3.   FARMASÖTÝK FORMU

Oral süspansiyon hazýrlanmasý için toz.

Beyaz renkli, kiraz kokulu, akýþkan, homojen, topak halde partikül içermeyen ve su ile sulandýrýldýðýnda beyaz ya da beyazýmsý süspansiyon oluþturan granüller.

4.   KLÝNÝK ÖZELLÝKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ADAMAKS, duyarlý organizmalara baðlý enfeksiyonlarda; bu arada, bronþit, Streptococcus pneumonia veya Haemophilus influenza'nýn neden olduðu hafif þiddette toplumda kazanýlmýþ pnönomi vakalarý gibi alt solunum yolu enfeksiyonlarýnda; deri ve yumuþak doku enfeksiyonlarýnda; akut otitis media'da ve sinüzit dahil üst solunum yollarý enfeksiyonlarýnda endikedir.

Streptococcus pyogenes''in neden olduðu farenjit/tonsilit tedavisinde penisilin alerjisi varlýðýnda kullanýlýr.

ADAMAKS, erkeklerde ve kadýnlarda cinsel temasla bulaþan ve Chlamydia trachomatis'e

baðlý, komplike olmayan genital enfeksiyonlarýn tedavisinde endikedir. Ayrýca, Haemophilus

ducreyi'ye baðlý yumuþak doku ülseri ve çoðul dirençli olmayan Neisseria gonorrhoeae'a baðlý komplikasyonsuz genital enfeksiyonlann tedavisinde de endikedir, fakat beraberinde bir Treponema pallidum enfeksiyonu olmadýðý saptanmalýdýr.

4.2. Pozoloji ve uygulama þekli

ADAMAKS günlük tek doz olarak verilmelidir. Enfeksiyona göre doz uygulama süresi aþaðýda verilmiþtir.

Yetiþkinler

Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi veya duyarlý Neisseria gonorrhoeae kaynaklý cinsel temasla bulaþan hastalýklarýn tedavisi için doz, tek bir oral doz olarak alýnan 1000 mg'dýr. S.pyogenes tonsilit/farenjit'in tedavisinde toplam doz 5 gün süre ile 1. gün 500 mg daha sonraki günler (2, 3, 4 ve 5. gün) günde 250 mg þeklinde kullanýlýr.

Tüm diðer endikasyonlar için, toplam doz, 3 gün süreyle 500 mg olarak verilen 1500 mg'dýr. Penisilin ve/veya sefalosporinlere alerjisi olan hastalar için reçete edilirken yerel tedavi kýlavuzlarý takip edilmelidir.

Uygulama þekli:

Aðýzdan alýnýr.

Enfeksiyona göre doz uygulama süresi aþaðýda verilmiþtir. ADAMAKS Süspansiyon

yemeklerle birlikte veya yemeklerden baðýmsýz olarak alýnabilir.

Hazýrlanýþý

Toz bulunan þiþeyi çalkalayýnýz.

Daha sonra ölçekteki (15 ml) iþaretine kadar kaynatýlmýþ, soðutulmuþ su koyup þiþe muhteviyatýna ilave ederek iyice çalkalayýnýz. Sulandýrmadan sonra 5 ml'lik bir ölçek, 200 mg azitromisin ihtiva eder. Her kullanýmdan önce þiþeyi çalkalayýnýz.

Süspansiyon çift tarafý ölçekli (2.5 - 5 ml) kaþýk veya 0.10 ml aralýklara göre ayarlanmýþ 5 ml'lik doz ölçekli özel þýrýnga ile kullanýlýr.

Özel popülasyonlara iliþkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliði:

Hafif ve orta seviyede böbrek bozukluðu olan hastalarda (GFR 10-80 ml/dak), doz ayarlamasýna gerek yoktur. Ciddi böbrek yetmezliði olan hastalarda (GFR<10 ml/dak) azitromisin uygulanýrken dikkatli olunmalýdýr (Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciðer yetmezliði:

Hafif ve orta seviyede karaciðer bozukluðu olan hastalarda, normal karaciðer fonksiyonu olan hastalar ile ayný doz uygulanabilir. Azitromisin karaciðerde metabolize edildiði ve safra ile atýldýðý için, þiddetli karaciðer yetmezliði olan hastalarda kullanýlmamalýdýr. Bu durumdaki hastalarda azitromisin tedavisi ile ilgili herhangi bir çalýþma yürütülmemiþtir (Bkz. Bölüm 4.4)

Pediyatrik popülasyon

45 kg'ýn üstündeki çocuklarda eriþkin dozu uygulanýr. Çocuklarda tonsilit/farenjit dýþýnda herhangi bir tedavi için maksimum tavsiye edilen toplam doz 3 gün süreyle uygulanan 1500 mg (günde tek doz 500 mg)'dýr.

Streptokokal farenjit tedavisi haricinde, çocuklara uygulanan doz, 3 gün süre ile günde tek doz 10 mg/kg/gün veya alternatif olarak ilk gün tek doz 10 mg/kg, 2-5. günler günde tek doz 5 mg/kg olarak 5 gün içinde verilmek üzere toplam 30 mg/kg'dýr.

Akut otitis media tedavisi için yukarýda belirtilen dozlara alternatif olarak 30 mg/kg tek doz olarak verilebilir.

Aðýrlýk (kg)	3 Günlük Tedavi Günde 1 kez uygulanýr		5 Günlük Tedavi Günde 1 kez uygulanýr		Toplam Doz
	1. Gün	2. ve 3. Günler	1. Gün	2.-5. Günler
<15 kg	2,5 ml (100 mg)	2,5 ml (100 mg)	2,5 ml (100 mg)	1,25 ml (50 mg)	30 mg/kg
15-25 kg	5 ml (200 mg)	5 ml (200 mg)	5 ml (200 mg)	2,5 ml (100 mg)	600 mg
26 - 35 kg	7,5 ml (300 mg)	7,5 ml (300 mg)	7,5 ml (300 mg)	3,75 ml (150 mg)	900 mg
36-45 kg	10 ml (400 mg)	10 ml (400 mg)	10 ml (400 mg)	5 ml (200 mg)	1200 mg

45 kg'ýn üstü

Eriþkin dozu

6 ayýn altýndaki bebeklerde azitromisinin etkinliði ve güvenliliði henüz gösterilmemiþ olduðundan kullanýlmasý önerilmez.

Pediyatrik streptokokal farenjit için, azitromisinin 3 gün süre ile günde tek doz 10 mg/kg veya

20 mg/kg uygulanmasýnýn etkili olduðu gösterilmiþtir, ancak günde 500 mg'lýk doz aþýlmamalýdýr. Bu iki doz aralýðýnýn karþýlaþtýrýldýðý klinik çalýþmalarda, klinik etkinlik benzer olmuþtur, ancak, 20 mg/kg/gün dozunda daha yüksek bakteriyolojik eradikasyon görülmüþtür. Penisilin, akut romatizmal ateþ profilaksisi dahil Streptococcus pyogenes farenjitinin tedavisinde genellikle tercih edilen ilaçtýr.

Geriyatrik popülasyon:

Yaþlýlar için eriþkinler ile ayný doz kullanýlýr. Yaþlý hastalarýn süregelen proaritmik durumlarý olabileceðinden, kardiyak aritmi ve torsades de pointes oluþma riski açýsýndan hastalara özel olarak dikkat gösterilmesi tavsiye edilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Bu ilacýn kullanýmý, azitromisin ya da makrolid veya ketolid antibiyotiklerinin herhangi birine, eritromisine ya da bölüm 6.1' de listelenen yardýmcý maddelerin herhangi birine karþý aþýrý duyarlýlýðý olan hastalarda kontrendikedir (ayrýca bkz. Bölüm 4.4).

4.4. Özel kullaným uyarýlarý ve önlemleri

Hipersensitivite

Eritromisin ve diðer makrolidlerde olduðu gibi anjiyoödem, akut generalize ekzantematöz püstülozis (AGEP), anafilaksi (nadiren ölümcül), Stevens Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz (nadiren ölümcül), eozinofili ve sistemik semptomlar ile ilaç reaksiyonu (DRESS) sendromu dahil nadir ciddi alerjik reaksiyonlar bildirilmiþtir. Azitromisinin uygulanmasý ile iliþkili bu reaksiyonlarýn bir kýsmý nüks edebilmektedir ve bu nedenle uzun süreli gözlem ve tedavi gerektirmektedir.

Eðer bir alerjik reaksiyon oluþursa ilaç kesilmeli ve uygun tedavi baþlatýlmalýdýr. Hekim tedavinin kesilmesinden sonra alerjik semptomlarýn tekrar ortaya çýkma ihtimalinin farkýnda olmalýdýr.

Hepatotoksisite:

Azitromisin, çoðunlukla hepatobiliyer yol üzerinden elimine edildiði için, ADAMAKS ciddi hepatik rahatsýzlýðý olan hastalara dikkatli bir þekilde uygulanmalýdýr.

Azitromisin tedavisinde anormal karaciðer fonksiyonu, hepatit, kolestatik sarýlýk, hepatik nekroz ve hepatik yetmezlik gibi rahatsýzlýklar (bazýlarý ölüm ile sonuçlanabilen) rapor edilmiþtir (bkz. Bölüm 4.8). Bazý hastalarýn daha önceden hepatik rahatsýzlýðý olabilir ya da diðer hepatotoksik ilaçlarý kullanmýþ olabilirler.

Sarýlýða baðlý olarak hýzla geliþen asteni, koyu renkli idrar, kanamaya eðilim ya da hepatik ensefalopati gibi hepatik fonksiyon bozukluðu bulgu ve belirtileri görüldüðü zaman karaciðer fonksiyon testleri yapýlmalýdýr. Hepatik fonksiyon bozukluðu oluþursa azitromisin tedavisi durdurulmalýdýr.

Ergot türevleri:

Ergot türevleri ile birlikte makrolid grubu antibiyotik kullanan hastalarda ergotizm meydana gelmiþtir. Azitromisin ile ergot türevlerinin arasýndaki etkileþime dair veri mevcut deðildir. Teorik olarak ergotizm olasýlýðý bulunduðundan, azitromisinin ergot türevleriyle birlikte kullanýmý önerilmez.

Süperenfeksiyon

Diðer antibiyotiklerde de olduðu gibi, hastalarýn mantarlar dahil olmak üzere duyarlý olmayan organizmalara baðlý süperenfeksiyon bulgularý açýsýndan gözlenmesi önerilir. Süperenfeksiyon geliþmesi durumunda azitromisin tedavisi kesilmesi ve uygun tedavi baþlatýlmasý durumu gerekebilir.

Clostridium difficile iliþkili diyare

Clostridium difficile ile iliþkili diyare (CDAD), azitromisin dahil birçok antibakteriyel ajanlarýn kullanýmýyla rapor edilmiþtir ve hafif dereceli diyareden fatal kolite kadar deðiþkenlik gösterebilir. Antibakteriyel ajanlar ile tedavi, C.difficile'nin aþýrý çoðalmasýný saðlayacak þekilde kolonun normal florasýný deðiþtirmektedir.

C.difficile, CDAD'ye neden olan A ve B toksinleri üretir. C.difficile'in aþýrý toksin üreten suþlarý, artmýþ morbidite ve mortaliteye sebep olur; bu enfeksiyonlar antimikrobiyal terapiye dirençli olabilirler ve kolektomiye gereksinim duyabilirler. CDAD antibiyotik kullanan tüm diyare hastalarýnda dikkate alýnmalýdýr. CDAD'nin antibakteriyel ajanlarýn veriliþinden 2 ay

sonra ortaya çýktýðý rapor edildiði için hasta hikayesine/ hastanýn tedavi geçmiþine dikkat edilmelidir. Azitromisin tedavisinin kesilmesi ve C. difficile için spesifik tedavi uygulanmasý düþünülmelidir.

Renal Yetmezlik

Ciddi böbrek fonksiyonu bozukluðu olan hastalarda (GFR <10 mL/dak), azitromisinin sistemik maruziyetinde %33'lük bir artýþ gözlenmiþtir (bkz. Bölüm 5.2).

Streptokok enfeksiyonlarý

Streptococcus pyogenes'e baðlý farenjit/tonsillit tedavisinde ve ayrýca akut romatizmal ateþin profilaksisinde penisilin genellikle ilk tedavi seçeneðidir. Azitromisin genel olarak orofarenks içindeki streptokoklara karþý etkilidir, ancak azitromisinin akut romatizmal ateþin önlenmesindeki etkinliðini gösteren hiçbir veri yoktur.

QT aralýðýnda uzama

Azitromisinin de içinde olduðu makrolid grubu ile tedavi edilen hastalarda, kardiyak aritmi ve torsades de pointes riskine iþaret eden uzamýþ kardiyak repolarizasyon ve QT aralýðý görülmüþtür (bkz. Bölüm 4.8).

Bu nedenle, aþaðýdaki durumlar kardiyak arreste yol açabilen ventriküler aritmiler (torsade de pointes dahil) için artmýþ riske yol açabileceðinden, varolan proaritmik zemini olan hastalarda (özellikle kadýn ve yaþlý hastalar) azitromisin dikkatli kullanýlmalýdýr. Aþaðýda yer alan hasta gruplarýna azitromisin reçete edilirken ölüme neden olabilecek QT uzamasý riski nedeniyle yarar-risk analizi yapýlmalýdýr.

Kompanse edilemeyen kalp yetmezliði ya da bradiartimiler, uzamýþ konjenital QT sendromu, torsades de pointes öyküsü olan, bilinen QT aralýðý uzamýþ olan hastalar

QT aralýðýný uzattýðý bilinen ilaçlarý kullanan hastalar

Düzeltilmemiþ hipokalemi veya hipomagnezemi, sýnýf IA (kinidin, prokainamid) veya sýnýf III antiaritmik ajanlarýn kullanýlma durumlarý (dofetilid, aminodaron, sotalol), sisaprid ve terfenadin; pimozid gibi antipsikotik ajanlar; sitalopram gibi antidepresanlar; moksifloksasin ve levofloksasin gibi florokinolonlar

Klinik olarak belirgin bradikardi, kardiyak aritmi veya ciddi kardiyak yetmezlik

Mevcut proaritmisi olan kadýn ve yaþlý hastalar

ilaçla iliþkili QT aralýðý uzamasý durumuna daha duyarlý olabilir.

Myastenia gravis

Azitromisin ile tedavi edilen hastalarda myastenia gravis semptomlarýnýn þiddetlenmesi ve miyastenik sendromun baþlangýcý bildirilmiþtir (bkz. Bölüm 4.8).

Sakkaroz içeriði

Bu ürün sakkaroz içermektedir. Nadir kalýtýmsal früktoz intoleransý, glukoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliði problemi olan hastalarýn bu ilacý kullanmamalarý gerekir.

Sodyum içeriði

Bu ürün sodyum içermektedir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalýdýr.

4.5. Diðer týbbi ürünler ile etkileþimler ve diðer etkileþim þekilleri

Antasitler

Azitromisinin antasitler ile beraber kullaným etkisinin araþtýrýldýðý bir farmakokinetik çalýþmada doruk serum konsantrasyonu yaklaþýk %25 azalmasýna raðmen toplam biyoyararlaným üzerine bir etki görülmemiþtir. Hem azitromisin hem de antasit alan hastalarda, ilaçlar beraber kullanýlmamalýdýr.

Setirizin

Saðlýklý gönüllülerde 5 günlük azitromisin tedavisiyle birlikte 20 mg setrizin uygulandýðýnda kararlý durumda farmakokinetik bir etkileþim görülmemiþ ve QT aralýðýnda önemli deðiþiklik olmamýþtýr.

Didanozin (Dideoksinozin)

HIV pozitif olan 6 hastaya 1200 mg/gün azitromisin ile birlikte 400 mg/gün didanozin uygulandýðýnda, didanozinin kararlý durum farmakokinetik özelliklerinde plaseboya göre fark saptanmamýþtýr.

Digoksin ve kolþisin

Azitromisin dahil makrolid grubu antibiyotikleri ile digoksin ve kolþisin gibi P-glikoprotein substratlarýnýn birlikte uygulanmasý sonucu P-glikoprotein substratlarýnýn plazma seviyesinde artýþ rapor edilmiþtir. Bu yüzden, azitromisin ve digoksin gibi P-glikoprotein substratlarý ile birlikte uygulandýðýnda serum digoksin seviyelerinin artmasý ihtimali göz önünde

bulundurulmalýdýr. Azitromisin tedavisi boyunca ve býrakýldýktan sonra, klinik gözlemleme ve serum digoksin düzeylerinin takibi yapýlmalýdýr.

Zidovudin

1000 mg'lýk tek doz ve 1200 mg veya 600 mg'lýk çoklu doz azitromisin, zidovudin veya glukronat metabolitinin plazma farmakokinetiði veya idrarda atýlýmý üzerinde çok az etkide bulunmuþtur. Ancak azitromisin kullanýmý, periferik kandaki mononükleer eritrositlerde klinik olarak aktif metabolit olan fosforlanmýþ zidovudin konsantrasyonlarýný arttýrmýþtýr. Bu sonucun klinik önemi açýk olmamakla beraber, hastalar için faydalý olabilir.

Azitromisin hepatik sitokrom P450 sistemi ile önemli etkileþime girmez. Azitromisinin, eritromisin ve diðer makrolidlerde görülen farmakokinetik ilaç etkileþimlerine girmesi beklenmemektedir. Azitromisin kullanýmý sýrasýnda, sitokrom-metabolit kompleksi aracýlýðýyla hepatik sitokrom P450 indüksiyonu ya da inaktivasyonu gözlenmez.

Ergot türevleri

Konvülsif ergotizm baþlatma potansiyeli dolayýsýyla, azitromisinin ergot türevleriyle birlikte kullanýmý önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

Azitromisinin aþaðýda listelenen ve önemli ölçüde sitokrom P450 aracýlýðýyla metabolizmaya uðrayan ilaçlarla farmakokinetik çalýþmalar yapýlmýþtýr.

HMG-CoA redüktaz inhibitörü (statinler)

Atorvastatin (10 mg/gün) ve azitromisinin (500 mg/gün) birlikte kullanýmý, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarýný deðiþtirmemiþtir (HMG CoA-redüktaz inhibisyonu testine dayanýlarak). Bununla birlikte, pazarlama sonrasý dönemde azitromisin ile birlikte statin alan hastalarda rabdomiyoliz durumu rapor edilmiþtir.

Karbamazepin

Azitromisin ve karbamazepinin ayný anda verildiði, saðlýklý gönüllülerde yapýlan bir farmakokinetik etkileþim çalýþmasýnda karbamazepin veya aktif metabolitlerinin plazma seviyeleri üzerine hiçbir anlamlý etki gözlenmemiþtir.

Simetidin

Azitromisinden 2 saat önce tek doz olarak verilen simetidinin, azitromisin farmakokinetiði üzerindeki etkilerini inceleyen bir çalýþmada azitromisin farmakokinetiðinde herhangi bir deðiþiklik görülmemiþtir.

Siklosporin

Saðlýklý gönüllülerde yapýlan bir farmakokinetik çalýþmada 3 gün süresince günde 500 mg oral doz azitromisin ve ardýndan bir defada oral olarak 10 mg/kg siklosporin verilmiþtir ve bu siklosporinin maksimum konstanrasyon (Cmaks) ve eðri altýndaki alanýn (EAA)0-5 anlamlý þekilde yükselmesi (sýrasýyla %24 ve %21) ile sonuçlanmýþtýr, bununla birlikte EAA0-∞ deðerinde belirgin bir deðiþiklik olmamýþtýr. Bu nedenle söz konusu ilaçlarýn ayný zamanda kullanýmýnda temkinli olunmalýdýr. Eðer ayný zamanda kullaným zorunluysa, siklosporin düzeyleri izlenmeli ve doz gerekli þekilde ayarlanmalýdýr.

Efavirenz

7 gün süresince günde tek doz 600 mg azitromisin ve 400 mg efavirenzin birlikte kullanýmý sonucunda klinik açýdan önemli farmakokinetik etkileþim olmamýþtýr.

Flukonazol

Tek doz 1200 mg azitromisinin tek doz 800 mg flukonazol ile birlikte uygulanmasý sonucunda, azitromisin flukonazolün farmakokinetiðini deðiþtirmemiþtir. Flukonazol ile birlikte kullaným azitromisinin total maruziyetinde ve yarý ömründe deðiþikliðe yol açmasa da, azitromisinin Cdeðerinde klinik olarak anlamlý olmayan bir azalma (%18) kaydedilmiþtir.

Ýndinavir

1200 mg'lýk tek doz azitromisin ile birlikte 5 gün süreyle günde üç kez 800 mg indinavirin birlikte kullanýmý, indinavirin farmakokinetik özellikleri üzerinde istatistiksel olarak anlamlý etkiye yol açmamýþtýr.

Metilprednizolon

Saðlýklý gönüllülerde yapýlan farmakokinetik etkileþim çalýþmasýnda, azitromisin metilprednizolonun farmakokinetik özellikleri üzerine önemli herhangi bir etkiye yol açmamýþtýr.

Midazolam

Saðlýklý gönüllülerde, 3 gün süreyle 500 mg/gün azitromisin ve 15 mg tek doz midazolamýn birlikte kullanýmý, midazolamýn farmakokinetiði ve farmakodinamiði üzerinde klinik olarak önemli deðiþikliðe yol açmamýþtýr.

Nelfinavir

1200 mg azitromisin ve kararlý durumda nelfinaviri (günde üç defa 750 mg) beraber uygulanmasý azitromisin konsantrasyonlarýnda artýþa neden olmuþtur. Klinik olarak anlamlý advers etkiler gözlenmemiþ, doz ayarlanmasýna ihtiyaç duyulmamýþtýr.

Rifabutin

Rifabutin ve azitromisinin beraber uygulanmasý her iki ilacýn da serum konsantrasyonlarýný etkilememiþtir.

Azitromisin ve rifabutini beraber alan hastalarda nötropeni görülmüþtür. Rifabutin kullanýmý ile nötropeni görülmekle beraber, azitromisin kombinasyonu ile ilgili kesin bir iliþki ortaya konmamýþtýr (Bkz. Bölüm 4.8).

Sildenafil

Normal saðlýklý erkek gönüllülerde azitromisin (3 gün süreyle 500 mg/gün) sildenafil ya da dolaþýmdaki major metabolitinin EAA ve Cdeðerleri üzerinde etkide bulunmamýþtýr.

Teofilin

Teofilin ve azitromisin saðlýklý gönüllülere birlikte uygulandýðýnda klinik olarak önem taþýyan herhangi bir farmakokinetik etkileþim bulunmamýþtýr.

Terfenadin

Farmakokinetik çalýþmalar azitromisin ve terfenadin arasýnda hiçbir etkileþim olmadýðýný göstermiþ olsa da bildirilen bazý vakalarýn bulunmasý bu olasýlýðýn tamamen dýþlanmayacaðýný göstermektedir. Azitromisin ve terfenadin birlikte kullanýldýðýnda dikkatli takip önerilir.

Triazolam

Saðlýklý 14 gönüllüde 1. günde 500 mg ve 2. günde 250 mg azitromisin ile birlikte 2. günde

0.125 mg triazolam verildiðinde, triazolamýn farmakokinetik deðiþkenlerinde plaseboya göre herhangi önemli bir etki görülmemiþtir.

Trimetoprim/sulfametoksazol

7 gün süreyle trimetoprim/sulfametoksazol (160 mg/800 mg) ve 7. Günde 1200 mg azitromisinin birlikte kullanýmý trimetoprim ya da sulfametoksazolün doruk konsantrasyonlarýnda, total maruziyette ya da idrar atýlýmlarýnda anlamlý deðiþikliðe yol açmamýþtýr. Azitromisin serum konsantrasyonlarý, diðer çalýþmalarda görülene benzer olmuþtur.

Kumarin benzeri oral antikoagülanlar

Bir farmakokinetik etkileþim çalýþmasýnda, azitromisin, saðlýklý gönüllülere 15 mg'lýk tek bir doz halinde uygulanan varfarinin antikoagülan etkisini deðiþtirmemiþtir.

Pazarlama sonrasý dönemde, azitromisinin kumarin benzeri oral antikoagülanlar ile beraber uygulanmasýnýn ardýndan antikoagülan etkinin potansiyalize olduðuna dair raporlar mevcuttur. Kesin bir iliþki ortaya konmamýþsa da, kumarin benzeri oral antikoagülan alan hastalarda azitromisin kullanýlýrken protrombin zamanýnýn izlenme sýklýðýna karar verilmelidir.

Özel popülasyonlara iliþkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlar için ilaç etkileþimleri konusunda yeterli bilgi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyon için ilaç etkileþimleri konusunda yeterli bilgi yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Geýýel Tavsiye:

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doðurma potansiyeli bulunan kadýnlar/Doðum kontrolü (Kontrasepsiyon) Hayvanlar üzerinde yapýlan hafif- orta düzeyde maternal toksik dozlarla yapýlan çalýþmalar, gebelik / embriyonal / fetal geliþim / doðum ya da doðum sonrasý geliþim ile ilgili olarak doðrudan ya da dolaylý zararlý etkiler bakýmýndan yetersizdir. Bu sebepten dolayý gebe kalmayý

planlayan kadýnlarda kullanýlýrken uygun doðum kontrol yöntemleri uygulanmalý, gebelik þüphesi olanlarda ise gebe olup olmadýðý netleþtirilerek karar verilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebelerde azitromisin kullanýmýna iliþkin klinik veri bulunmamaktadýr. Hayvanlar üzerinde yapýlan çalýþmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal geliþim/ve-veya/ doðum /ve-veya/ doðum sonrasý geliþim üzerindeki etkiler bakýmýndan yetersizdir (bkz. kýsým 5.3). Bu çalýþmalarda azitromisinin plasentaya geçerek fetüse ulaþtýðý görülmüþ, ancak fetüse zararý konusunda herhangi bir kanýt bulunamamýþtýr. Ýnsan için potansiyel risk bilinmemektedir. Azitromisinin gebelik sürecindeki güvenliliði henüz netleþmediði için sadece mutlaka gerekli olduðunda gebelik sýrasýnda kullanýlmalýdýr.

Laktasyon dönemi

Azitromisinin insan sütüne geçtiði rapor edilmiþtir; ancak emziren annelerde insan sütü ile azitromisin atýlýmýnýn farmakokinetiði ile karakterize yeterli ve kontrollü çalýþma mevcut deðildir. Bu nedenle azitromisin emziren kadýnlarda, sadece anne için potansiyel yararlarýnýn bebek için potansiyel riskten aðýr bastýðý durumda kullanýlmalýdýr.

Üreme yeteneði/fertilite

Sýçanlar üzerinde yürütülen fertilite çalýþmalarýnda, azitromisin uygulanmasýný takiben gebelik oranlarýnda azalma görülmüþtür. Bu bulgunun insanlar ile iliþkisi bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanýmý üzerindeki etkiler

Azirtomisinin hastanýn araç ya da makine kullanma kabiliyeti üzerine etkisi olduðunu gösteren kanýt bulunmamaktadýr.

4.8. Ýstenmeyen etkiler

Ýstenmeyen etkiler aþaðýdaki kategorilere göre listelenmiþtir:

Çok yaygýn (≥ 1/10); yaygýn (≥ 1/100 ila <1/10); yaygýn olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygýn olmayan : Kandidiyazis, oral kandidiyazis, vajinal enfeksiyon

Bilinmiyor : Psödomembranöz kolit (bkz. Bölüm 4.4)

Kan ve lenf sistemi bozukluklarý

Yaygýn olmayan : Lökopeni, nötropeni

Bilinmiyor : Trombositopeni, hemolitik anemi

Baðýþýklýk sistemi bozukluklarý

Yaygýn olmayan : Anjiyoödem, hipersensitivite

Bilinmiyor : Anaflaktik reaksiyonlar (bkz. Bölüm 4.4)

Metabolizma ve beslenme bozukluklarý

Yaygýn : Anoreksi

Psikiyatrik bozukluklar Yaygýn olmayan : Sinirlilik Seyrek : Ajitasyon

Bilinmiyor : Agresif tepkiler, kaygý

Sinir sistemi bozukluklarý

Yaygýn : Sersemlik, baþ aðrýsý, parestezi, disguzi Yaygýn olmayan : Hipoestezi, somnolans, insomnia

Bilinmiyor :Senkop, konvulsiyon, psikomotor hiperaktivite, anosmi, aguzi, parosmi,

Myastenia gravis (bkz. Bölüm 4.4)

Göz bozukluklarý

Yaygýn : Görme bozukluðu

Kulak ve iç kulak bozukluklarý

Yaygýn : Saðýrlýk

Yaygýn olmayan : Duyma bozukluðu, kulak çýnlamasý Seyrek :Vertigo

Kardiyak bozukluklar

Yaygýn olmayan : Palpitasyon



Bilinmiyor : Torsades de pointes, ventriküler taþikardi dahil aritmiler (bkz. Bölüm 4.4)

Vasküler bozukluklar

Bilinmiyor : Hipotansiyon

Solunum, göðüs hastalýklarý ve mediastinal hastalýklar

Yaygýn olmayan : Dispne, epistaksis

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygýn : Diyare, abdominal aðrý, bulantý, þiþkinlik Yaygýn : Kusma, dispepsi

Yaygýn olmayan : Gastrit, konstipasyon

Bilinmiyor : Dilde renk deðiþikliði, pankreatit

Hepato-biliyer bozukluklar

Yaygýn olmayan : Hepatit

Seyrek : Karaciðer fonksiyon anormallikleri

Bilinmiyor : Karaciðer yetmezliði (nadiren ölümle sonuçlanan bkz. Bölüm 4.4), fulminan hepatit, hepatik nekroz, kolestatik sarýlýk

Deri ve deri altý doku bozukluklarý

Yaygýn : Kaþýntý ve döküntü

Yaygýn olmayan : Stevens Johnson Sendromu, fotosensitivite reaksiyonlarý, ürtiker Seyrek : Akut generalize ekzantematöz püstülozis

(AGEP) *+, eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç reaksiyonu (DRESS

sendromu)*+

Bilinmiyor : Toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme

Kas-iskelet bozukluklar, bað doku ve kemik bozukluklarý

Yaygýn : Artralji

Böbrek ve idrar yolu bozukluklarý

Bilinmiyor : Ýnterstisiyel nefrit ve akut renal yetmezlik

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine iliþkin bozukluklar

Yaygýn : Yorgunluk

Yaygýn olmayan : Ödem, göðüs aðrýsý, kýrgýnlýk/halsizlik, asteni

Araþtýrmalar

Yaygýn : Lenfosit sayýsýnda azalma, eozinofýl sayýsýnda artma, kan bikarbonat

düzeyinde azalma

Yaygýn olmayan : Aspartat aminotransferaz artýþý, alanin aminotransferaz artýþý, kan bilirubini yükselmesi, kan üresinde yükselme, kan kreatininde artýþ, anormal kan potasyumu seviyesi

Bilinmiyor : Elektrokardiyogramda QT uzamasý (bkz. Bölüm 4.4)

temsil edilir.

Þüpheli advers reaksiyonlarýn raporlanmasý

Ruhsatlandýrma sonrasý þüpheli ilaç advers reaksiyonlarýnýn raporlanmasý büyük önem taþýmaktadýr. Raporlama yapýlmasý, ilacýn yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak saðlar. Saðlýk mesleði mensuplarýnýn herhangi bir þüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aþýmý ve tedavisi



Tavsiye edilenden daha yüksek dozlarda görülen advers etkiler, normal dozlarda görülenlere benzer olmuþtur. En belirgin doz aþýmý semptomlarý geri dönüþlü iduyma kaybý, þiddetli bulantý, kusma ve diyaredir. Doz aþýmý durumunda medikal kömür kullanýmý ve genel semptomatik ve destekleyici tedavi endikedir.




5.   FARMAKOLOJÝK ÖZELLÝKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullaným için makrolid sýnýfý antibakteriyeller ATC kodu: J01FA10

Etki mekanizmasý:

Azitromisin azalid grubu makrolid antibiyotiktir.

Bu molekül, eritromisin A'nýn lakton halkasýna bir nitrojen atomunun eklenmesi ile oluþturulmuþtur. Azitromisinin kimyasal adý 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromisin A'dýr. Moleküler aðýrlýðý 749.0'dýr.

Azitromisinin etki mekanizmasý, 50S ribozomal alt birimin 23S rRNA kýsmýna baðlanarak ve peptidlerin translokasyonunu inhibe ederek bakteriyel protein sentezinin baskýlanmasýna dayanmaktadýr.

Direnç mekanizmasý:

Azitromisine karþý direnç doðal veya kazanýlmýþ olabilir. Bakterilerde üç ana direnç mekanizmasý vardýr: bunlar hedef bölge deðiþikliði, antibiyotik taþýnýmýnda deðiþiklik ve antibiyotiðin modifikasyonudur.

Azitromisin, eritromisine dirençli gram pozitif izolatlar ile çapraz direnç gösterir. Özellikle Streptococcus pneumoniae ve Staphylococcus aureus'ta zaman içinde makrolid duyarlýlýðýnda bir azalma olduðu kaydedilmiþtir. Benzer þekilde, Streptococcus viridans ve Streptococcus agalactiae (Grup B) streptokoklarý arasýnda diðer makrolidlere ve linkozamidlere karþý duyarlýlýðýn azaldýðý gözlenmiþtir.

Kesme noktalarý:

Avrupa Antimikrobiyal Duyarlýlýk Testleri Komitesi (EUCAST) tarafýndan yayýnlanan tipik bakteriyel patojenler için azitromisin kesme noktalarý:

Minimum inhibisyon konsantrasyonu (MÝK) kesme noktalarý (mg/L)
	Duyarlý	Dirençli
Staphylococcus türleri	≤1	>2
Streptococcus A, B, C ve G	≤0,25	>0,5

gruplarý

Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae	≤0,25 ≤0,12	>0,5 >4
Moraxella catarrhalis	≤0,25	>0,5
Neisseria gonorrhoeae	≤0,25	>0,5

Duyarlýlýk

Kazanýlmýþ direncin prevalansý seçilen türler için coðrafi olarak ve zamanla deðiþebilir. (Özellikle þiddetli enfeksiyonlarýn tedavisinde, dirençle ilgili yerel bilgiler yararlý olabilir.) Lokal direnç prevelansý, tedavide kullanýlacak ajanýn bazý enfeksiyon tiplerindeki kullanýmý için soru iþareti yaratýrsa gerekli olduðunda uzman tavsiyesi alýnmalýdýr.

Tablo: Azitromisinin anti-bakteriyel spektrumu

Yaygýn duyarlý türler

Aerobik Gram pozitif mikroorganizmalar

Staphylococcus aureus Metisiline duyarlý

Streptococcus pneumoniae Penisiline duyarlý

Streptococcus pyogenes (Grup A)

Aerobik Gram negatif mikroorganizmalar

Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae

Legionella pneumophila

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Pasteurella multocida

Anaerobik mikroorganizmalar

Clostridium perfringens

Fusobacterium türleri

Prevotella türleri

Porphyromonas türleri

Diðer mikroorganizmalar

Chlamydia trachomatis

Kazanýlmýþ direncin sorun yaratabileceði türler

Aerobik Gram pozitif mikroorganizmalar

Streptococcus pneumoniae Penisiline orta düzeyde duyarlý Penisiline dirençli

Doðuþtan dirençli organizmalar

Aerobik Gram pozitif mikroorganizmalar

Enterococcus faecalis

Stafilokoklar MRSA, MRSE*

Anaerobik mikroorganizmalar

Bacteroides fragilis grubu

* Metisilin dirençli stafilokoklarýn makrolidlere karþý kazanýlmýþ direnç prevalansý çok yüksektir ve azitromisine nadiren duyarlý olduklarý için bu sýnýfta verilmiþtir.

Pediatrik popülasyon

Çocuklarda yapýlan çalýþmalarýn deðerlendirilmesi sonucunda, sýtma tedavisi için azitromisin kullanýmý, komplike olmayan sýtmanýn tedavisinde önerilen sýtma ilaçlarýna eþdeðerlik saptanmadýðýndan ne monoterapi olarak ne de klorokin veya artemisinin bazlý ilaçlarla kombine olarak önerilmemektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Ýnsanlarda oral uygulamayý takiben biyoyararlaným yaklaþýk %37'dir. Ýlacý aldýktan sonra doruk plazma konsantrasyonuna 2-3 saatte ulaþýlýr.

Daðýlým:

Oral yolla alýnan azitromisin, vücutta geniþ çapta daðýlýr. Farmakokinetik çalýþmalarda, dokularda ölçülen azitromisin konsantrasyonlarýnýn plazmada ölçülenlere kýyasla belirgin þekilde daha yüksek (50 kat kadar) olduðu görülmüþtür. Bu durum azitromisinin dokulara kuvvetli bir þekilde baðlandýðýný göstermektedir.

Serum proteinlerine baðlanma, plazma konsantrasyonuna göre deðiþmektedir ve 0,5 mikrogram/mL'de %12 ila 0,05 mikrogram azitromisin/mL serumda %52 arasýnda deðiþir. Kararlý haldeki ortalama daðýlým hacmi 31,1 L/kg olarak hesaplanmýþtýr.

Biyotransformasyon:

Ýnsan safrasýnda özellikle yüksek konsantrasyonlarda deðiþmemiþ azitromisin bulunmuþtur. Safrada ayrýca, N- ve O-demetilasyondan, desosamin ve aglikon halkalarýnýn hidroksillenmesinden ve kladinöz konjügatýn parçalanmasýndan oluþan 10 metabolit tespit edilmiþtir. Sývý kromatografi ve mikrobiyolojik analiz sonuçlarýnýn karþýlaþtýrýlmasý, azitromisinin metabolitlerinin mikrobiyolojik olarak aktif olmadýðýný göstermiþtir.

Hayvan çalýþmalarýnda fagositlerde yüksek azitromisin konsantrasyonlarý gözlenmiþtir. Deneysel modellerde, aktif fagositoz sýrasýnda daha yüksek konsantrasyonlarda azitromisin uyarýlmamýþ fagositlerden verilmiþtir. Hayvan modellerinde bu durum enfeksiyon bölgesine yüksek konsantrasyonlarda azitromisin ulaþtýrýlmasý ile sonuçlanmýþtýr.

Eliminasyon:

Terminal plazma yarý ömrü, dokudan temizlenme yarý ömrünü (2 ila 4 gün) yansýtmaktadýr. Ýntravenöz yoldan uygulanan bir dozun yaklaþýk %12'si, takip eden üç gün içinde idrarda deðiþmeden atýlýr.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Çoklu azitromisin dozlarý verilen farelerde, sýçanlarda ve köpeklerde, birçok dokuda (örneðin göz, dorsal kök gangliyonlar, karaciðer, safra kesesi, böbrek, dalak ve/veya pankreas) fosfolipidoz (hücre içi fosfolipid birikimi) gözlenmiþtir. Fosfolipidoz, yenidoðan farelerin ve köpeklerin dokularýnda da benzer derecede gözlenmiþtir. Azitromisin tedavisinin kesilmesinden sonra etkinin geri dönüþlü olduðu gözlenmiþtir. Bu sonuçlarýn hem hayvanlar hem de insanlar için önemi bilinmemektedir.

Karsinojenik potansiyel:

Azitromisin sadece kýsa süreli tedavi için endike olduðundan ve kanserojen aktivite göstergesi herhangi bir belirti olmadýðýndan, karsinojenik potansiyeli deðerlendirmek için hayvanlarda uzun süreli bir çalýþma yapýlmamýþtýr.

Mutajenik potansiyel

Ýn vivo ve in vitro test modellerinde potansiyel genetik ve kromozom mutasyonlarýna dair kanýt bulunmamýþtýr.

Üreme toksisitesi:

Embriyotoksik etkiler için yapýlan hayvan çalýþmalarýnda, farelerde ve sýçanlarda teratojenik etki gözlenmemiþtir. Sýçanlarda, 100 ve 200 mg/kg vücut aðýrlýðý/gün azitromisin dozlarý, fetal kemikleþmenin hafif geriliðine ve maternal aðýrlýk artýþýna yol açmýþtýr. Sýçanlarda yapýlan peri ve postnatal çalýþmalarda, 50 mg/kg/gün ve üzeri azitromisin dozlarý ile tedavi sonrasý hafif retardasyon gözlenmiþtir.

6.   FARMASÖTÝK ÖZELLÝKLER

6.1. Yardýmcý maddelerin listesi

Sakkaroz

Sodyum fosfat tribazik Sodyum benzoat Hidroksipropil selüloz Ksantan gum

Kiraz esansý Muz esansý

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli deðildir.

6.3. Raf ömrü

60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altýndaki oda sýcaklýðýnda saklanmalýdýr. Sulandýrýldýktan sonra oda sýcaklýðýnda 5 gün saklanabilir.

6.5. Ambalajýn niteliði ve içeriði

ADAMAKS 200 mg/5ml oral süspansiyon hazýrlamak için toz, beyaz renkli indüksiyon folyolu

polipropilen kapakla kapatýlan 60 ml'lik natural HDPE þiþe, 1 adet 15 ml'lik polipropilen ölçü

kabý, 1 adet doz ölçekli (5 ml) þýrýnga, 1 adet iki uçlu (2.5 – 5 ml) plastik kaþýk ve kullanma talimatý ile birlikte karton kutuda ambalajlanýr.

6.6. Beþeri týbbi üründen arta kalan maddelerin imhasý ve diðer özel önlemler

Kullanýlmamýþ olan ürünler ya da atýk materyaller "Týbbi Atýklarýn Kontrolü Yönetmeliði" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atýklarý Kontrolü Yönetmeliðine uygun olarak imha edilmelidir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (Ýnsanlarda Baðýþýklýk Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalýðýna sebep olur.

Belsoðukluðu, Chlamydia ve Frengi Belsoðukluðu, bakterilerin sebep olduðu bir enfeksiyondur. Cinsel iliþki yoluyla bulaþýr ve dölyataðý boynunda, idrar yollarýnda, anüste, makatta ve boðazda enfeksyona sebep olabilir.

ÝLAÇ EÞDEÐERLERÝ

Eþdeðer Ýlaç Adý	Barkodu	Ýlaç Fiyatý
AZAX	8699540090064	113.45TL
AZELTIN	8699578280017	65.43TL
AZITRO	8699525092915	113.45TL
AZITROTEK	8699525092427
AZOMAX	8699828090625	113.62TL
Diðer Eþdeðer Ýlaçlar

	Belsoðukluðu, Chlamydia ve Frengi Belsoðukluðu, bakterilerin sebep olduðu bir enfeksiyondur. Cinsel iliþki yoluyla bulaþýr ve dölyataðý boynunda, idrar yollarýnda, anüste, makatta ve boðazda enfeksyona sebep olabilir.
	Grip, Soðuk Algýnlýðý ve Öksürük Grip ve soðuk algýnlýðý (nezle) semptomlarý arasýndaki farký bilmek önemlidir. Soðuk algýnlýðý gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalýðýdýr.
	Diyabet Hastalýðý Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalýktýr.