3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyon ve infüzyonluk solüsyon için toz ve çözücü.

Toz, renksiz ile soluk sarı renkte liyofilize kek şeklindedir. Sulandırılarak hazırlanan preparat berrak ve renksiz ile soluk sarı bir solüsyondur.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Akut miyokard enfarktüsünün trombolitik tedavisi:

90 dakikalık (hızlandırılmış) doz rejimi (Bkz. Bölüm 4.2.): Tedaviye semptomların başlangıcını izleyen 6 saat içinde başlanabilen hastalarda,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

ACTILYSE semptomların başlangıcından sonra mümkün olan en erken zamanda uygulanmalıdır. Aşağıdaki doz kılavuzları geçerlidir.

Akut miyokard enfarktüsü

Pozoloji

Tedaviye, semptomların başlangıcını izleyen 6 saat içinde başlanabilen akut miyokard

enfarktüsü hastalarında, 90 dakikalık (hızlandırılmış) doz rejimi Vücut ağırlığı ≥65 kg olan hastalarda:

	Alteplaz konsantrasyonuna göre uygulanması gereken hacim
	1 mg/mL	2 mg/mL
İntravenöz bolus olarak 15 mg, hemen sonrasında ise	15 mL	7,5 mL
İlk 30 dakika boyunca sabit hızla infüzyon şeklinde 50 mg, hemen sonrasında ise	50 mL	25 mL
60 dakika boyunca sabit hızla intravenöz infüzyon şeklinde 35 mg, maksimum toplam doz olan 100 mg'a ulaşıncaya kadar	35 mL	17,5 mL

Vücut ağırlığı <65 kg olan hastalarda toplam doz, aşağıdaki tablo doğrultusunda vücut ağırlığına göre ayarlanmalıdır:

	Alteplaz konsantrasyonuna göre uygulanması gereken hacim
	1 mg/mL	2 mg/mL
İntravenöz bolus olarak 15 mg, hemen sonrasında ise	15 mL	7,5 mL
İlk 30 dakika boyunca sabit hızla intravenöz infüzyon şeklinde 0,75 mg/kg vücut ağırlığı (va), hemen sonrasında ise	0,75 mL/kg va	0,375 mL/kg va
60 dakika boyunca sabit hızla intravenöz infüzyon şeklinde 0,5 mg/kg vücut ağırlığı (va)	0,5 mL/kg va	0,25 mL/kg va

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

Akut miyokard enfarktüsü, akut masif akciğer embolisi ve akut iskemik inme için

4.3. Kontrendikasyonlar

ACTILYSE, aşağıdakiler gibi kanama riski yüksek olan olgularda kontrendikedir:

Halen var olan veya son 6 ay içindeki önemli kanama bozukluğu

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik

Biyolojik ilaçların izlenebilirliğini arttırmak için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası hasta dosyasına net bir şekilde kaydedilmelidir.

Alteplaz ürününün uygun yitiliği dikkatle ve amaçlanan kullanım doğrultusunda seçilmelidir. Alteplazın 2 mg' lık yitiliği, akut miyokard enfarktüsü, akut masif pulmoner embolizm veya akut iskemik inme (masif doz altı riski nedeniyle) için endike değildir. Bu endikasyonlarda, sadece 10 mg, 20 mg veya 50 mg'lık preparatları endikedir.

Trombolitik / fibrinolitik tedavi uygun izleme yapılmasını gerektirir. ACTILYSE, yalnızca trombolitik tedavilerin kullanımı konusunda eğitimli ve deneyimli ve bu kullanımın izlenmesi için imkanları olan doktorların sorumluluğu ve takibi altında kullanılmalıdır. ACTILYSE uygulanırken, standart resussitasyon ekipmanının ve farmakoterapinin her türlü koşulda hazır bulundurulması önerilmektedir.

Aşırı duyarlılık

ACTILYSE uygulaması ile ilişkili olarak immün sistemin aracılık ettiği hipersensitivite reaksiyonları, etkin madde alteplaza veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı ortaya çıkabilir. Tedaviden sonra, rekombinant insan doku-tipi plazminojen aktivatör molekülüne karşı kalıcı bir antikor oluşumu gözlenmemiştir. ACTILYSE' in tekrar kullanılması konusunda sistematik bir deneyim bulunmamaktadır.

İmmünolojik olmayan mekanizmalar aracılığıyla da hipersensitivite ortaya çıkma riski vardır.

Anjiyoödem, ACTILYSE ile bildirilen en yaygın hipersensitivite reaksiyonudur. Bu risk, akut iskemik inme endikasyonunda ve/veya birlikte uygulanan ADE inhibitörleri ile artabilir (Bkz. Bölüm 4.5). Onaylı herhangi bir endikasyon için tedavi gören hastalar, infüzyon sırasında ve infüzyondan sonraki 24. saate kadar anjiyoödem açısından izlenmelidir.

Eğer şiddetli bir hipersensitivite reaksiyonu (örneğin, anjiyoödem) ortaya çıkarsa, infüzyon durdurulmalı ve derhal uygun tedaviye başlanmalıdır. Bu tedavi entübasyonu da kapsayabilir.

Hemoraji

ACTILYSE tedavisi ile karşılaşılan en yaygın komplikasyon kanamadır. Pıhtılaşma veya trombosit fonksiyonunu etkileyen diğer etkin maddelerin eş zamanlı kullanılması kanamaya katkıda bulunabilir. ACTILYSE tedavisi sırasında fibrin lizisi olduğundan, son ponksiyon yerlerinden kanama oluşabilir. Bu nedenle, trombolitik tedavi sırasında tüm olası kanama yerlerinin (kateter takılması, arteriyel veya venöz ponksiyon cut-down ve iğne yerleri dahil) dikkatle izlenmesi gerekir. ACTILYSE kullanımı sırasında, rijid kateterlerin kullanılmasından, intramusküler enjeksiyonlardan ve hastaya gereksiz müdahaleden kaçınmak gereklidir.

Potansiyel olarak tehlikeli bir kanama oluşursa (özellikle serebral kanama durumunda), fibrinolitik tedavi kesilmeli ve eş zamanlı heparin tedavisine de derhal son verilmelidir. Bununla birlikte, genel olarak, kısa yarılanma ömrü ve sistemik pıhtılaşma faktörleri üzerindeki minimal etki nedeniyle pıhtılaşma faktörlerinin yerine konulması gerekli değildir. Hastalardaki kanamaların çoğu, trombolitik ve antikoagülan tedavinin kesilmesi, hacim

replasmanı ve yapısı bozulmuş damara uygulanan manuel basınçla kontrol edilebilir. Kanamanın başlangıcından itibaren 4 saat içinde heparin uygulanmış ise protamin kullanılması düşünülmelidir. Bu konservatif önlemlere cevap vermeyen az sayıdaki hastada, transfüzyon ürünlerinin dikkatle irdelenerek kullanılması endike olabilir. Kriyopresipitat, taze donmuş plazma ve trombosit transfüzyonu, her uygulama sonrasında klinik ve laboratuvar değerlendirmeleri tekrarlanarak düşünülmelidir. Kriyopresipitat infüzyonunda arzu edilen hedef fibrinojen düzeyi 1 g/L'dir. Antifibrinolitik ajanlar hemorajiye yaklaşımda son seçenek olmalıdır.

Yaşlı hastalarda intrakraniyal hemoraji riski artmaktadır, dolayısıyla bu hastalarda risk / yarar

değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır.

Bütün trombolitik ajanlarda olduğu gibi, özellikle aşağıdaki tablolara sahip hastalarda,

beklenen terapötik yarar olası riske karşı özellikle dikkatle tartılmalıdır:

Biyopsiler, büyük damarlara ponksiyon, intramusküler enjeksiyonlar, resüsitasyon

amacıyla kalp masajı gibi, son dönemde geçirilmiş küçük travmalar

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Akut miyokard enfarktüslü hastalara sıklıkla uygulanan ilaçlar ve ACTILYSE ile sistematik

bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Koagülasyon/trombosit fonksiyonunu etkileyen ilaçlar

Kumarin türevleri, oral antikoagülanlar, trombosit agregasyon inhibitörleri, fraksiyone edilmemiş heparin ya da düşük molekül ağırlıklı heparin veya koagülasyon ile etkileşen etkin maddeler (ACTILYSE tedavisinden önce, tedavi sırasında ve tedaviden sonraki ilk 24 saat içinde) uygulandığında, kanama riski artmaktadır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3.).

ADE inhibitörleri

ADE inhibitörleriyle eşzamanlı tedavi, bir hipersensitivite reaksiyonu gelişmesi riskini

artırabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

GPIIb/IIIa antagonistlerinin birlikte kullanılması kanama riskini artırır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Özel veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

‌

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Özel veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Alteplazın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

İnsan dozlarından daha yüksek alteplaz dozlarıyla hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen klinik dışı çalışmalar, ilacın bilinen farmakolojik aktivitesine sekonder olarak fetal immatürite ve/veya embriyotoksisite göstermiştir. Alteplaz teratojenik olarak kabul edilmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Yaşamı tehdit edici akut hastalık durumlarında yarar, potansiyel riske karşı değerlendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

Alteplazın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir ve alteplazın hayvan sütüne

geçmesine ilişkin yeterli bilgi bulunmamaktadır.

ACTILYSE emziren bir kadın için kullanıldığında dikkatli olunmalıdır ve ACTILYSE kullanımından sonraki ilk 24 saat içinde emzirmenin kesilip kesilmeyeceğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

ACTILYSE için fertilite ile ilgili klinik veri mevcut değildir. Alteplaz ile yürütülen klinik dışı çalışmalar fertilite üzerinde advers bir etki göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Özel veri bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

ACTILYSE ile ilişkili en sık görülen advers reaksiyon, hematokrit ve / veya hemoglobin değerlerinde düşüşe neden olan farklı formlarda kanamadır.

Aşağıda listelenen advers reaksiyonlar, sıklık ve sistem-organ sınıflamasına göre gruplandırılmıştır. Sıklık grupları aşağıda belirtilen şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

İnme endikasyonunda advers reaksiyon olarak intraserebral/intrakraniyal kanama ve yanı sıra akut miyokard enfarktüsü endikasyonunda reperfüzyon aritmilerinin dışında, ACTILYSE'in akut masif pulmoner embolizm ve akut iskemik inme endikasyonlarındaki kalitatif ve kantitatif advers reaksiyon profilinin, akut miyokard enfarktüsü endikasyonundaki profilden farklı olduğunu düşündürecek hiçbir tıbbi neden bulunmamaktadır.

Tablo 1 Akut miyokard enfarktüsü, akut masif pulmoner embolizm ve akut iskemik inmede advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı	Advers reaksiyon
Kanama
Çok yaygın	İntraserebral kanama, akut iskemik inme tedavisinde majör advers reaksiyonu oluşturmaktadır Bu tablodakiler dahil tüm hemorajiler (örneğin, intrakraniyal hemoraji ve intrakraniyal olmayan hemoraji)
Yaygın	Akut miyokard enfarktüsü ve akut masif pulmoner embolizm tedavisinde intraserebral kanama (serebral hemoraji, serebral hematom, hemorajik inme, inmenin hemorajik transformasyonu, intrakraniyal hematom, subaraknoid hemoraji gibi) Farenjiyal hemoraji Gastrointestinal kanama (gastrik kanama, gastrik ülser kanaması, rektal kanama, hematemez, melena, ağızda kanama, diş eti kanaması gibi) Ekimoz Ürogenital kanama (hematüri, idrar yolunda kanama gibi) Enjeksiyon bölgesinde kanama (ponksiyon yerinde hemoraji, kateter bölgesinde hematom, kateter bölgesinde hemoraji)
Yaygın olmayan	Pulmoner kanama (hemoptizi, hemotoraks, solunum yolu kanaması gibi) epistaksis Kulakta kanama
Seyrek	Gözde kanama perikardiyal kanama Retroperitoneal kanama (retroperitoneal hematom gibi)
Bilinmiyor***	Parenkimatöz organlarda kanama (hepatik hemoraji gibi)
Bağışıklık sistemi hastalıkları*
Seyrek	Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örneğin, döküntü, ürtiker, bronkospazm, anjiyoödem, hipotansiyon, şok)*
Çok seyrek	Şiddetli anaflaksi
Sinir sistemi hastalıkları
Çok seyrek	Sıklıkla eş zamanlı iskemik ya da hemorajik serebrovasküler olaylara bağlı olarak, sinir sistemine ilişkin olaylar (örneğin, epileptik nöbetler, konvülsiyon, afazi, konuşma bozukluğu, deliryum, akut beyin sendromu, ajitasyon, konfüzyon, depresyon,

	psikoz)
Kardiyak hastalıklar**
Çok yaygın	Rekürran iskemi / angina pektoris, hipotansiyon ve kalp yetmezliği / pulmoner ödem
Yaygın	Kardiyojenik şok, kardiyak arest ve re-enfarktüs
Yaygın olmayan	Reperfüzyon aritmileri (aritmi, ekstrasistoller, birinci dereceden atriyoventriküler bloktan tam AV bloka kadar, atriyal fibrilasyon / flatter, bradikardi, taşikardi, ventriküler aritmi, ventriküler taşikardi / fibrilasyon, elektromekanik dissosiasyon [EMD] gibi) Mitral regurjitasyon, pulmoner embolizm, diğer sistemik embolizm / serebral embolizm, ventriküler septal defekt
Vasküler hastalıklar
Seyrek	İlişkili organlara göre sonuçlara yol açan embolizm
Gastrointestinal hastalıklar
Seyrek	Bulantı
Bilinmiyor***	Kusma
Araştırmalar
Yaygın olmayan	Kan basıncında düşme
Bilinmiyor***	Vücut ısısında yükselme
Yaralanma ve zehirlenme
Bilinmiyor***	Yağ embolizmi (kolesterol kristali embolizasyonu); ilişkili organlara göre sonuçlara yol açar
Cerrahi ve tıbbi prosedürler
Bilinmiyor***	Kan nakli (gerekli)

*Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5

**Kardiyak hastalıklar

Diğer trombolitik ajanlarda olduğu gibi, yukarıda ilgili bölümün altında açıklanan olaylar, miyokard infarktüsü ve / veya trombolitik uygulama sekeli olarak bildirilmiştir. Bu kardiyak olaylar yaşamı tehdit edici olabilir ve ölümle sonuçlanabilir.

***Sıklık derecesi hesabı

Bu advers reaksiyon, pazarlama sonrası deneyimde gözlemlenmiştir. %95 kesinlik ile sıklık kategorisi "seyrek" 'den daha büyük değildir, ama daha düşük olabilir. 8299 hastanın klinik çalışma veri tabanında bu advers ilaç reaksiyonu oluşmadığından tam sıklık tahmini mümkün değildir.

İnme (intrakranyal kanama dahil) ve diğer ciddi kanama olayları yaşayan hastalarda ölüm ve kalıcı sakatlık bildirilmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Eğer maksimum önerilen doz aşılırsa, intrakraniyal kanama riski artar.

Her ne kadar göreceli olarak fibrin-spesifik ise de, doz aşımından sonra fibrinojende ve diğer pıhtılaşma komponentlerinde klinik açıdan önemli bir azalma ortaya çıkabilir.

Tedavi

Olguların çoğunda, ACTILYSE tedavisi sonlandırıldıktan sonra bu faktörlerin fizyolojik olarak yenilenmesini beklemek yeterlidir. Eğer, yine de şiddetli kanama görülecek olursa, taze donmuş plazma infüzyonu önerilir ve gerekirse sentetik antifibrinolitikler verilebilir.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, Enzimler ATC kodu: B01AD02

Etki mekanizması

ACTILYSE' in etkin bileşeni olan alteplaz, rekombinant glikoprotein yapısında bir insan doku tipi plazminojen aktivatörüdür ve plazminojeni doğrudan plazmine aktive eder. Alteplaz intravenöz olarak uygulandığında, dolaşım sisteminde nispeten inaktif durumda kalır. Fibrine bağlandıktan sonra aktive olur ve plazminojenin plazmine dönüşümünü uyararak, fibrin pıhtının erimesine yol açar.

Farmakodinamik etkiler

Nispeten fibrin-spesifik olması nedeniyle 100 mg dozda alteplaz, dolaşımdaki fibrinojen düzeylerinin küçük bir düşmeyle, 4 saatte %60 dolayına inmesine yol açar ve bu düzey, 24 saat sonra genellikle, yeniden %80' in üzerine yükselir. Uygulamadan sonraki 4. saatte plazminojen ve alfa-2-antiplazmin düzeyleri de sırasıyla yaklaşık %20 ve %35' e kadar azalır ve 24. saatte yeniden %80' in üzerine çıkar. Dolaşımdaki fibrinojen düzeyinin belirgin şekilde ve uzun süreli olarak azalması, yalnızca az sayıda hastada görülür.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Akut miyokard enfarktüslü 40.000'den fazla hastanın yer aldığı bir çalışmada (GUSTO), eş zamanlı intravenöz heparin infüzyonu ile birlikte, 90 dakika süresince 100 mg alteplaz uygulaması, subkütan ya da intravenöz heparin ile birlikte 60 dakika süresince 1,5 milyon U streptokinaz uygulamasına kıyasla, 30 günlük mortalitede azalma ile sonuçlanmıştır (sırasıyla %6,3 ve %7,3). ACTILYSE ile tedavi edilen hastalarda, streptokinaz tedavisindeki hastalara göre, trombolizden 60 ve 90 dakika sonrasında, enfarktüslü damarlarda açıklık oranı daha yüksektir. 180 dakika ve daha uzun sürelerden sonra, açıklık oranlarında herhangi bir farklılık kaydedilmemiştir.

Otuz günlük mortalite, trombolitik tedavi görmeyen hastalara kıyasla azalmaktadır.

Alfa hidroksi bütirat dehidrogenaz (HBDH) salımı azalır. Bütünsel ventrikül fonksiyonları ve bölgesel duvar hareketleri, trombolitik tedavi görmeyen hastalara göre daha az bozulmaktadır.

Akut miyokard enfarktüsü

3 saat süreyle 100 mg alteplaz infüzyonu ile yürütülen plasebo kontrollü bir araştırmada (LATE), semptomların başlamasından sonra 6 ile 12 saat arasında tedavi edilen hastalar için

30 günlük mortalitede, plaseboya kıyasla azalma olduğu gösterilmiştir. Miyokard enfarktüsünün açık bir şekilde belirtileri bulunan olgularda, semptomun başlangıcından 24 saat sonrasına kadar başlatılan tedavi bile yararlı olabilir.

Akut masif pulmoner embolizm

Hemodinamik instabilitesi olan akut masif pulmoner embolizm hastalarında ACTILYSE ile trombolitik tedavi, trombüs boyutlarının hızla küçülmesine ve pulmoner arter basıncının düşmesine yol açar. Mortalite verileri bulunmamaktadır.

Akut iskemik inme hastaları

ABD'de yapılan iki çalışmada (NINDS A/B) hastaların anlamlı olarak daha büyük bir bölümünde alteplaz ile, plaseboya kıyasla daha iyi (engellilik hali yok ya da minimal) sonuçlar elde edilmiştir. Bu bulgular ECASS III araştırmasında doğrulanmıştır (aşağıdaki paragrafa bakınız). Bu arada Avrupa'da yapılan iki çalışma ve ek bir ABD çalışması, güncel AB ürün bilgisine uygun olmayan ortamlarda yürütülmüş ve benzer verileri sağlamada başarısız olmuştur.

ECASS III araştırması, plasebo kontrollü, çift-kör bir çalışma olarak, Avrupa'da 3 ila 4,5 saatlik zaman aralığında olan akut inmeli hastalarda yürütüldü. ECASS III çalışmasındaki tedavi uygulaması, tedavi aralığının üst sınırı (yani 4,5 saat) dışında, ACTILYSE' in inme endikasyonu için Avrupa Kısa Ürün Bilgisi'ne uygundu. Primer sonlanım noktası, 90 gündeki engellilik durumuydu ve elverişli (modifiye Rankin skalası [mRS] 0 ila 1) ya da elverişsiz (mRS 2 ila 6) sonuç olarak ikiye ayrılmıştı. Toplam 821 hasta randomize edildi (418 alteplaz/403 plasebo). Alteplaz ile, plasebodan daha fazla sayıda hastada elverişli bir sonuç sağlandı; sırasıyla %52,4'e kıyasla %45,2; göreceli olasılıklar oranı veya tahmini relatif risk oranı (Odds oranı), 1,34, %95 GA 1,02 – 1,76; p = 0,038). Herhangi bir intrakraniyal kanama (İKK)/semptomatik intrakraniyal kanama (sİKK) insidansı alteplaz ile plasebodan daha yüksektir (herhangi bir İKK %27'ye kıyasla %17,6, p = 0,0012; ECASS III tanımına göre sİKK %2,4' e kıyasla %0,2, p=0,008). Mortalite düşüktü ve alteplaz (%7,7) ile plasebo (%8,4) arasında anlamlı farklılık bulunmamaktaydı (p = 0,681). ECASS III'ün alt- grup sonuçları, inme başlangıcı-tedavi arasındaki sürenin daha uzun olmasıyla (BTAS), mortalite ve semptomatik intrakraniyal hemoraji riskinde artışın ilişkili olduğunu doğrulamaktadır. ECASS III'ün sonuçları, ACTILYSE için 3 ila 4,5 saatlik zaman aralığında pozitif bir net klinik yarar varlığını göstermektedir; ancak havuz verileri, 4,5 saatten sonraki zaman aralığında alteplaz için net klinik yararın artık olumlu olmadığına işaret etmektedir.

ACTILYSE' in akut iskemik inme tedavisinde, semptomların başlamasından 4,5 saate kadar bir “inme başlangıcı-tedavi arası süre (BTAS)â€� içinde kullanılmasının güvenlilik ve etkililiği, halen devam etmekte olan bir kayıt çalışmasında değerlendirilmektedir (SITS-ISTR: İnmede Güvenli Tromboliz Uygulaması; İnme Kayıtları Çalışması / The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Registry). Bu gözlemsel çalışmada 0 - 3 saatlik zaman aralığında tedavi edilen 21.566 hastaya ilişkin güvenlilik sonuçları verileri, akut iskemik inme

semptomlarının başlangıcından sonraki 3 - 4,5 saat arasında tedavi edilen 2.376 hastanın verileriyle karşılaştırılmıştır. Semptomatik intrakraniyal hemoraji insidansı (SITS-MOST tanımlamasına göre), 3- 4,5 saat arasındaki zaman aralığında (%2,2), 3 saate kadar olan zaman aralığındakine (%1,7) kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Üç aylık mortalite oranları,

3 - 4,5 saat arasındaki zaman aralığı (%12,0) ve 0-3 saat zaman aralığı (%12,3) karşılaştırıldığında benzer niteliktedir; uyarlanmamış göreceli olasılıklar oranı 0,97 (%95 GA: 0,84-1,13, p=0,70) ve uyarlanmış göreceli olasılıklar oranı 1,26 (%95 GA: 1,07-1,49, p=0,005) oldu. SITS gözlemsel verileri, alteplaz ile akut inme tedavisini izleyen sonuçlara ilişkin önemli bir tahmin faktörü olarak, inme başlangıcı-tedavi arası süre (BTAS) ile ilgili klinik araştırma verilerini desteklemektedir.

Yaşlı hastalar (>80 yaş)

Alteplazı plasebo ile veya açık kontrol ile karşılaştıran, 9 randomize çalışmadaki >80 yaşındaki hastaları da içine alan 6.756 hastayı kapsayan bireysel hasta verilerinin uyarlandığı meta analizler, alteplazın >80 yaşındaki hastalarda yarar/risk değerlendirmesi için kullanılmıştır. İnme sonlanımının “iyiâ€� olarak (90/180 günde mRS 0-1) sonuçlanması olasılığı artmış ve tüm yaş grupları için daha erken tedavi ile daha büyük yarar ilişkisi saptanmıştır (etkileşme için p değeri=0,0203). Bu sonuç yaştan bağımsız bulunmuştur.

Alteplaz tedavisinin etkisi, 80 yaşındaki veya daha genç olanlarla [ortalama tedavi gecikmesi 4,1 saat: alteplazla tedavi edilenler 990/2512 (%39) buna karşılık kontroller 853/2515 (%34), 90/180 günde iyi bir inme sonlanımı göstermiştir; OR 1,25, %95GA 1,10-1,42] 80 yaşından büyük olanlar [ortalama tedavi gecikmesi 3,7 saat: alteplaz tedavisi 155/879 (%18) buna karşılık kontroller 112/850 (%13) iyi bir inme sonlanımı göstermiştir; OR 1,56, %95 GA 1,17-2,08] arasında benzer bulunmuştur.

80 yaşından büyük, alteplazla 3 saat veya daha kısa süreyle tedavi edilen hastalarda, iyi bir inme sonlanımı 55/302 (%18,2) oranında sağlanırken, buna karşılık kontrollerde 30/264 (%11,4) oranında sağlanmıştır (OR 1,86, %95 GA 1,11-3,13). Alteplazla 3-4,5 saat aralığında tedavi edilen hastalarda 58/342 (%17) düzeyinde iyi bir inme sonlanımı sağlanırken, bu oran, kontroller için 50/364 (%13,7) olmuştur (OR 1,36, %95 GA 0,87-2,14).

7 gün içinde ortaya çıkan Tip 2 parenkimal kanama, alteplaz verilen 3.391 hastanın 231'inde (%6,8), 3365 kontrol hastasının ise 44'ünde (%1,3) görülmüştür (OR 5,55, %95 GA 4,01-

7,7). 7 gün içinde fatal Tip 2 parankimal kanama, alteplaz alan 91 (%2,7) hastada ve 13

(%0,4) kontrol hastasında görülmüştür (OR 7,14, %95 GA 3,98-12,79).

80 yaşından büyük hastalarda 7 gün içinde ortaya çıkan fatal intrakraniyal kanama, alteplazla tedavi edilen 32/879 (%3,6) hastada görülürken, bu oran kontroller için 4/850 (%0,5) olmuştur (OR 7,95, %95 GA 2,79-22,6).

SITS-ISTR kayıt sisteminde yer alan yaşları >80 toplam 8.658 hasta, inmenin başlangıcından itibaren <4,5 saat içinde tedavi edilmiştir. İnme başlangıcını izleyen >3-4,5 saat aralığında tedavi edilen 2.157 hastanın verileri, <3 saat içinde tedavi edilen 6.501 hasta ile karşılaştırılmıştır. 3 aylık fonksiyonel bağımsızlık (functional independence) (mRS skoru 0-2) %36'ya karşılık %37 (uyarlanmış OR 0,79, %95 GA 0,68-0,92), mortalite %29'a

karşılık %29,6 (uyarlanmış OR 1,1, %95 GA 0,95-1,28) ve sİKK (SITS-MOST tanımlamasına göre) %2,7'ye karşılık %1,6 bulunmuştur (uyarlanmış OR 1,62, %95 GA 1,12-2,34).

Pediyatrik popülasyon

İnme geçirmiş ve alteplaz tedavisi aldığı bilinen 16-17 yaşındaki hastalara ait gözlemsel, randomize olmayan ve karşılaştırmasız veriler, SITS-ISTR (İnmede Tedavinin Güvenli Uygulanması – Uluslararası İnme Tromboliz Kayıtları, bağımsız bir uluslararası kayıt sistemi) kayıtlarından sağlanmıştır. 2003 ve 2017 yılları arasında, 16-17 yaş grubunda, alteplaz kullandığı teyit edilmiş toplam 25 pediyatrik hasta SITS kayıtlarında toplanmıştır. Bu yaş grubunda kullanılan alteplaz medyan dozu 0,9 mg/kg'dır (aralık 0,83-0,99 mg/kg). 25 hastanın 23'ünde, inmenin ortaya çıkmasını izleyen 4,5 saat içinde tedaviye başlanmıştır (19 hasta 3 saat, 4 hasta 3-4,5 saat, 1 hasta 5-5,5 saat, 1 hasta bildirmemiştir). Vücut ağırlığı 56- 90 kg arasında değişmektedir. Hastaların çoğunluğu, başlangıçta, orta derecede veya ortadan şiddetliye kadar derecede inme göstermiştir, medyan NIHSS skoru 9'dur (aralık 1-30).

90. gün mRS skorları 25 hastanın 21 tanesi için mevcuttur. 90. günde, 14/21 hastada mRS

soru 0-1 (herhangi bir semptom veya önemli engellilik yok) ve diğer 5 hastada mRS skoru

=2'dir (hafif engellilik). Bu durum, 19/21 (%90'dan fazla) hastanın, mRS dikkate alındığında, 90. günde olumlu bir sonlanım sağladığını göstermektedir. Kalan 2 hasta için ya orta şiddette engellilik sonlanımı bildirilmiş (mRS=4; n=1) veya 7 gün içinde ölüm (mRS=6) bildirilmiştir (n=1).

4 hasta için 90. gün mRS skoru bildirilmemiştir. Mevcut son bilgi, 2/4 hastanın 7. günde mRS=2 gösterdiğini ve 2/4 hasta için ise 7. günde açık bir global iyileşme bildirildiğini göstermiştir. Kanamalar ve ödem şeklindeki advers olaylara ait güvenlilik verileri de kayıtta mevcuttur. 16-17 yaş grubundaki 25 hastadan hiçbirinde semptomatik intraserebral kanama (sİKK, İKK kanama tipi PH2) ortaya çıkmamıştır. 5 vakada alteplaz tedavisinden sonra serebral ödem görülmüştür. Serebral ödem görülen 4/5 hasta ya 90.gün mRS değeri 0-2 olarak bildirilmiş veya tedaviden sonra 7. günde global bir iyileşme göstermiştir. 1 hasta için

90. günde mRS=4 (orta şiddetli engellilik) bildirilmiştir. Hiçbir vaka ölümle sonuçlanmamıştır.

Özetle, SITS Kayıt sisteminde, 16-17 yaş grubunda, akut iskemik inme geçirmiş ve alteplazla erişkinler için yapılan önerilere göre tedavi görmüş hastalara ait 25 bildirim bulunmuştur. Her ne kadar bu küçük örneklem sayısı bir istatistiksel analize imkan vermese de, genel sonuçlar, bu hastalarda kullanılan erişkin dozlarıyla pozitif bir eğilimi göstermektedir. Bu veriler, erişkin hastalarla karşılaştırıldığında, semptomatik intraserebral kanama veya ödem için riskte bir artışı işaret etmemektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İntravenöz yoldan uygulanır.

Dağılım:

Alteplaz kan dolaşımından hızla temizlenir. Fizyolojik koşullar altında, dolaşımdaki alteplazın büyük bir kısmı inhibitöre bağlıdır.

Biyotransformasyon:

Alteplaz, esas olarak karaciğerde metabolize edilir (plazma klirensi 550-680 mL/dk).

Eliminasyon:

Alteplazın hepatik klerensi, alteplaz inhibitörleri dahil olmak üzere diğer proteinlerin varlığı tarafından engellenmemektedir. Alteplaz ve inhibitörünün kompleksleri, serbest alteplaz

olarak elimine edilir. Plazma yarı ömrü talfa 4-5 dakikadır. Bu değer, uygulamadan 20 dakika sonra, plazmada başlangıçtaki değerin %10'undan daha azının bulunduğu anlamına gelir. Derin kompartmanda bulunan geri kalan miktar için, 40 dakika civarında bir beta yarı ömrü ölçülmüştür.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Özel veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlar ve ipek maymunlarında yürütülen subkronik toksisite çalışmalarında, beklenmedik herhangi bir yan etki bulunmamıştır. Mutajenik testlerde, mutajenik bir potansiyelin varlığına yönelik hiçbir gösterge elde edilmemiştir.

Gebe hayvanlarda, farmakolojik olarak etkili dozların intravenöz infüzyonundan sonra, teratojenik etkiler gözlenmemiştir. Tavşanlarda embriyotoksisite (embriyoletalite, büyüme retardasyonu), 3 mg/kg/gün' ün üzerindeki dozlarla indüklenmiştir. Sıçanlarda 10 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda, peri-post natal gelişim ya da fertilite parametreleri üzerinde hiç etki gözlenmemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Toz

L-Arjinin

Fosforik asit (pH ayarlanması için) Polisorbat 80

Çözücü

Steril enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Sulandırılarak hazırlanan çözelti, steril sodyum klorür 9 mg/mL (% 0,9) enjeksiyonluk çözeltisi ile 0,2 mg/mL alteplaz düzeyindeki bir minimal konsantrasyona kadar seyreltilebilir.

Sulandırılarak hazırlanan çözeltide giderek artan bulanıklık nedeniyle, daha fazla seyreltme, seyreltim için enjeksiyonluk su kullanılması, ya da genel olarak örneğin, dekstroz gibi karbonhidratlı infüzyon çözeltilerinin kullanılması önerilmez.

ACTILYSE, aynı infüzyon flakonu ya da aynı kateter içinde, diğer ilaçlarla (heparin ile bile) karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakonlar

36 ay

Sulandırılmış çözelti

Sulandırılmış çözeltinin 2°C - 8°C' de 24 saat, 25°C' de ise 8 saat stabil olduğu gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan, ürün sulandırıldıktan hemen sonra kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa, kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanımdan önceki koşulların sorumluluğu kullanıcıya aittir ve normalde 2-8°C' de 24 saatten daha uzun olmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız. 25°C' nin altındaki sıcaklıkta saklayınız.

Sulandırılarak hazırlanmış ilacın saklama koşulları için, Bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

ACTILYSE 50 mg flakon ambalajı; steril, silikonize, gri renkte butil-liyofilizasyon-tipi tıpa ile alüminyum/plastik malzemesinden yapılmış yeşil renkli flip-off başlığı ve içinde liyofilize madde bulunan 50 mL' lik 1 adet steril, Tip I renksiz borasilikat cam flakon + gri renkte kauçuk tıpa ile alüminyum/plastik malzemesinden yapılmış mavi renkli flip-off başlığı ve içinde enjeksiyonluk su bulunan, 50 mL' lik 1 adet Tip I renksiz enjeksiyonluk flakon + 1 adet transfer kanülü içermektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolüâ€� yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Hazırlama ve uygulama talimatı:

mg/mL alteplaz konsantrasyonu elde etmek için, ambalaj içinde bulunan çözücünün tamamı ACTILYSE toz içeren flakona aktarılmalıdır. Bu amaç için, 20 ve 50 mg' lık ambalajların içine, kullanılacak olan transfer kanülü de eklenmiştir. 10 mg'lık ambalaj büyüklüğü için bir enjektör kullanılmalıdır.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.
	Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.
	Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.