4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hodgkin lenfoma (HL)

ADCETRİS, Evre IV CD30 pozitif klasik Hodgkin lenfoma tanısı konmuş olan hastalardan;

60 yaş üzerinde olup, nöropatisi bulunmayan IPS≥4 olgularda,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ADCETRİS, anti-kanser ajanlarının kullanımında deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır.

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi

Önceden Tedavi Edilmemiş Hodgkin lenfoma

Kemoterapi ile kombinasyon halinde (doksorubisin [A], vinblastin [V] ve dakarbazin [D] [AVD]) önerilen doz, her bir siklusun 28 gün olduğu toplam 6 siklus süren bir tedavide her bir siklusun 1. ve 15. günlerinde 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 1.2 mg/kg'dır (bkz. bölüm5.1).

Kombinasyon tedavisi alan, daha önce tedavi edilmemiş Hodgkin lenfomalı tüm hastaların tedavisi için ilk dozdan başlayarak büyüme faktörü (G-CSF) ile desteklenen primer profilaksi önerilmektedir.(bkz. bölüm

4.4.).

Hodgkin lenfomalı (HL) hastaların birinci basamak tedavisinde ADCETRİS ile birlikte verilen kemoterapi ajanlarının kısa ürün bilgilerine (KÜB) bakınız.

Nüks veya progresyon riski artan Hodgkin lenfoma (HL)

Önerilen doz, 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 1,8 mg/kg'dır. ADCETRİS tedavisine, klinik yargıya göre, otolog kök hücre nakline bağlı iyileşme sürecinden sonra başlanmalıdır. Bu hastalar 16 siklusa kadar tedavi almalıdır (bkz. bölüm 5.1.)

Nükseden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma (HL)

Önerilen doz, 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulan an 1,8 mg/kg'dır.

Daha önce ADCETRİS tedavisine yanıt veren hastalar için tavsiye edilen başlangıç dozu her 3 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak uygulanan 1,8 mg/kg'dır. Alternatif olarak, tedavi tolere edilmiş en son doz ile başlatılabilir (bkz. bölüm 5.1).

Hastalık progrese olana ya da kabul edilemez düzeyde toksisite meydana gelene kadar tedaviye devam edilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Stabil hastalığa ya da daha iyidüzeye ulaşan hastalar en az 8 siklus ve en fazla 16 siklus (yaklaşık 1 yıl) tedavi

almalıdır (bkz. bölüm5.1).

Nükseden veya tedaviye dirençli sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma (sALCL)

Önerilen doz, 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulan an 1,8 mg/kg'dır.

Daha önce ADCETRİS tedavisine yanıt veren hastalar için tavsiye edilen başlangıç dozu her 3 haftada bir 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak uygulanan 1,8 mg/kg'dır. Alternatif olarak, tedavi tolere edilmiş en son doz ile başlatılabilir (bkz. bölüm 5.1).

Hastalık progrese olana ya da kabul edilemez düzeyde toksisite meydana gelene kadar tedaviye devam edilmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Stabil hastalığa ya da daha iyidüzeye ulaşan hastalar en az 8 siklus ve en fazla 16 siklus (yaklaşık 1 yıl) tedavi almalıdır (bkz. bölüm5.1).

Kutanöz T-hücreli lenfoma (CTCL)

Önerilen doz, 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 1,8 mg/kg'dır. CTCL'si olan hastalara 16 siklusa kadar uygulanmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Önceden tedavi edilmemiş sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma (sALCL) ve diğer CD30 pozitifliği olan periferik T-hücreli lenfomalar (PTCL)

Kemoterapi ile kombinasyon tedavisinde (siklofosfamid [C], doksorubisin [H] ve prednizon [P] [CHP]) tavsiye edilen doz, 3 haftada bir 6 ila 8 siklusolarak, en fazla 180 mg olacak şekilde, 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon olarak uygulanan 1.8 mg/kg'dır (Bkz. bölüm 5.1)

Kombinasyon tedavisi alan, daha önce tedavi edilmemiş tüm sALCL ve diğer CD30 pozitiflik belirlenen

PTCL hastalarının tedavisi için ilk dozdan itibaren büyüme faktörü (G-CSF) ile desteklenen primer profilaksi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.4.).

Daha önce tedavi edilmemiş sALCL ve diğer CD30 pozitiflik belirlenen PTCL hastaları için ADCETRİS ile birlikte uygulanan kemoterapi ajanlarının kısa ürün bilgilerine bakınız.

Genel

Eğer hastanın beden ağırlığı 100 kg'ın üzerinde ise doz hesaplamasında 100 kg kullanılmalıdır (bkz. bölüm 6.6).

Bu tedavinin her bir dozunun uygulanmasından önce tam kan sayımı izlemi yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Hastalar, infüzyon sırasında ve sonrasında izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4). Doz ayarlamaları

Nötropeni

Eğer tedavi sırasında nötropeni gelişirse, bu durum dozlar ertelenerek giderilmelidir. Sırasıyla monoterapi ve kombinasyon terapisinde uygun doz uygulaması önerileri için aşağıda, Tablo 1 ve Tablo 2'ye bakınız (ayrıca bkz. bölüm 4.4).

Tablo 1: Monoterapi olarak nötropeni için doz uygulaması önerileri

Nötropeninin şiddet derecesi (belirti ve semptomlar [kısaltılmış CTCAEtanımı])	Doz uygulaması programında düzenleme
Derece 1 (<LLN - 1500/mm3 <LLN - 1,5 x 109/L) veya	Aynı doza ve doz programına devam edilir
Derece 2 (<1500 - 1000/mm3 <1,5 – 1,0 x 109/L)
Derece 3 (<1,000 - 500/mm3 <1,0 - 0,5 x 109/L) veya	Toksisite ≤ Derece 2 olana veya başlangıçtaki düzeye dönene kadar
Derece 4 (<500/mm3 <0,5 x 109/L)	dozlara ara verilir, ardından aynı doz ve program ile tedaviye kaldığı yerden devam edilir .
	Derece 3 veya Derece 4 nötropeni gelişen hastalar için sonraki sikluslarda G-CSF veya GM-CSF verilmesi düşünülür.

Tablo 2: Kombinasyon tedavisi sırasında nötropeni için doz önerileri

Nötropeni şiddeti derecesi (belirti ve semptomlar [kısaltılmış CTCAEtanımı])	Doz uygulama programının değiştirilmesi
Derece 1 (< LLN-1500/mm < LLN-1.5 x 10/L) veya Derece 2 (< 1500-1000/mm < 1.5-1.0 x 10/L) Derece 3 (< 1,000-500/mm < 1.0-0,5 x 10/L) veya Derece 4 (< 500/mm < 0,5 x 10/L)	Kombinasyon tedavisi alan tüm yetişkin hastalar için ilk dozdan başlayarak G-CSF ile primer profilaksi önerilir. Aynı doza ve doz programına devam edilir.

Periferik nöropati

Eğer tedavi sırasında periferik duyusal veya motor nöropatiortaya çıkar yada kötüleşirse, sırasıyla monoterapi ve kombinasyon tedavisi için uygun doz uygulaması önerileri için aşağıda, Tablo 3 ve Tablo 4'e bakınız (bkz. bölüm 4.4).

Tablo 3: Monoterapide yeni veya kötüleşen periferik duyusal veya motor nöropati için doz uygulaması önerileri

Periferik duyusal veya motor nöropati şiddeti (işaretler ve semptomlar [kısaltılmış CTCAEa tanımı])	Doz ve programda düzenleme
Derece 1 (parestezi ve/veya refleks kaybı var, işlev kaybı yok)	Aynı doza ve programa devam edilir.
Derece 2 (işlevleri engelliyor fakat günlük yaşam aktivitelerini etkilemiyor)	Toksisite ≤ Derece 1 olana veya başlangıçtaki düzeye dönene kadar dozlara ara verilir, ardından tedaviye 3 haftada bir 1,2 mg/kg (maksimum 120 mg) şeklinde azaltılmış doz ile devam edilir

Derece 3 (günlük yaşam aktivitelerini etkiliyor)	Toksisite ≤ Derece 1 olana veya başlangıçtaki düzeye dönene kadar dozlara ara verilir, ardından tedaviye 3 haftada bir en fazla 120 mg olacak şekilde 1,2 mg/kg olarak azaltılmış doz ile devam edilir.
Derece 4 (engelleyici duyusal nöropati veya hayatı tehdit edici ya da felce giden motor nöropati)	Tedavi kesilir

Tablo 4: Kombinasyon tedavisi sırasında yeni veya kötüleşen periferik duyusal veya motor nöropati için doz önerileri

	AVD ile kombinasyon Tedavisi	CHP ile kombinasyon tedavisi
Periferik duyusal veya motor nöropatinin şiddeti (belirti ve semptomlar [kısaltılmış CTCAEtanımı])	Doz ve programda düzenleme	Doz ve programda düzenleme
Derece 1 (parestezi ve / veya refleks kaybı var, işlev kaybı yok)	Aynı doz ve programla devam edilir.	Aynı doz ve programla devam edilir.
Derece 2 (işlevleri engelliyor fakat	Doz 2 haftada bir	Duyusal nöropati: Aynı
günlük yaşam aktivitelerini etkilemiyor)	maksimum 90 mg olacak şekilde 0,9 mg/kg'a kadar düşürülür.	doz seviyesinde tedaviye devam edilir. Motor nöropati: Doz her 3 haftada bir maksimum 120 mg olacak şekilde
		1,2 mg/kg'a düşürülür.
Derece 3 (günlük yaşam	Toksisite ≤ Derece 2	Duyusal nöropati: Doz
aktivitelerini etkiliyor)	olana kadar ADCETRİS ile tedaviye ara verilir,	her 3 haftada bir maksimum 120 mg
	daha sonra her 2 haftada bir maksimum 90 mg	olacak şekilde 1,2 mg/kg'a düşürülür.
	olacak şekilde 0,9 mg/kg'a düşürülmüş bir dozda tedaviye yeniden	Motor nöropati: Tedavi kesilir.
	başlanır.

Derece 4 (engelleyici duyusal nöropati veya hayatı tehdit edici ya da felce giden motor nöropati)

Tedavi kesilir.

Tedavi kesilir.

Uygulama şekli

Önerilen ADCETRİS dozu, 30 dakika süreyle infüzyon yoluyla uygulanır. Uygulama öncesinde bu tıbbi ürünün kullanıma hazırlanması ve seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için bkz. bölüm 6.6.

ADCETRİS hızlı intravenöz infüzyon veya bolus şeklinde uygulanmamalıdır. ADCETRİS bu amaca tahsis edilmiş bir intravenöz hat yoluyla uygulanmalıdır ve diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır (bkz. bölüm 6.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Kombinasyon tedavisi

Böbrek yetmezliği olan hastalar advers olaylar açısından yakından izlenmelidir. Serum kreatinin seviyesinin ≥2,0 mg/dL veya kreatinin klerensi veya hesaplanan kreatinin klerensinin ≤40 mL/dakika olduğu böbrek yetmezliği olan hastalarda ADCETRİS ile kombinasyon kemoterapisine yönelik klinik çalışma deneyimi mevcut değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ADCETRİS'in kemoterapi ile kombine kullanımından kaçınılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar advers olaylar açısından yakından izlenmelidir. Hafif karaciğer yetmezliği olan ve ADCETRİS'i AVD ile birlikte kullanan hastalarda önerilen başlangıç dozu, 2 haftada bir 30 dakikasüreyle intravenöz infüzyonla verilen 0,9 mg/kg'dır. Hafif karaciğer yetmezliği olan ve ADCETRİS'i CHP ile birlikte kullanan hastalarda önerilen başlangıç dozu, 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyonla verilen 1,2 mg/kg'dır. Toplam biluribinin normal üst limit değerinin (ULN) 1,5 katından fazla olduğu (eğer Gilbert Sendromuna bağlı değilse) veya, aspartat aminotransferaz (AST) veya alanin aminotransferaz (ALT) değerleri normal üst limit değerinin (ULN) 3 katından fazla olduğu veya karaciğerdeki yükselen değerlerin HL varlığına bağlı olabileceği durumlarda normal üst limitdeğerinin (ULN) 5 katından fazla olduğu şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ADCETRİS ile kombinasyon kemoterapisine yönelik klinik çalışma deneyimi mevcut değildir. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ADCETRİS kemoterapi ile kombinasyon tedavisi şeklinde kullanılmamalıdır.

Monoterapi

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen başlangıç dozu, 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 1,2 mg/kg'dır. Böbrek yetmezliği olan hastalar advers olaylar açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm5.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilen başlangıç dozu, 3 haftada bir 30 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanan 1,2 mg/kg'dır. Karaciğer yetmezliği olan hastalar advers olaylar açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda ADCETRİS'in güvenlilik ve etkililiği henüz ispatlanmamıştır. Mevcut güncel veriler bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de sunulmuştur ancak pozolojiye yönelik bir tavsiye verilememektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri hastalar için önerilen doz yetişkinler ile aynıdır. Mevcut güncel veriler bölüm 4.8,

5.1 ve 5.2'de sunulmuştur.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Progresif multifokal lökoensefalopati

ADCETRİS ile tedavi edilen hastalarda John Cunningham Virüsü (JCV) reaktivasyonu sonucu progresif multifokal lökoensefalopati (PML) ve ölüm meydana gelebilir. Önceden çoklu kemoterapi rejimleri aldıktan sonra bu tedaviyi gören hastalarda PML bildirilmiştir. PML latent, JCV reaktivasyonu sonucu ortaya çıkan ve sıklıkla ölümle sonuçlanan, nadir, demiyelinizan bir santral sinir sistemi hastalığıdır.

Hastalar, PML'ye işaret edebilecek yeni veya kötüleşen nörolojik, bilişsel veya davranışsal belirtiler ve semptomlar açısından yakından izlenmelidir. Tüm şüpheli PML olgularında ADCETRİS doz uygulamaları durdurulmalıdır. PML değerlendirmesi için öneriler nöroloji konsültasyonunu, beyine yönelik gadolinyum bazlı kontrast manyetik rezonans görüntüleme incelemesini ve polimeraz zincir reaksiyonu yoluyla beyin-omurilik sıvısında JCV DNA analizini ya da JCV kanıtı için beyin biyopsisini içermektedir. JCV PCR'nin negatif olması PML olasılığını ekarte etmez. Şayet alternatif tanı koyulamıyorsa ek izlem ve değerlendirme gerekebilir. PML tanısı doğrulandığı takdirde ADCETRİS dozları kesilmeli ve bir daha başlanmamalıdır.

Hekim, özellikle, PML'ye işaret eden ve hastanın fark edemeyebileceği semptomlar konusunda dikkatli olmalıdır (örn., bilişsel, nörolojik veya psikiyatrik semptomlar).

Pankreatit

ADCETRİS ile tedavi edilen hastalarda akut pankreatit gözlenmiştir. Ölümle sonuçlanan vakalar

bildirilmiştir.

Hastalar, akut pankreatite işaret edebilecek yeni veya kötüleşen abdominal ağrı açısından yakından izlenmelidir. Hastanın değerlendirmesi fizik muayene, serum amilaz ve serum lipaza yönelik laboratuvar incelemesi ve ultrason gibi abdominal görüntüleme yöntemlerini ve diğer uygun tanısal yöntemleri içerebilir. Tümşüpheli akut pankreatit olgularında ADCETRİS'e ara verilmelidir. Akut pankreatit tanısı doğrulandığı takdirde ADCETRİS kesilmelidir.

Pulmoner toksisite

ADCETRİS alan hastalarda, bazıları ölümle sonuçlanan pnömonit, interstisyel akciğer hastalığı ve akut solunum distres sendromunu(ARDS) içeren pulmoner toksisite vakaları bildirilmiştir.

Brentuximab ile bir nedensellik ilişkisi kurulamamış ise de pulmoner toksisite riski göz ardı edilemez. Yeni pulmoner semptomların ortaya çıkması veya var olan semptomların kötüleşmesi durumunda (örn: öksürük, dispne) derhal bir tanı değerlendirmesi gerçekleştirilmeli ve hastalar uygun şekilde tedavi edilmelidir. Değerlendirme sırasında ve semptomlar iyileşene kadar ADCETRİS uygulanmasına ara verilmesi değerlendirilmelidir.

Ciddi enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonlar

ADCETRİS ile tedavi edilen hastalarda pnömoni, stafilokokal bakteriyemi, sepsis/septik şok (ölümle sonuçlanan vakalar dahil) ve herpes zoster, sitomegalovirus (CMV) (reaktivasyon) gibi ciddi enfeksiyonlar ile Pneumocystis jiroveci pnömonisi ve oral kandidiyaz gibi fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir. Hastalar tedavi süresince olası ciddi ve fırsatçı enfeksiyonların ortaya çıkması açısından dikkatle izlenmelidir.

İnfüzyona bağlı reaksiyonlar

Ani ve gecikmiş infüzyona bağlı reaksiyonlar (İBR) ve ayrıca anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Hastalar infüzyon sırasında ve sonrasında dikkatle izlenmelidir. Anafilaktik reaksiyon oluşması durumunda ADCETRİS uygulaması derhal ve bir daha başlanmamak üzere kesilmeli ve uygun tıbbi tedavi başlatılmalıdır.

Eğer infüzyona bağlı reaksiyon ortaya çıkarsa, infüzyona ara verilmeli ve uygun tıbbi tedavi başlatılmalıdır. Semptom giderildikten sonra infüzyona daha düşük bir hızda tekrar başlanabilir. Önceden infüzyona bağlı bir reaksiyon yaşamış olan hastalara, müteakip infüzyonlar için ön ilaç tedavisi uygulanmalıdır. Ön ilaç tedavisi parasetamol, bir antihistaminik ve bir kortikosteroid içerebilir.

ADCETRİS'e karşı antikorları olan hastalarda infüzyona bağlı reaksiyonlar daha sık ve daha şiddetlidir (bkz. bölüm 4.8).

Tümör lizis sendromu

ADCETRİS ile ilişkili tümör lizis sendromu (TLS) bildirilmiştir. Hızlı büyüyen tümörü ve yüksek tümör yükü olan hastalar, tümör lizis sendromu açısından daha yüksek risk altındadır. Bu hastalar yakından izlenmeli ve en iyi tıbbi uygulamalar doğrultusunda tedavi uygulanmalıdır. TLS tedavisi agresif hidratasyon, renal fonksiyon izlemi, elektrolit anormalliklerinin düzeltilmesini, anti- hiperürisemik tedaviyi ve destekleyici bakımı içerebilir.

Periferik nöropati

ADCETRİS tedavisi hem duyusal hem de motorperiferik nöropatiye neden olabilir. ADCETRİS ile indüklenen periferik nöropati tipik olarak bu tıbbi ürünün kümülatif maruziyetinin bir etkisi olup, çoğu durumda geri dönüşümlüdür.

Klinik çalışmalarda, hastaların çoğunda, hastalığın semptomlarında gerileme veya iyileşme gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastalar hipoestezi, hiperestezi, parestezi, rahatsızlık, yanma hissi, nöropatik ağrı veya güçsüzlük gibi nöropati semptomları açısından izlenmelidir. Yeni veya kötüleşen periferik nöropati yaşayan hastalarda ADCETRİS dozunda erteleme ve azaltma veya tedavinin bırakılması gerekebilir (bkz. bölüm4.2).

Hematolojik toksisiteler

ADCETRİS ile Derece 3 veya Derece 4 anemi, trombositopeni ve uzun süreli (≥1 hafta) Derece 3 veya Derece 4 nötropeni görülebilir. Her dozun uygulanmasından önce tam kan sayımı izlemi yapılmalıdır. Derece 3 veya Derece 4 nötropeni gelişmesi durumunda, bkz. bölüm 4.2. Febril nötropeni ADCETRİS ile tedavi sonucu febril nötropeni bildirilmiştir (klinik veya mikrobiyolojik olarak belgelenmiş enfeksiyon yokluğunda , nötrofil sayısı <1,0 x 109/L, ateş ≥38,5°C ile birlikte kökeni bilinmeyen ateş; ref. CTCAE v3). Bu tedavinin her bir dozunun uygulanmasından önce tam kan sayımı izlemi yapılmalıdır. Hastalar, ateş açısından yakından izlenmelidir ve febril nötropeni geliştiği takdirde en iyi tıbbi uygulamalar doğrultusunda tedavi uygulanmalıdır.

AVD veya CHP ile kombinasyon tedavisinde ileri yaş febril nötropeni için bir risk faktörüdür. ADCETRİS, AVD veya CHP ile kombine olarak verildiğinde ilk dozdan itibaren başlayacak şekilde yaşa bakılmaksızın tüm yetişkin hastalara G-CSF ile primer profilaksisi önerilmektedir.

Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar)

ADCETRİS ile Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlu ilaç reaksiyonları (DRESS) dahil olmak üzere şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar) bildirilmiştir. SJS ve TEN için ölümle sonuçlanan vakalar bildirilmiştir. SJS, TEN veya DRESS ortaya çıkarsa, ADCETRİS tedavisi kesilmeli ve uygun tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Gastrointestinal komplikasyonlar

ADCETRİS ile tedavi edilen hastalarda, bazıları ölümle sonuçlanan bağırsak tıkanması, ileus, enterokolit, nötropenik kolit, erozyon, ülser, perforasyon ve hemoraji içeren gastrointestinal komplikasyonlar rapor edilmiştir. Yeni gastrointestinal semptomların ortaya çıkması veya var olanların kötüleşmesi durumunda derhal tanı değerlendirmesi yapılıp uygun tedavi gerçekleştirilmelidir.

Hepatotoksisite

ADCETRİS ile alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) yükselmesi şeklinde hepatotoksisite rapor edilmiştir. Bazıları ölümle sonuçlanan ciddi hepatotoksisite vakaları da meydana gelmiştir. Önceden var olan karaciğer hastalığı, komorbiditeler ve eşzamanlı olarak kullanılan ilaçlar da bu riski artırabilir. Tedavi başlatılmadan önce karaciğer fonksiyon testi yapılmalı ve ADCETRİS alan hastalarda rutin olarak izlenmelidir. Hepatotoksisite yaşayan hastalarda dozun geciktirilmesi veya değiştirilmesi ya da ADCETRİS'in kesilmesi gerekebilir.

Hiperglisemi

Klinik çalışmalar sırasında diyabet öyküsü olan veya olmayan, yüksek vücut kitle indekslerine (VKİ) sahip hastalarda hiperglisemi bildirilmiştir. Ancak, bir hiperglisemi olayı yaşayan tüm hastalar serum

glukoz düzeylerini yakından takip ettirmelidir. Gerekli durumlarda anti- diyabetik tedavi

uygulanmalıdır.

İnfüzyon bölgesi ektravazasyonu

İntravenöz infüzyon esnasında ekstravazasyon meydana gelmiştir. Ekstravazasyon ihtimaline karşı, ilacın uygulanması sırasında infüzyon bölgesinde infiltrasyon olup olmadığının yakından izlenmesi tavsiye edilir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar ile sınırlı deneyim mevcuttur. Eldeki veriler MMAE klirensinin şiddetli böbrek yetmezliği, karaciğer yetmezliği ve düşük serum albümin konsantrasyonlardan etkilenebileceğine işaret etmektedir (bkz. bölüm 5.2)

CD30+ CTCL

Mikozis fungoides (MF) ve primer kutanöz anaplastik büyük hücreli lenfoma (pcALCL) hariç CD30+ CTCL alt tiplerinde tedavi etkisinin boyutu, yüksek dereceli klinik kanıt bulunmadığından dolayı açık değildir. ADCETRİS ile gerçekleştirilen iki adet tek kollu faz II çalışmasında, Sézary sendromu (SS), lenfomatoid papüloz (LyP) ve mikstCTCL histolojik alt tiplerinde hastalık aktivitesi gösterilmiştir. Bu veriler, etkililik ve güvenliliğin diğer CTCL CD30+ alt tiplerine uyarlanabileceğini öne sürmektedir. Bununla birlikte ADCETRİS, diğer CD30+ CTCL hastalarında bireye dayalı potansiyel yarar-risk oranının dikkatli değerlendirilmesinden sonra dikkatli şekilde kullanılmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Bu tıbbi ürün her “dozâ€�unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermezâ€�.

Takip edilebilirlik

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 yoluyla metabolize olan tıbbi ürünler ile etkileşim (CYP3A4 inhibitörleri/indükleyicileri)

ADCETRİS'in kuvvetli bir CYP3A4 ve P-gp inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte uygulanması sonucunda antimikrotübül ajan MMAE'ye maruziyet yaklaşık %73 artmıştır ve ADCETRİS'e plazma maruziyeti etkilenmemiştir. Dolayısıyla, ADCETRİS'in kuvvetli CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri ile bir arada uygulanması, nötropeni insidansını artırabilir. Nötropeni geliştiği takdirde Tablo 1 ve Tablo 2'de yer alan nötropeni için doz uygulaması önerilerine başvurunuz (bkz. bölüm 4.2).

ADCETRİS'in kuvvetli bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin ile birlikte uygulanması, ADCETRİS'e plazma maruziyetini etkilememiştir. Farmakokinetik veriler sınırlı da olsa, rifampisin

ile birlikte kullanımının, test edilebilen MMAE metabolitlerinin plazma konsantrasyonlarını düşürdüğü görülmüştür.

Bir CYP3A4 substratı olan midazolamın ADCETRİS ile birlikte uygulanması, midazolam metabolizmasını değiştirmemiştir; dolayısıyla, ADCETRİS'in, CYP3A4 enzimleri tarafından metabolize olan ilaçlara maruziyeti değiştirmesi beklenmez.

Doksorubisin, vinblastin ve dakarbazin (AVD)

Brentuximab vedotinin AVD ile kombinasyon şeklinde uygulanmasını takiben antikor ilaç konjugatı (ADC; antibody drug conjugate) ve MMAE'nin sırasıyla serum ve plazma farmakokinetik özellikleri monoterapinin farmakokinetik özelliklerine benzerdir.

Brentuximab vedotin ile eş zamanlı olarak verilmesi AVD'nin plazma seviyelerini etkilememiştir. Siklofosfamid, Doksorubisin ve Prednizon (CHP)

CHP ile birlikte brentuximab vedotinin uygulanmasını takiben, sırasıyla ADC ve MMAE'nin serum ve plazma farmakokinetik özellikleri, monoterapideki ile benzerdir.

Eş zamanlı brentuximab vedotin uygulamasının CHP maruziyetini etkilemesi beklenmemektedir.

Bleomisin

Brentuximab vedotin ve bleomisin (B) ile formal ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Bir faz I doz belirleme ve güvenlilik çalışmasında (SGN35-009) brentuximab vedotin artı ABVD ile tedavi edilen 25 hastadan 11'inde (%44) kabul edilemez pulmoner toksisite (2 fatal olay dahil) gözlemlenmiştir. Brentuximab vedotin artı AVD ile pulmoner toksisite ya da fatal olay bildirilmemiştir. Dolayısıyla ADCETRİS ile bleomisinin eş zamanlı kullanılması kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kalma potansiyeli olan kadınlar ADCETRİS tedavisi sırasında ve tedaviden sonra 6 aya kadar iki adet etkili kontraseptif yöntem kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda ADCETRİS kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Hayvanlar ile yürütülen çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).

ADCETRİS, anneye olan fayda fetüse olan potansiyel riske ağır basmadığı sürece gebelik süresince kullanılma malıdır. Eğer gebe bir kadının tedavi edilmesi gerekli ise, anne adayı fetüs üzerindeki potansiyel risk konusunda açıkça bilgilendirilmelidir.

ADCETRİS ile tedavi gören erkek partnerinden çocuk sahibi olmak isteyen kadınlara ilişkin tavsiyeler için aşağıdaki üreme yeteneği/fertilite bölümüne bakınız.

Laktasyon dönemi

ADCETRİS/metabolitlerinin hayvan veya insan sütüyle atılımına ilişkin yeterli bilgi

bulunmamaktadır.

Emzirilen bebekler için risk olasılık dışı bırakılamamaktadır.

Emzirmenin bebeğe olan potansiyel riski ve tedavinin anneye olan faydası göz önünde bulundurularak emzirmenin sona erdirilip erdirilmeyeceği veya ADCETRİS tedavisinin sona erdirilip erdirilmeyeceği/ tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağı yönünde bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Klinik dışı çalışmalara göre ADCETRİS tedavisi, testiküler toksisite ile sonuçlanabilir ve erkek fertilitesini değiştirebilir. MMAE'nin anöjenik özellikleri olduğu gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, bu ilaç ile tedavi edilen erkeklerin tedaviden önce spermlerinin dondurulması ve saklanması önerilmektedir. Bu ilaç ile tedavi edilen erkeklerin tedavi süresinde ve son dozdan itibaren 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları tavsiye edilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ADCETRİS'in araç ve makine kullanma becerisi üzerinde orta derecede etkileri olabilir (örn: baş dönmesi). Bkz: bölüm 4.8.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

ADCETRİS'in güvenlilik profili mevcut klinik çalışma verilerine, Tanımlı Hasta Programına (THP) ve günümüze kadar edinilmiş olan pazarlama sonrası deneyime dayanmaktadır. Aşağıda ve Tablo 5'te tanımlanan advers reaksiyonların sıklıkları, klinik çalışmalarda elde edilen verilere dayalı olarak belirlenmiştir.

Monoterapi

HL, sALCL ve CTCL çalışmalarında (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006,

C25001, C25006 ve C25007, bkz. bölüm 5.1) monoterapi olarak ADCETRİS'in havuzlanmış veri

setinde en sık görülen advers olaylar (≥ %10) enfeksiyonlar, periferik duyusal nöropati, bulantı, bitkinlik, diyare, pireksi, nötropeni, üst solunum yolu enfeksiyonu, artralji, döküntü, öksürük, kusma, pirürit, periferik motor nöropati, infüzyona bağlı reaksiyonlar, konstipasyon, dispne, miyalji kilo kaybı ve abdominal ağrı olmuştur.

Ciddi advers reaksiyonlar hastaların %12'sinde gözlendi. Nadir görülen ciddi advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı < %1'dir.

Advers olaylar ADCETRİS alan hastaların %24'ünün tedaviyi bırakmasına neden oldu.

ADCETRİS (SGN35-006, bkz. bölüm 5.1) ile tekrar tedavi edilen hastalardaki güvenlilik verileri, daha yüksek görülme sıklığına sahip (pivotal faz 2 çalışmalarında %28 vs. %9) ve esas olarak derece 2 olan periferik motor nöropati hariç kombine edilmiş pivotal faz 2 çalışmalarında gözlemlenenler ile tutarlı olmuştur. Ayrıca bu hastalarda artralji, derece 3 anemi ve sırt ağrısı, kombine edilmiş pivotal faz 2 çalışmalarda gözlenen hastalara kıyasla daha sık görülmüştür.

Önerilen doz olan üç haftada bir 1,8 mg/kg ile tedavi edilen, otolog kök hücre nakli yapılmamış nükseden veya tedaviye dirençli HL hastalarındaki güvenlik profili, tek kollu bir faz 4 çalışmada (n=60), faz 1 doz eskalasyon ve klinik farmakaloji çalışmalarında (n=15 hasta) ve Tanımlı Hasta Programında (THP) (n=26) (bkz. bölüm 5.1), pivotal klinik çalışmalardaki güvenlilik profili ile tutarlıdır.

Kombinasyon tedavisi

ADCETRİS ile kombine verilen kemoterapi ilaçları (doksorubisin, vinblastin ve dakarbazin (AVD) veya siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon (CHP)) hakkında güvenlilik bilgileri için bu ürünlerin kısa ürün bilgilerine başvurunuz.

Daha önce tedavi edilmemiş ilerlemiş HL (C25003) görülen 662 hastada ve daha önce tedavi edilmemiş CD30+ PTCL (SGN35-014) görülen 223 hastada kombinasyon tedavisi olarak ADCETRİS'in uygulandığı çalışmalarda, en yaygın advers reaksiyonlar (≥% 10) şunlar olmuştur: enfeksiyonlar, nötropeni, periferik duyusal nöropati, bulantı, kabızlık, kusma, ishal, yorgunluk, pireksi, alopesi, anemi, kilo kaybı, stomatit, febril nötropeni, karın ağrısı, iştah azalması, insomnia, kemik ağrısı, döküntü, öksürük, dispne, artralji, miyalji, sırt ağrısı, periferik motor nöropati, üst solunum yolu enfeksiyonu ve baş dönmesi.

ADCETRİS kombinasyon tedavisi alan hastalarda ciddi advers reaksiyonlar hastaların %34'ünde gelişmiştir. Hastaların ≥ %3'ünde oluşan ciddi advers reaksiyonlar arasında febril nötropeni (%15), ateş (%5) ve nötropeni (%3) vardır.

Advers olaylar hastaların %10'unda tedavinin bırakılmasına neden olmuştur. Hastaların ≥%2'sinde tedavinin bırakılmasına yol açan advers olaylar arasında periferik duyusal nöropati ve periferik nöropati vardır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

ADCETRİS için advers reaksiyonlar MedDRA Sistem Organ Sınıflaması ve Tercih Edilen Terimler'e göre listelenmiştir. Her bir sistem organ sınıfı içerisinde advers reaksiyonlar sıklık kategorilerine göre listelenmiştir: Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila 1/100); seyrek (≥1/10.000 ila 1/1.000); çok seyrek (≤1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubundaki advers reaksiyonlar, en ciddiden en hafife doğru sıralanmıştır.

Tablo 5: ADCETRİS için advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı	Advers reaksiyonlar (monoterapi)	Advers reaksiyonlar (kombinasyon tedavisi)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın:	Enfeksiyon, üst solunum yolu enfeksiyonu	Enfeksiyon, üst solunum yolu enfeksiyonu
Yaygın:	Herpes zoster, pnömoni, herpes simplex, oralkandidiyaz	Pnömoni, oral kandidiyaz, sepsis/septik şok, herpes zoster
Yaygın olmayan:	Pneumocystis jiroveci pnömonisi, stafilokokal bakteriyemi, sitomegalovirüs enfeksiyonu veya reaktivasyonu, sepsis/septik şok	Herpes simplex, Pneumocystis jiroveci pnömonisi
Bilinmiyor:	Progresif multifokal lökoensefalopati
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Nötropeni	Nötropeni, anemi, febril nötropeni
Yaygın:	Anemi, trombositopeni	Trombositopeni
Yaygın olmayan:	Febril nötropeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan:	Anafilaktik reaksiyon	Anafilaktik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Çok yaygın		İştahta azalma
Yaygın	Hiperglisemi	Hiperglisemi
Yaygın olmayan:	Tümör lizis sendromu	Tümör lizis sendromu
Psikiyatrik hastalıklar
Çok yaygın		İnsomnia
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın:	Periferik duyusal nöropati, periferik motor nöropatisi	Periferik duyusal nöropati, periferik motor nöropatisi, sersemlik
Yaygın:	Sersemlik
Yaygın olmayan:	Demiyelinizan polinöropati

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Çok yaygın:	Öksürük, dispne	Öksürük, dispne
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın:	Bulantı, diyare, kusma, konstipasyon, abdominal ağrı	Bulantı, konstipasyon, kusma, diyare, abdominal ağrı, stomatit
Yaygın olmayan:	Akut pankreatit	Akut pankreatit
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın:	Alanin aminotransferaz/aspartat aminotransferaz (ALT/AST) artışı	Alanin aminotransferaz/aspartat aminotransferaz (ALT/AST) artışı
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın:	Döküntü, pirürit	Alopesi, döküntü
Yaygın:	Alopesi	Pirürit
Yaygın olmayan:	Stevens-Johnson sendromu/toksik epidermal nekroliz	Stevens-Johnson sendromu
Bilinmiyor:	Eozinofili ve sistemik semptomlu ilaç reaksiyonları (DRESS)
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın:	Artralji, miyalji	Kemik ağrısı, artralji, miyalji, sırt ağrısı
Yaygın:	Sırt ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın:	Yorgunluk, pireksi, infüzyona bağlı reaksiyonlara	Yorgunluk, pireksi
Yaygın:	Titreme	İnfüzyona bağlı reaksiyonlara, titreme
Bilinmiyor:	İnfüzyon bölgesi ekstravazasyonu
Araştırmalar
Çok yaygın:	Kilo kaybı	Kilo kaybı

aOrtak tercih edilen terminolojiyi temsil eder.

bToksik epidermal nekroliz, kombinasyon tedavisinde rapor edilmemiştir.

c Ekstravazasyonla ilgili reaksiyonlara infüzyon bölgesinde deride kızarıklık, ağrı, şişme, kabarcıklanma, pul pul dökülme ve selülit dahildir.

Seçili advers olayların tanımı

Nötropeni ve febril nötropeni

Monoterapi

Klinik çalışmalarda, nötropeni hastaların %13'ünde doz ertelemelerine neden olmuştur. Derece 3 nötropeni hastalarının %13'ünde ve derece 4 nötropeni hastalarının %5'inde görülmüştür. 1 hastada dozun azaltılması ve 1 hastada nötropeni tedavisinin bırakılması gerekmiştir.

Bu tedavi ile şiddetli ve uzun süreli (≥1 hafta) nötropeni ortaya çıkabilir ve bu da hastalarda ciddi enfeksiyonların gelişme riskini artırır. Febril nötropeni hastaların <%1'inde rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.2).

Pivotal faz 2 popülasyonunda (SG035-0003 ve SG035-0004), Derece 3 veya Derece 4 nötropeninin medyan süresi sınırlıdır (1 hafta); hastaların %2'sinde ≥ 7 gün süren Derece 4 nötropeni görülmüştür. Pivotal faz 2 popülasyonunda Derece 3 veya Derece 4 nötropenisi olan hastaların yarısından azında zamansal ilişkili enfeksiyonlar belirtilmiş ve zamansal ilişkili enfeksiyonların büyük kısmı Derece 1 veya Derece 2 olmuştur.

Kombinasyon tedavisi

Kombinasyon tedavisi olarak ADCETRİS ile yapılan klinik çalışmalarda nötropeni, hastaların

%19'unda dozun verilmesinde gecikmelere yol açmıştır. Derece 3 nötropeni, hastaların %17'sinde bildirilirken Derece 4 nötropeni, hastaların %41'inde bildirilmiştir. Hastaların yüzde ikisinde dozun azaltılması gerekmiştir ve <%1'i nötropeni nedeniyle bir ya da daha fazla çalışma ilacını bırakmıştır.

Febril nötropeni G-CSF ile primer profilaksi almayan hastaların %20'sinde bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.2). G-CSF ile primer profilaksi alan hastalarda febril nötropeni sıklığı %13 olarak bildirilmiştir.

Ciddi enfeksiyonlar ve fırsatçı enfeksiyonlar

Monoterapi

Klinik çalışmalarda hastaların %10'unda ciddi ve fırsatçı enfeksiyonlar görülmüştür, hastaların

%1'inden azında sepsis ve septik şok görülmüştür. En sık bildirilen fırsatçı enfeksiyonlar herpes zoster ve herpes simplex olmuştur.

Kombinasyon tedavisi

Kombinasyon tedavisi olarak ADCETRİS ile yapılan klinik çalışmalarda fırsatçı enfeksiyonlar dâhil ciddi enfeksiyonlar hastaların %15'inde görülmüştür; sepsis, nötropenik sepsis, septik şok ya da bakteriyemi hastaların %4'ünde görülmüştür. En sık bildirilen fırsatçı enfeksiyonlar Herpes virüs enfeksiyonlarıdır.

Periferik nöropati

Monoterapi

Klinik çalışmalarda popülasyonun %57'sinda tedavi sırasında gelişen nöropati ve %13'ünde periferik motor nöropati ortaya çıkmıştır. Periferik nöropati hastaların %15'inde tedaviyi bırakmaya, %15'inde

doz azaltılmasına ve %16'sınde doz ertelemesine neden olmuştur. Periferik nöropati görülen hastalarda periferik nöropatinin ilk başladığı tarihten itibaren geçen medyan süre 12 haftadır.Periferik nöropatiye bağlı olarak tedaviyi bırakan hastalar için medyan süre 11 siklus olarak rapor edilmiştir.

Pivotal faz 2 (SG035-0003 ve SG035-0004) çalışmalarında ve randomize faz 3 monoterapi çalışmalarında (SGN35-005 ve C25001) periferik nöropati deneyimleyen hastalar arasında tedavi sonu ile son değerlendirme arasındaki medyan süre yaklaşık 48,9 hafta ile 98 haftadır. Son değerlendirmenin yapıldığı zamanda periferik nöropati deneyimleyen hastaların çoğunda (%82-85) periferik nöropati semptomlarında iyileşme ya da düzelme olmuştur. Tüm olaylarda iyileşme ya da düzelmenin ilk başladığı tarihten itibaren geçen medyan süre 16 hafta ile 23,4 hafta arasındadır.

ADCETRİS ile yeniden tedavi gören, nükseden ve tedaviye dirençli klasik Hodgkin lenfoma ve sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastalarında (SGN35-006), son değerlendirmede hastaların çoğunluğunda (%80) periferik nöropati semptomlarında gerileme veya iyileşme gözlenmiştir.

Kombinasyon tedavisi

AVD ile kombinasyon tedavisi olarak ADCETRİS ile yapılan klinik çalışmada tedavi ile ortaya çıkan nöropati popülasyonun %67'sinde görülmüştür; periferik motor nöropati hastaların %11'inde gelişmiştir. Periferik nöropati hastaların %7'sinde tedavinin bırakılmasına, %21'inde dozun azaltılmasına ve hastaların %1'inde dozun ertelenmesine yol açmıştır. Periferik nöropati gelişen hastalarda periferik nöropatinin başlamasına kadar geçen ortanca süre 8 haftadır. Periferik nöropatiye bağlı olarak tedaviyi bırakan hastalar bir ya da daha fazla ilaç kesilmeden önce ortanca 8 doz ADCETRİS+AVD(A+AVD) almıştır.

Periferik nöropati gelişen hastalarda tedavinin sonlanmasında son değerlendirmeye kadar geçen ortanca takip süresi 91 haftadır. Son değerlendirme sırasında hastaların çoğunluğunda (%76) periferik nöropati düzelmiş ya da semptomlarında iyileşme olmuştur. Başlangıcından periferik nöropati olaylarının düzelmesine ya da iyileşme göstermesine kadar geçen medyan süre 10 hafta olmuştur (0 hafta ile 139 hafta arasında değişmiştir).

CHP ile kombinasyon tedavisi olarak ADCETRİS'in uygulandığı klinik çalışmada, popülasyonun

%52'sinde tedaviyle ortaya çıkan nöropati görülürken hastaların %9'unda periferik motor nöropati izlenmiştir. Periferik nöropati hastaların %1'inde tedavinin kesilmesine, hastaların %7'sinde dozun azaltılmasına ve hastaların <% 1'inde doz gecikmelerine yol açmıştır.

Periferik nöropati görülen hastalarda medyan başlangıç süresi 9,1 hafta olarak bulunmuştur. Periferik nöropati nedeniyle tedavinin kesildiği hastalar, bir veya daha fazla ajanın kesilmesinden önce medyan 5 doz ADCETRİS + CHP (A+CHP) almıştır.

Periferik nöropati görülen hastalar arasında tedavinin bitiminden son değerlendirmeye kadar medyan takip süresi yaklaşık 177 hafta olmuştur. Son değerlendirme sırasında, periferik nöropati görülen hastaların % 64'ünde periferik nöropati semptomları düzelmiş veya iyileşme göstermiştir. Periferik nöropati olaylarının başlangıcından olayların düzelmesine veya iyileşmesine kadar geçen medyan süre 19,0 hafta (0 hafta ile 205 hafta arasında değişmiştir) olmuştur.

İnfüzyona bağlı reaksiyonlar

Monoterapi

Hastaların %12'sinde baş ağrısı, döküntü, sırt ağrısı, kusma, titreme, bulantı, dispne, kaşıntı ve öksürük gibi infüzyona bağlı reaksiyonlar bildirilmiştir.

Anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Bir anafilaktik reaksiyonun semptomları, bunlarla sınırlı olmamak üzere ürtiker, anjiyoödem, hipotansiyon ve bronkospazmı içerir.

Kombinasyon tedavisi

Baş ağrısı, döküntü, sırt ağrısı, kusma, titremeler, bulantı, dispne, kaşıntı, öksürük, infüzyon yerinde ağrı ve ateş gibi IRR'ler hastaların %8'inde bildirilmiştir. Anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4). Anafilaktik reaksiyon semptomları arasında bunlarla kısıtlı olmamakla birlikte ürtiker, anjiyoödem, hipotansiyon ve bronkospazm vardır.

İmmünojenisite

Klinik çalışmalarda, hastalar periyodik olarak duyarlı bir elektrokemiluminesan immunoassay yöntemi kullanarak ADCETRİS antikorları açısından test edildi. Anlık olarak pozitif veya negatif test sonuçları elde edilen hastalarla kıyaslandığında ADCETRİS antikorları ile tedavi gören hastalarda infüzyona bağlı reaksiyonlarda yüksek insidans görülmüştür.

ADCETRİS antikorlarının varlığı, serum ADCETRİS düzeylerinde klinik açıdan anlamlı azalmalar ile korelasyon göstermemiştir ve ADCETRİS'in etkililiğinde azalmaya neden olmamıştır. ADCETRİS'e yönelik antikorların varlığı, kesin olarak bir infüzyona bağlı reaksiyonun gelişimini öngörmezken; geçici olarak pozitif anti ilaç antikorları (AİA) olan hastalarla ve hiçbir zaman AİA pozitif olmayan hastalarla karşılaştırıldığında , sürekli pozitif anti ilaç antikorları olan hastalarda infüzyona bağlı reaksiyonların insidansı daha yükse k olmuştur.

Monoterapi Çalışması C25002

AİA pozitif olduğu teyit edilen pediyatrik hastalarda ADCETRİS'in klirensinde artma trendi görülmüştür. 12 yaşından küçük hiçbir hastada (11 hastanın 0'ı) ve 12 yaş ve üzerinde olan hastaların 2'sinde (23 hastanın 2'si) AİA sürekli pozitif olmuştur.

Kombinasyon Kullanım Çalışması C25004

Çalışma C25004'de AİA pozitiflik oranı düşük olup; 59 hastadan (12 yaş ve üzeri) 4 hasta geçici olarak AİA pozitif olmuş ve hiçbir hasta kalıcı olarak AİA pozitif olmamıştır. Geçici AİA pozitif hastaların sayısının azlığı nedeniyle AİA'nın etkililik üzerindeki etkisi sonuçsuzdur.

Pediyatrik popülasyon

Monoterapi Çalışması C25002

Güvenlilik nükseden veya tedaviye dirençli Hodgkin lenfoma ve sALCL olan 7-17 yaş aralığındaki pediyatrik hastalarda (n=36) faz 1/2 çalışması ile değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1.). Bu çalışmadaki 36 hastada herhangi bir yeni güvenlik şüphesi rapor edilmemiştir.

Kombinasyon Kullanım Çalışması C25004

Önceden tedavi edilmemiş ileri evre klasik CD30+ HL'lı 6-17 yaş arası 59 pediyatrik hastada

kemoterapi ile kombinasyon halinde açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada güvenlilik değerlendirilmiştir (Bkz bölüm 5.1). Bu çalışmada herhangi bir yeni güvenlilik endişesi bildirilmemiştir. Bu çalışmada bildirilen en yaygın ciddi advers reaksiyon febril nötropenidir (%17). G-CSF profilaksisinin doktorun tercihine bağlı olduğu düşünülmüştür. Periferik nötropati olayları (Standardize MedDRA sorgusuna göre), bu çalışmadaki pediyatrik hastaların %24'ünde bildirilmiştir.

Geriyatrik popülasyon

Monoterapi

Yaşlı hastalardaki güvenlilik profili erişkin hastalardaki profille uyumludur. Ancak yaşlı hastalar pnömoni, nötropeni ve febril nötropeni gibi olaylara daha fazla duyarlı olabilir.

Kombinasyon tedavisi

Yaşlı hastalarda (≥ 60 yaş; n = 186 [%21]), advers olayların sıklığı tedavi kolları arasında benzerdir. Genel çalışma popülasyonu ile karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda daha ciddi advers olaylar ve doz değişiklikleri (doz ertelemeleri, azaltmaları ve bırakılması dâhil) bildirilmiştir. İleri yaş her iki kolda febril nötropeni için bir risk faktörü olmuştur. G-CSF primer profilaksisi alan yaşlı hastalarda G- CSF primer profilaksisi almayanlara göre nötropeni ve febril nötropeni sıklığı daha düşük olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenme sine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr ; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ADCETRİS doz aşımı için bilinen bir antidot yoktur. Doz aşımı durumunda hastalar başta nötropeni olmak üzere advers reaksiyonlara karşı yakından izlenmelidir ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.