil sonlanım noktalarında tek başına MTX ile karşılaştırıldığında rakamsal olarak daha büyük yanıtlar gözlenmiştir. Bu çalışmada, ACR/EULAR remisyonu (Boolean ve İndeks) da önceden belirlenmiş keşif uç noktaları olarak analiz edilmiştir ve tocilizumab gruplarında daha yüksek yanıtlar gözlenmiştir. Çalışma VII'nin sonuçları Tablo 6'de gösterilmektedir.

Tablo 6: Daha önce MTX almamış, erken RA hastalarında Çalışma VII (WA19926) için Etkililik Sonuçları

	TCZ 8 mg/kg + MTX N=290	TCZ 8 mg/kg + placebo N=292	TCZ 4 mg/kg + MTX N=288	Placebo + MTX N=287
Primer sonlanım noktası
DAS28 remisyonu
24. hafta (%)n	130 (44.8)***	113 (38.7)***	92 (31.9)	43 (15.0)
Temel sekonder sonlanım noktası
DAS28 remisyonu
52. hafta (%)n	142 (49.0)***	115 (39.4)	98 (34.0)	56 (19.5)
ACR
24. hafta ACR20, (%)n	216 (74.5)*	205 (70.2)	212 (73.6)	187 (65.2)
ACR50, (%)n	165 (56.9)**	139 (47.6)	138 (47.9)	124 (43.2)
ACR70, (%)n	112 (38.6)**	88 (30.1)	100 (34.7)	73 (25.4)

52. hafta ACR20, (%)n	195 (67.2)*	184 (63.0)	181 (62.8)	164 (57.1)
ACR50, (%)n	162 (55.9)**	144 (49.3)	151 (52.4)	117 (40.8)
ACR70, (%)n	125 (43.1)**	105 (36.0)	107 (37.2)	83 (28.9)
HAQ-DI (başlangıca göre ayarlanmış ortalama değişiklik)
52. hafta	-0.81*	-0.67	-0.75	-0.64
Radyografik Bitiş Noktaları (başlangıca göre ortalama değişiklik)
52. hafta mTSS	0.08***	0.26	0.42	1.14
erozyon skoru	0.05**	0.15	0.25	0.63
JSN	0.03	0.11	0.17	0.51
Radyografik İlerleme (%)n (mTSS'de başlangıca göre değişiklik ≤0)	226 (83)‡	226 (82)‡	211 (79)	194 (73)
Keşif uç noktaları
24. hafta: ACR/EULAR Boolean remisyonu, (%)n	47 (18.4) ‡	38 (14.2)	43 (16.7)	25 (10.0)
ACR/EULAR Index remisyonu, (%)n	73 (28.5) ‡	60 (22.6)	58 (22.6)	41 (16.4)
52. hafta: ACR/EULAR Boolean remisyonu, (%)n	59 (25.7) ‡	43 (18.7)	48 (21.1)	34 (15.5)
ACR/EULAR Index remisyonu, (%)n	83 (36.1) ‡	69 (30.0)	66 (29.3)	49 (22.4)

mTSS - değiştirilmiş Toplam Keskin Puan JSN - Ortak boşluk daralması

Plasebo + MTX'e karşı tüm etkinlik karşılaştırmaları. ***p≤0,0001; **p<0,001;

*p<0.05;

‡p değeri <0,05 ve Plasebo + MTX'e karşı, ancak son nokta keşif amaçlıydı (istatistiksel test hiyerarşisine dahil değildir ve bu nedenle çokluk için kontrol edilmemiştir)

Pediyatrik popülasyon

sJIA Hastaları

Klinik etkililik

Aktif sJIA'nın tedavisi için tocilizumabın etkililiği 12 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel grup, iki kollu çalışmada değerlendirilmiştir. Araştırmaya dahil edilen hastaların toplam hastalık süresi en az 6 aydı ve aktif hastalığı vardı, ancak 0,5 mg/kg prednizon eşdeğerinden fazla kortikosteroid dozları gerektiren bir akut alevlenme yaşamamışlardı. Makrofaj aktivasyon sendromunun tedavisi için etkinlik araştırılmamıştır.

Hastalar (MTX ile veya MTX olmadan tedavi edilen) iki tedavi grubundan birine randomize edilmiştir (tocilizumab:plasebo = 2:1), 75 hasta iki haftada bir tocilizumab infüzyonu almıştır, ya ≥ 30 kg hastalar için 8 mg/kg ya da 12 mg/kg < 30 kg hastalar için ve 37 hastaya iki haftada bir plasebo infüzyonu verilmiştir. JIA ACR70 yanıtına ulaşan hastalar için altıncı haftadan itibaren kortikosteroid azaltımına izin verilmiştir. 12 hafta sonra veya kaçış anında, hastalığın kötüleşmesi nedeniyle hastalar açık etiketli fazda kiloya uygun dozda tedavi edilmiştir.

Klinik yanıt

Birincil sonlanım noktası, 12. haftada JIA ACR temel setinde (JIA ACR30 yanıtı) en az

%30 iyileşme olan hastaların oranı ve ateşin olmamasıdır (son 7 gün içinde ≥37.5°C ateş kaydının olmaması). Tocilizumab ile tedavi edilen hastaların yüzde seksen beşi (64/75) plasebo ile tedavi edilen hastaların %24,3'ü (9/37) bu sonlanım noktasına ulaşmıştır. Bu oranlar son derece anlamlı olarak birbirlerinden farklıdır (p<0,0001).

JIA ACR 30, 50, 70 ve 90 yanıtlarına ulaşan hastaların yüzdesi Tablo 7'de gösterilmektedir.

Tablo 7: 12. haftada JIA ACR yanıt oranları (% hasta)

Yanıt Oranı	Tocilizumab N=75	Plasebo N=37
JIA ACR 30	%90.7	%24.3
JIA ACR 50	%85.3	%10.8
JIA ACR 70	%70.7	%8.1
JIA ACR 90	%37.3	%5.4

Sistemik Etkiler

Tocilizumab ile tedavi edilen hasta grubunda, sJIA nedeniyle başlangıçta ateşi olan hastaların %85'inde 12. haftada ateş görülmemiştir (son 14 gün içinde ≥37,5°C ateş kaydının olmaması) buna kıyasla plasebo grubunda bu oran %21 olarak bulunmuştur (p<0,0001).

12 haftalık tocilizumab tedavisinden sonra ağrı VAS'ında (görsel analog ölçek) düzeltilmiş ortalama değişiklik, plasebo hastaları (p<0.0001) için 1'lik bir azalmaya kıyasla 0-100 ölçeğinde 41 puanlık bir azalmadır.

Kortikosteroid dozunun azaltılması

JIA ACR70 yanıtına ulaşan hastalara kortikosteroid dozunun azaltılmasına izin verilmiştir. Tocilizumab ile tedavi edilen on yedi hasta (%24), 1 plasebo hastasına (%3) karşı, 12. haftaya kadar (p=0.028) daha sonra JIA ACR30 alevlenmesi veya sistemik semptomlar meydana gelmeden kortikosteroid dozları en az %20 azaltılabilmiştir. JIA ACR yanıtları korunurken 44 hastanın 44. haftada oral kortikosteroidleri keserek kortikosteroidlerdeki azalmalar devam etmiştir.

Sağlıkla ilişkili bulgular ve yaşam kalitesi sonuçları

12. haftada Çocukluk Çağı Sağlık Değerlendirme Anketi – İş Göremezlik İndeksinde (≥0,13'lük bireysel toplam skor düşü olarak tanımlanmış) klinik olarak minimal bir iyileşme gösteren tocilizumab ile tedavi edilen hastaların oranı plasebo ile tedavi edilen hastalardan anlamlı olarak yüksek bulunmuştur, %19'a karşı %77 (p<0,0001).

Laboratuvar Parametreleri

Tocilizumab ile tedavi edilen yetmiş beş hastadan ellisinde (%67) başlangıçta hemoglobin seviyesi normalin altı sınırındaydı (NAS). Başlangıçta hemoglobin < NAS olan plasebo ile tedavi edilen 29 hastadan 2'sine (%7) kıyasla, bu hastaların kırkının (%80) hemoglobinlerinde 12. haftada normal seviyeye doğru bir artış olmuştur (p<0.0001).

pJIA Hastaları

Klinik etkililik

Tocilizumabın etkililiği, aktif pJIA'lı çocuklarda açık etiketli bir uzantıyı içeren üç bölümlü bir WA19977 çalışmasında değerlendirilmiştir. Bölüm I, 16 haftalık aktif tocilizumab tedavisi başlangıç döneminden, ardından Bölüm II 24 haftalık randomize çift kör, plasebo kontrollü geri çekilme döneminden ve ardından Bölüm III 64 haftalık açık etiketli dönemden oluşmaktadır. Bölüm 1'de, ≥ 30 kg'lık uygun hastalar, 4 doz için 4 haftada bir 8 mg/kg IV tocilizumab almıştır. 30 kg'ın altındaki hastalar, 4 doz için 4 haftada bir tocilizumab 8 mg/kg veya 10 mg/kg IV almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Çalışmanın I. Kısmını tamamlayan ve başlangıca kıyasla 16. haftada en az bir JIA ACR30 yanıtına ulaşan hastalar, çalışmanın kör bırakılmış geri çekilme dönemine (II. Kısım) girmeye hak kazanmışlardır. Bölüm II'de hastalar, eşzamanlı MTX kullanımı ve eş zamanlı kortikosteroid kullanımına göre sınıflandırılan 1:1 oranında tocilizumab (Bölüm I'de alınan aynı doz) veya plaseboya randomize edilmiştir. Her hasta, 40. Haftaya kadar veya hasta JIA ACR30 alevlenme kriterlerini (16. Haftaya göre) karşılayana ve tocilizumab tedavisine geçmeye hak kazanana kadar (Bölüm I'de alınan aynı doz) çalışmanın II. Bölümünde devam etmiştir

Klinik yanıt

Primer sonlanım noktası, 16. haftaya göre 40. haftada JIA ACR30 alevlenme olan hastaların oranı olmuştur. Tocilizumab uygulanan hastaların %25,6'sına (21/82) kıyasla, plasebo uygulanan hastaların %48'inde (39/81) alevlenme olmuştur. Bu oranlar istatistiksel olarak anlamlı fark göstermiştir (p=0,0024).

1. kısmın sonunda JIA ACR 30/50/70/90 yanıtları sırasıyla %89,4, %83,0, %62,2 ve

%26,1 olmuştur.

Geri çekme aşaması sırasında (Bölüm II), 40. haftada başlangıca göre JIA ACR 30, 50 ve 70 yanıtlarına ulaşan hastaların yüzdesi Tablo 8'de gösterilmektedir. II. Bölüm veya geri çekilenler, yanıt vermeyenler olarak sınıflandırılmıştır. 40. Haftada gözlenen verileri göz önünde bulundurarak, alevlenme durumundan bağımsız olarak JIA ACR yanıtlarının ek bir analizi, 40. haftaya kadar sürekli TCZ tedavisi alan hastaların

%95.1'inin JIA ACR30 veya daha yükseğine ulaştığını göstermiştir.

Tablo 8: Başlangıca göre 40. Haftada JIA ACR Yanıt Oranları (Hastaların Yüzdesi)

Yanıt Oranı	Tocilizumab N=82	Plasebo N=81
ACR 30	%74.4	%54.3*
ACR 50	%73.2	%51.9*
ACR 70	%64.6	%42.0*

Plaseboya kıyasla tocilizumab alan hastalarda, aktif eklemlerin sayısı (uyarlanmış ortalama değişiklik -14,3'e kıyasla -11,4, p=0,0435) başlangıca göre anlamlı şekilde azalmıştır. Hekim tarafından yapılan 0-100 mm'lik bir ölçekte hastalık aktivitesine ilişkin genel değerlendirme (uyarlanmış ortalama değişiklik -45,2'ye kıyasla -35,2, p=0,0031) plaseboya kıyasla daha fazla azalma göstermiştir.

40 haftalık tocilizumab tedavisinden sonra ağrı VAS'ındaki düzeltilmiş ortalama değişiklik, plasebo hastalarında 22.3 mm'lik bir azalmaya kıyasla 0-100 mm'lik bir ölçekte 32.4 mm idi (istatistiksel açıdan oldukça anlamlı; p=0.0076).

ACR yanıt oranları, aşağıdaki Tablo 9'da gösterildiği gibi, önceden biyolojik tedavi görmüş hastalar için sayısal olarak daha düşüktür.

Tablo 9: Önceki Biyolojik Kullanıma göre (ITT Popülasyonu - Çalışma Bölüm II) 40. Haftada JIA ACR30 Alevlenmesi Olan Hastaların Sayısı ve Oranı ve JIA ACR30/50/70/90 Yanıtı Olan Hastaların Oranı, Önceki Biyolojik Kullanıma Göre (ITT Popülasyonu - Çalışma Bölüm II)

	Plasebo		Tocilizumab
Biyolojik kullanımı	Evet(N=23)	Hayır(N=58)	Evet(N=27)	Hayır(N=55)
JIA ACR30Alevlenmesi	18 (78.3)	21 (36.2)	12 (44.4)	9 (16.4)
JIA ACR30 Cevabı	6 (26.1)	38 (65.5)	15 (55.6)	46 (83.6)
JIA ACR50 Cevabı	5 (21.7)	37 (63.8)	14 (51.9)	46 (83.6)
JIA ACR70 Cevabı	2 (8.7)	32 (55.2)	13 (48.1)	40 (72.7)
JIA ACR90 Cevabı	2 (8.7)	17 (29.3)	5 (18.5)	32 (58.2)

Önceki biyolojik kullanımından bağımsız olarak, plaseboya kıyasla, Tocilizumab'a randomize edilen hastalarda daha az ACR30 alevlenmesi ve daha yüksek genel ACR yanıtı görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

İntravenöz Kullanım

RA Hastaları

Tocilizumabın farmakokinetiği, 24 hafta boyunca 4 haftada bir 4 veya 8 mg/kg dozda bir saatlik infüzyon ile tedavi edilen veya 24 hafta boyunca haftada bir veya iki haftada bir subkutan olarak 162 mg tocilizumab ile tedavi edilen 3552 romatoid artrit hastasından oluşan bir veri tabanı üzerinde popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak belirlenmiştir.

Emilim

Dört haftada bir verilmek üzere 8 mg/kg tocilizumab dozu için öngörülen ortalama (± SD) parametreler şunlardır: Kararlı hal EAA = 38000  13000 saat mcg/ml, C= 15,9  13,1 ï�­g/mlve C= 182  50,4 mcg/ml olmuş ve EAA ile Cbirikme oranları küçük; sırasıyla 1,32 ve 1,09 olmuştur. Düşük konsantrasyonlarda doğrusal olmayan klerens katkısına dayanılarak beklenildiği gibi, C(2,49) için birikme oranı daha yüksek olmuştur. Sırasıyla C, EAA ve Cdeğerlerinde kararlı hale birinci uygulamanın ardından ve 8 ve 20 hafta sonra erişilmiştir. Vücut ağırlığı arttıkça tocilizumab EAA, Cve Cdeğerleri artmıştır. Vücut ağırlığı ≥ 100 kg iken, öngörülen ortalama (± SD) kararlı hal EAA, Cve Cdeğerleri sırasıyla 50000 ± 16800 saat.mcg/mL, 24,4 ± 17,5 mcg/mL ve 226 ± 50,3 μg /mL olmuştur, bu değerler hasta popülasyonuna ait ortalama maruziyet değerlerinden düşüktür. Tocilizumab doz- yanıt eğrisi, daha yüksek maruziyetlerde düzleşir, ve her artan tocilizumab doz konsantrasyonunda, daha küçük oranda etkililik elde edilir, örneğin 800 mg üzeri

tocilizumab ile tedavi edilen hastalarda klinik olarak anlamlı bir etkililik artışı gözlenmemiştir. Bu sebeple vücut ağırlığı ≥ 100 kg olan hastalarda tocilizumab dozunun infüzyon başına 800 mg'ı geçmemesi gerekir (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım

Romatoid artrit hastalarında merkezi dağılım hacmi 3,72 L, periferal dağılım hacmi 3,35 L olmuştur, bu da kararlı halde 7,07 L dağılım hacmi sonucunu vermiştir.

Biyotransformasyon Biyotransformasyon ile ilgili veri yoktur.

Eliminasyon

İntravenöz uygulamayı takiben tocilizumab dolaşımda bifazik eliminasyona uğrar. Tocilizumabın toplam klerensi konsantrasyona bağlı olmuştur ve doğrusal klerens ile doğrusal olmayan klerensin toplamını oluşturmuştur. Doğrusal klerens, popülasyon farmakokinetik analizinde parametre olarak hesaplanmış ve 9,5 ml/saat olarak belirlenmiştir. Konsantrasyona bağlı doğrusal olmayan klerens, düşük tocilizumab konsantrasyonlarında büyük bir rol oynamaktadır. Doğrusal olmayan klerens yolu doyduğunda, yüksek tocilizumab konsantrasyonlarında, klerens büyük ölçüde doğrusal klerensle belirlenmektedir.

Tocilizumabın tdeğeri konsantrasyona bağlıdır. 4 haftada bir verilen 8 mg/kg dozunu takiben kararlı halde, geçerli tdeğeri, 18 günden 6 güne kadar olan dozlama aralığında, azalan konsantrasyonla birlikte azalmıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Tocilizumabın farmakokinetik parametreleri zaman içinde değişmemiştir. Dört haftada bir verilen 4 ve 8 mg/kg dozlarında, eğri altı alan (EAA) ve en düşük konsantrasyonda (C) dozla orantılı düzeyin üzerinde bir artış gözlenmiştir. Maksimum konsantrasyon (C) dozla orantılı olarak artmıştır. 8 mg/kg dozunda kararlı halde öngörülen EAA ve Cdeğerleri, 4 mg/kg doza kıyasla, sırasıyla 3,2 ve 30 kat yüksek olmuştur.

sJIA Hastaları Emilim

Tocilizumab farmakokinetiği, 2 haftada bir 8 mg/kg IV (vücut ağırlığı ≥ 30 kg olan hastalar) 2 haftada bir 12 mg/kg IV (vücut ağırlığı < 30 kg olan hastalar), haftada bir 162 mg SC (≥ 30 kg olan hastalar), her 10 günde bir veya 2 haftada bir 162 mg SC (30 kg'ın altındaki hastalar) ile tedavi edilen 140 sJIA hastasından oluşan bir veritabanında popülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak saptanmıştır.

Tablo 10: sJIA'da IV dozlamadan sonra kararlı durumda tahmini ortalama ± SD PK parametreleri

Actemra PK parametresi	8 mg/kg Q2W ≥ 30 kg	12 mg/kg Q2W < 30 kg
C(µg/mL)	256 ± 60.8	274 ± 63.8
C(µg/mL)	69.7 ± 29.1	68.4 ± 30.0
C(µg/mL)	119 ± 36.0	123 ± 36.0
Akümülasyon C	1.42	1.37
Akümülasyon C	3.20	3.41
Akümülasyon Cyada	2.01	1.95

AUCÏ„*

*Ï„ = IV rejimi için 2 hafta

IV dozlamadan sonra, hem 12 mg/kg (BW < 30 kg) hem de 8 mg/kg Q2W (BW ≥ 30 kg) rejimleri için kararlı durumun yaklaşık %90'ına 8. haftada ulaşılmıştır.

Dağılım

sJIA hastalarında, merkezi dağılım hacmi 1,87 L ve periferik dağılım hacmi 2,14 L olmuştur, bu da kararlı halde 4,01 L dağılım hacmi sonucunu vermiştir. Doğrusal klerens popülasyon farmakokinetik analizinde bir parametre olarak belirlenmiştir ve

5.7ml/saat'dir.

Biyotransformasyon Biyotransformasyon ile ilgili veri yoktur.

Eliminasyon:

sJIA hastalarında tocilizumabın yarı ömrü, 12. haftada iki vücut ağırlığı kategorisi (vücut ağırlığı ≥ 30 kg için 8 mg/kg veya vücut ağırlığı < 30 kg için 12 mg/kg) için 16 güne kadardır.

pJIA Hastaları

Emilim

pJIA hastalarında tocilizumabın farmakokinetiği, 4 haftada bir 8 mg/kg IV (vücut ağırlığı ≥ 30 kg olan hastalar), 4 haftada bir 10 mg/kg IV (vücut ağırlığı <30 kg hastalar), 2 haftada bir 162 mg SC (vücut ağırlığı ≥ 30 kg olan hastalar) veya 3 haftada bir 162 mg SC (vücut ağırlığı <30 kg hastalar) ile tedavi edilen 237 hastayı içeren bir popülasyon farmakokinetik analizi ile karakterize edilmiştir.

Actemra PK parametresi	8 mg/kg Q2W ≥ 30 kg	12 mg/kg Q2W < 30 kg
C(µg/mL)	183 ± 42.3	168 ± 24.8
C(µg/mL)	6.55 ± 7.93	1.47 ± 2.44
C(µg/mL)	42.2 ± 13.4	31.6 ± 7.84
Akümülasyon C	1.04	1.01
Akümülasyon C	2.22	1.43
Akümülasyon Cyada AUCÏ„*	1.16	1.05

Tablo 11: pJIA'da IV dozlamadan sonra kararlı durumda tahmini ortalama ± SD PK parametreleri

*Ï„ = IV rejimi için 4 hafta Dağılım

IV doz uygulamasından sonra, kararlı durumun yaklaşık %90'ına 10 mg/kg (vücut ağırlığı <30 kg hastalar) için 12. haftada ve 8 mg/kg (vücut ağırlığı ≥ 30 kg olan hastalar) için 16. haftada ulaşılmıştır.

Biyotransformasyon Biyotransformasyon ile ilgili veri yoktur.

Eliminasyon

pJIA hastalarında tocilizumabın yarılanma ömrü, kararlı durumda doz uygulama aralığı boyunca iki vücut ağırlığı sınıfı için (vücut ağırlığı ≥ 30 kg için 8 mg/kg veya vücut ağırlığı < 30 kg için 10 mg/kg) yaklaşık 16 gün olmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin tocilizumabın farmakokinetiği üzerine etkisini araştıran bir çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizindeki romatoid artrit hastalarının çoğunda, normal böbrek fonksiyonları gözlenmiştir veya hafif böbrek yetmezliği oluşmuştur. Hafif böbrek yetmezliği (Cockcroft-Gault'a dayanarak kreatinin klerensi <80 ml/dak ve ≥50 ml/dak) tocilizumabın farmakokinetiğini etkilememiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin tocilizumabın farmakokinetiği üzerine etkisini araştıran bir çalışma yapılmamıştır.

Diğer:

Yetişkin romatoid artrit hastalarında yapılan popülasyon farmakokinetiği analizleri, yaş, cinsiyet ve ırkın tocilizumabın farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Non-klinik veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksiteye dair konvansiyonel çalışmalara dayanarak insanlar için özel bir zarar ortaya koymamaktadır.

Karsinojenite:

IgG1 monoklonal antikorlarının intrinsik karsinojenik potansiyeli olmadığı düşünüldüğünden tocilizumabın karsinojenisite çalışması yapılmamıştır. Mevcut klinik öncesi veriler, pleitropik sitokin IL-6'nın çeşitli kanser türlerinin kötü huylu progresyonu ve apoptoza direnci üzerine etkisini göstermiştir. Bu veriler ACTEMRA tedavisi altındayken kanserin başlaması ve progresyonu için ilgili bir risk teşkil etmez. Bu nedenle, sinomolgus maymununda 6 aylık kronik toksisite çalışmasında proliferatif lezyonlar gözlenmemiş, ayrıca IL-6 yoksunluğu bulunan farelerde de gösterilememiştir.

Fertilite bozukluğu:

Preklinik veriler tocilizumab'ın bir analoğu ile tedavide doğurganlık üzerine bir etki düşündürmemektedir. Sinomolgus maymunlarındaki kronik toksisite çalışmasında, endokrin aktif organlar veya üreme sistemi organları üzerine etkiler görülmediği gibi, IL-6 yoksunluğu olan dişi ve erkek farelerde üreme performansı da etkilenmemiştir. Sinomolgus maymunlarda yapılan bir embriyo-fetal toksisite çalışmasında, plasebo ve diğer düşük doz gruplarına kıyasla, 50 mg/kg/gün grubunda yüksek sistemik kümülatif maruziyette (insan maruziyetinin >100 katı) abortus/embriyo-fetal ölümde hafif bir artış gözlenmiştir. IL-6, fetal gelişme veya maternal/fetal plasenta yatağının immünolojik kontrolü açısından kritik bir sitokin gibi görünmese de, bu bulgunun tocilizumab ile ilişkisi göz ardı edilemez.

Diğer:

Tocilizumab'ın bir murin analoğunun emziren sıçanın sütüne geçtiği gözlemlenmiştir. Murin analoğu ile tedavi, juvenil sıçanda toksisiteye yol açmamıştır. Özellikle, iskelet gelişimi, immün fonksiyon ve cinsel olgunlaşmada herhangi bir bozukluk olmamıştır.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.