ADEMPAS 0.5 mg 42 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kardiyovasküler sistem, antihipertansifler, diğer hipertansifler,

pulmoner arteriyel hipertansiyon için antihipertansifler

ATC kodu: C02KX05

Etki mekanizması/Farmakodinamik etkiler:

Riociguat, nitrik oksit (NO) reseptörü ve kardiyopulmoner sistemde bir enzim olan çözünür

guanilat siklaz (sGC) uyarıcısıdır.

NO, sGC'ye bağlandığında, bu enzim sinyalleyici molekül siklik guanozin monofosfat (cGMP) sentezini katalize eder. Hücre içi cGMP; vasküler tonusu, proliferasyonu, fibrozu ve inflamasyonu etkileyen düzenleyici proseslerde önemli bir rol oynar.

Pulmoner hipertansiyon; endotel disfonksiyon, bozulmuş nitrik oksit sentezi ve NO-sGC-

cGMP yolağının yetersiz uyarılması ile ilişkilidir.

Riociguat, ikili etki mekanizmasına sahiptir. NO-sGC bağlanmasını stabilize ederek sGC'yi endojen NO'ya duyarlı hale getirir. Riociguat ayrıca NO'dan bağımsız olarak sGC'yi doğrudan uyarır.

Riociguat NO-sGC-cGMP yolağını düzenler ve cGMP üretiminde artışa neden olur.

Riociguat NO-sGC-cGMP yolağını onararak pulmoner vasküler hemodinamik parametrelerde anlamlı iyileşme ve egzersiz yeteneğinde artış sağlar.

Riociguat plazma konsantrasyonları ile sistemik ve pulmoner vasküler direnç, sistolik kan basıncı ve kalp debisi gibi hemodinamik parametreler arasında doğrudan bir ilişki bulunmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

KTEPH hastalarında etkililik

Opere edilemeyen KTEPH hastası (%72) veya pulmoner endarterektomi (PEA) sonrasında persistan ya da rekürren KTEPH hastalığı olan (%28) 261 yetişkin hastada randomize, çift kör, çok-uluslu plasebo kontrollü bir faz III çalışması (CHEST-1) gerçekleştirilmiştir. İlk 8 hafta boyunca, riociguat hastanın sistolik kan basıncına ve hipotansiyon bulgularına veya belirtilerine göre 2 haftada bir optimal bireysel doza titre edilmiş (aralık: günde üç doz 0,5 mg ila 2,5 mg) ve bu doz sonraki 8 hafta boyunca korunmuştur. Çalışmanın primer sonlanım noktası, son vizitte (16. hafta) başlangıca göre 6 dakikalık yürüme mesafesinde (6DYM) meydana gelen, plaseboya göre ayarlanmış değişikliktir.

Son vizitte, 6DYM'deki artış riociguat tedavisi alan hastalarda plaseboya kıyasla 46 m (%95 güven aralığı (GA): 25 m ila 67 m; p<0,0001) olmuştur. Sonuçlar değerlendirilen ana alt gruplarda tutarlılık sergilemiştir (ITT analizi, bkz. Tablo 1).

Tablo 1: CHEST1 çalışmasında, son vizitte riociguatın 6DYM üzerindeki etkileri

Tüm hasta popülasyonu	Riociguat (n=173)	Plasebo (n=88)
Başlangıç (m) [SS]	342 [82]	356 [75]
Başlangıca göre değişiklik (m) [SS]	39 [79]	-6 [84]
Plaseboya göre düzeltilmiş fark (m) %95 GA ; [p-değeri]	46 25 m ila 67 m; [<0,0001]
FS III hasta popülasyonu	Riociguat (n=107)	Plasebo (n=60)
Başlangıç (m) [SS]	326 [81]	345 [73]
Başlangıca göre değişiklik (m) [SS]	38 [75]	-17 [95]
Plaseboya göre düzeltilmiş fark (m) %95 GA	56 29 ila 83
FS II hasta popülasyonu	Riociguat (n=55)	Plasebo (n=25)
Başlangıç (m) [SS]	387 [59]	386 [64]
Başlangıca göre değişiklik (m) [SS]	45 [82]	20 [51]
Plaseboya göre düzeltilmiş fark (m) %95 GA	25 -10 ila 61
Ameliyata uygun olmayan hasta popülasyonu	Riociguat (n=121)	Plasebo (n=68)
Başlangıç (m) [SS]	335 [83]	351 [75]
Başlangıca göre değişiklik (m) [SS]	44 [84]	-8 [88]
Plaseboya göre düzeltilmiş fark (m) %95 GA	54 29 ila 79
PEA sonrasında KTEPH'li hasta popülasyonu	Riociguat (n=52)	Plasebo (n=20)
Başlangıç (m) [SS]	360 [78]	374 [72]
Başlangıca göre değişiklik (m) [SS]	27 [68]	1,8 [73]
Plaseboya göre düzeltilmiş fark (m) %95 GA	27 -10 ila 63

Egzersiz kapasitesindeki iyileşmeye, çok sayıda klinik açıdan anlamlı sekonder sonlanım noktasındaki iyileşme eşlik etmiştir. Bu bulgular ilave hemodinamik parametrelerdeki iyileşmelerle uyumlu olmuştur.

Tablo 2: CHEST1 çalışmasında son vizitte riociguatın PVR, NTproBNP ve DSÖ fonksiyonel sınıfı üzerindeki etkileri

PVR	Riociguat (n=151)	Plasebo (n=82)
Başlangıç (dyn·s·cm-5)	790,7	779,3
[SD]	[431,6]	[400,9]
Başlangıca göre ortalama değişiklik	-225,7	23,1
(dyn·s·cm-5)
[SD]	[247,5]	[273,5]
Plaseboya göre düzeltilmiş fark	-246,4
(dyn·s·cm-5)
%95 GA, [p-değeri]	-303,3 ila -189,5 [<0,0001]
NT-proBNP	Riociguat (n=150)	Plasebo (n=73)
Başlangıç (ng/L)	1508,3	1705,8
[SD]	[2337,8]	[2567,2]
Başlangıca göre ortalama değişiklik (ng/L)	-290,7	76,4
[SD]	[1716,9]	[1446,6]
Plaseboya göre ayarlanmış fark (ng/L)	-444
%95 GA, [p-değeri]	-843 ila -45 [<0,0001]
DSÖ Fonksiyonel Sınıfındaki Değişiklik	Riociguat (n=173)	Plasebo (n=87)
Daha iyi	57 (32,9%)	13 (14,9%)
Stabil	107 (61,8%)	68 (78,2%)
Kötüleşme	9 (5,2%)	6 (6,9%)
p değeri	0,0026

Tedavinin bırakılmasına neden olan Advers Olaylar, her iki tedavi grubunda da benzer

sıklıkta meydana gelmiştir (riociguat hastaya özgü titrasyon (IDT) 1-2,5 mg, %2,9; plasebo

%2,3).

Uzun süreli tedavi

Açık etiketli bir uzatma çalışmasına (CHEST-2), CHEST-1 çalışmasını tamamlayan 237 hasta dahil edilmiştir. Çalışmanın sonunda, tüm gruptaki ortalama (SS) tedavi süresi 1285 (709) gün olup medyan süre 1174 gündür (aralık: 15 ila 3512 gün). Toplamda 221 (%93,2) hastada

yaklaşık 1 yıllık (en az 48 hafta), 205 (%86,5) hastada yaklaşık 2 yıllık (en az 96 hafta) ve 142 (%59,9) hastada yaklaşık 3 yıllık (en az 144 hafta) tedavi süreleri görülmüştür. Tedavi maruziyeti toplamda 834 kişi yıl olmuştur.

CHEST-2'deki güvenlilik profili pivotal çalışmalarda gözlemlenene benzerdir. ADEMPAS ile tedaviden sonra, ortalama 6MWD başlangıca göre genel popülasyonda 12 ayda 53 ay (n=208), 24 ayda 48 ay (n=182) ve 36 ayda 49 ay (n=117) iyileşmiştir. 6MWD'deki iyileşmeler çalışmanın sonuna kadar sürmüştür.

Tablo 3'te ADEMPAS tedavisi sırasında başlangıca göre DSÖ işlevsel sınıfında değişiklikler olan hastaların* oranı gösterilmektedir.

Tablo 3: CHEST-2: DSÖ İşlevsel Sınıfındaki Değişiklikler

	DSÖ İşlevsel Sınıfındaki Değişiklikler (hastaların sayısı (%))
CHEST-2'de Tedavi süresi	İyileşmiş	Stabil	Kötüleşmiş
1 yıl (n=217)	100 (%46)	109 (%50)	6 (%3)
2 yıl (n=193)	76 (%39)	111 (%58)	5 (%3)
3 yıl (n=128)	48 (%38)	65 (%51)	14 (%11)
*Hastalar ilaç onaylanıp ülkelerinde satışa çıkana kadar çalışmaya katılmıştır.

Sağkalım olasılığı 1 yıllık ADEMPAS tedavisinden sonra %97, 2 yıllık tedaviden sonra %93 ve 3 yıllık tedaviden sonra %89'dur.

PAH'lı Hastalarda Etkililik

Randomize, çift kör, çok uluslu, plasebo kontrollü bir faz III (PATENT1) çalışması PAH'lı

443 yetişkin hastada gerçekleştirilmiştir (günde üç doz 2,5 mg'a kadar riociguat doz titrasyonu; n=254, plasebo: n=126, 1,5 mg'a kadar riociguat "sınırlandırılmış" doz titrasyonu (CT) (araştırma amaçlı doz kolu, istatistiksel test yapılmamıştır, n=63)). Hastalar önceden tedavi almamış (%50) veya önceden bir endotelin reseptör antagonisti (ERA, %43) veya prostasiklik analoğu (inhale (iloprost), oral (beraprost) veya subkütan (treprostinil), %7) ile tedavi edilmiştir ve hastalara idiyopatik veya kalıtımsal PAH (%63,4), bağ dokusu hastalığına bağlı PAH (%25,1) ve konjenital kalp hastalığı (7,9) tanısı konulmuştur.

Hastanın sistolik kan basıncına ve hipotansiyon bulgularına veya belirtilerine göre riociguat ilk 8 hafta boyunca 2 haftada bir optimal bireysel doza titre edilmiş (aralık: günde üç kez 0,5 mg ila 2,5 mg) ve bu doz sonraki 4 hafta boyunca korunmuştur. Çalışmanın primer sonlanım noktası, son vizitte (12. hafta) başlangıca göre 6DYM'de meydana gelen plaseboya göre ayarlanmış değişikliktir.

Son vizitte, riociguat bireysel doz titrasyonu (BDT) ile 6DYM'deki artış plaseboya kıyasla 36 m (%95 GA: 20 m ila 52 m; p<0,0001) olmuştur. İyileşme, önceden tedavi almamış hastalarda (n=189) 38 m ve önceden tedavi almış hastalarda (n=191) 36 m olmuştur (ITT analizi, bkz. Tablo 4). Ayrıca araştırma amaçlı alt grup analizi, önceden ERA ile tedavi edilmiş hastalarda (n=167) 26 m'lik (%95 GA: 5 m ila 46 m) bir tedavi etkisi ve önceden prostasiklin analogları ile tedavi edilmiş hastalarda (n=27) ise 101 m'lik (%95 GA: 27 m ila 176 m) bir tedavi etkisi olduğunu göstermiştir.

Tablo 4: PATENT1 çalışmasında son vizitte riociguatın 6DYM üzerindeki etkileri

Tüm hasta popülasyonu	Riociguat IDT (n=254)	Plasebo (n=126)	Riociguat CT (n=63)
Başlangıç (m) [SS]	361 [68]	368 [75]	363 [67]
Başlangıca göre değişiklik (m) [SS]	30 [66]	-6 [86]	31 [79]
Plaseboya göre düzeltilmiş fark (m) %95 GA ; [p-değeri]	36 20 ila 52 [<0,0001]
FS III hastaları	Riociguat (n=140)	Plasebo (n=58)	Riociguat CT (n=39)
Başlangıç (m) [SS]	338 [70]	347 [78]	351 [68]
Başlangıca göre değişiklik (m) [SS]	31 [64]	-27 [98]	29 [94]
Plaseboya göre düzeltilmiş fark (m) %95 GA	58 35 ila 81
FS II hastaları	Riociguat IDT (n=108)	Plasebo (n=60)	Riociguat CT (n=19)
Başlangıç (m) [SS]	392 [51]	393 [61]	378 [64]
Başlangıca göre değişiklik (m) [SS]	29 [69]	19 [63]	43 [50]
Plaseboya göre düzeltilmiş fark (m) %95 GA	10 -11 ila 31
Önceden tedavi almamış hasta popülasyonu	Riociguat (n=123)	Plasebo (n=66)	Riociguat CT (n=32)
Başlangıç (m) [SS]	370 [66]	360 [80]	347 [72]
Başlangıca göre değişiklik (m) [SS]	32 [74]	-6 [88]	49 [47]
Plaseboya göre düzeltilmiş fark (m) %95 GA	38 14 ila 62
Önceden tedavi almış hasta popülasyonu	Riociguat (n=131)	Plasebo (n=60)	Riociguat CT (n=31)
Başlangıç (m) [SS]	353 [69]	376 [68]	380 [57]
Başlangıca göre değişiklik (m) [SS]	27 [58]	-5 [83]	12 [100]
Plaseboya göre düzeltilmiş fark (m) %95 GA	36 15 ila 56

Egzersiz kapasitesindeki iyileşmeye, çok sayıda klinik açıdan anlamlı sekonder sonlanım noktasındaki tutarlı iyileşme eşlik etmiştir. Bu bulgular ilave hemodinamik parametrelerdeki iyileşmelerle uyumlu olmuştur (bkz. Tablo 5).

Tablo 5: PATENT1 çalışmasında son vizitte riociguatın PVR ve NT-proBNP üzerindeki etkileri

PVR	Riociguat IDT (n=232)	Plasebo (n=107)	Riociguat CT (n=58)
Başlangıç (dyn·s·cm-5) [SS]	791 [452,6]	834,1 [476,7]	847,8 [548,2]
PVR başlangıç değerine kıyasla ortalama değişiklik (dyn·s·cm-5) [SD]	-223 [260,1]	-8,9 [316,6]	-167,8 [320,2]
Plaseboya göre ayarlanmış fark (dyn·s·cm-5) %95 GA, [p-değeri]	-225,7 -281,4 ila -170,1 [<0,0001]
NT-proBNP	Riociguat (n=228)	Plasebo (n=106)	Riociguat CT (n=54)
Başlangıç (ng/L) [SD]	1026,7 [1799,2]	1228,1 [1774,9]	1189,7 [1404,7]
Başlangıca göre ortalama değişiklik (ng/L) [SD]	-197,9 [1721,3]	232,4 [1011,1]	-471,5 [913]
Plaseboya göre ayarlanmış fark (ng/L) %95 GA, [p-değeri]	431,8 -781,5 ila -82,1 [<0,0001]
DSÖ Fonksiyonel Sınıfında Değişiklik	Riociguat (n=254)	Plasebo (n=125)	Riociguat CT (n=63)
Daha iyi	53 (20,9%)	18 (14,4%)	15 (23,8%)
Stabil	192 (75,6%)	89 (71,2%)	43 (68,3%)
Kötüleşme	9 (3,6%)	18 (14,4%)	5 (7,9%)
p değeri	0,0033

Riociguat ile tedavi edilen hastalar klinik kötüleşmeye kadar geçen sürede, plasebo tedavisi alan hastalara kıyasla anlamlı bir gecikme yaşamıştır (p=0,0046; gruplanan log sıra testi) (Bkz. Tablo 6).

Tablo 6: PATENT-1 çalışmasında riociguatın klinik kötüleşme olayları üzerindeki etkileri

Klinik Kötüleşme Vakaları	Riociguat IDT (n=254)	Plasebo (n=126)	Riociguat CT (n=63)
Herhangi bir klinik kötüleşme görülen hastalar	3 (1,2%)	8 (6,3%)	2 (3,2%)
Ölüm	2 (0,8%)	3 (2,4%)	1 (1,6%)
PH nedeniyle hastaneye yatış	1 (0,4%)	4 (3,2%)	0
PH nedeniyle 6DYM'de azalma	1 (0,4%)	2 (1,6%)	1 (1,6%)
PH nedeniyle FS bakımından persistan kötüleşme	0	1 (0,8%)	0
Yeni PH tedavisine başlama	1 (0,4%)	5 (4%)	1 (1,6%)

Riociguat tedavisi alan hastalarda Borg CR 10 dispne skorunda anlamlı bir iyileşme görülmüştür (başlangıca göre ortalama değişiklik (SD): riociguat -0,4 (2); plasebo 0,1 (2); p=0,0022).

Tedavinin bırakılmasına yol açan Advers Olaylar hem riociguat hem de plasebo tedavi gruplarında daha az sıklıkta gerçekleşmiştir (riociguat BDT 1-2,5 mg, %3,1; riociguat ST

%1,6; plasebo %7,1).

Uzun süreli tedavi

PATENT-1 çalışmasını tamamlayan 396 hasta, kesme tarihinde açık etiketli bir uzatma çalışmasına (PATENT-2) dahil edilmiştir. PATENT-2'de, tüm gruptaki (PATENT-1'de maruziyet hariç) ortalama (SS) tedavi süresi 1375 (772) gün olup, medyan süre 1331 gündür (aralık: 1 ila 3565 gün). Toplamda, tedavi maruziyeti hastaların %90'ı için yaklaşık 1 yıl (en az 96 hafta), %85'i için 2 yıl (en az 96 hafta) ve %70'i için 3 yıldır (en az 144 hafta). Tedavi maruziyeti toplamda 1491 kişi yıldır.

PATENT-2'deki güvenlilik profili pivotal çalışmalarda gözlemlenene benzerdir. ADEMPAS'la tedaviden sonra, ortalama 6MWD başlangıca göre genel popülasyonda 12 ayda 50 ay (n=347), 24 ayda 46 ay (n=311) ve 36 ayda 46 ay (n=238) iyileşmiştir 6MWD'deki iyileşmeler çalışmanın sonuna kadar sürmüştür.

Tablo 7'de ADEMPAS tedavisi sırasında başlangıca göre DSÖ işlevsel sınıfında değişiklikler olan hastaların* oranı gösterilmektedir.

Tablo 7: PATENT-2: DSÖ İşlevsel Sınıfındaki Değişiklikler

	DSÖ İşlevsel Sınıfındaki Değişiklikler (hastaların sayısı (%))
PATENT-2'de Tedavi süresi	İyileşmiş	Stabil	Kötüleşmiş
1 yıl (n=358)	116 (%32)	222 (%62)	20 (%6)
2 yıl (n=321)	106 (%33)	189 (%59)	26 (%8)
3 yıl (n=257)	88 (%34)	147 (%57)	22 (%9)
*Hastalar ilaç onaylanıp ülkelerinde satışa çıkana kadar çalışmaya katılmıştır.

Sağkalım olasılığı 1 yıllık ADEMPAS tedavisinden sonra %97, 2 yıllık tedaviden sonra %93 ve 3 yıllık tedaviden sonra %88'dir.

İdiyopatik interstisyel pnömoniler ile ilişkili pulmoner hipertansiyon (PH-İİP) bulunan hastalar

İdiyopatik interstisyel pnömoniler ile ilişkili semptomatik pulmoner hipertansiyon (PH-İİP) bulunan hastalarda riociguatın etkililik ve güvenliliğinin değerlendirildiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir faz II çalışma (RISE-IIP), riociguat ile tedavi edilen hastalarda mortalite ve ciddi advers olay riskinin artması ve etkililik eksikliğine bağlı olarak erken dönemde sonlandırılmıştır. Ana fazda riociguat kullanan daha fazla hasta öldü (%11'e karşı % 4) ve ciddi advers olay (%37'ye karşı %23) görüldü. Uzun süreli uzatmada plasebo grubundan riociguata geçiş yapan hastalardaki ölümler (%21) riociguat grubunda devam eden hasta sayısına kıyasla (%3) daha fazlaydı.

Bu nedenle, idiyopatik interstisyel pnömoniler ile ilişkili pulmoner hipertansiyon hastalarında riociguat kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı pulmoner hipertansiyonlu pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde yapılan ADEMPAS çalışmalarına ilişkin sonuçların sunulmasıyla ilgili zorunluluğu ötelemiştir.

Pediyatrik kullanıma ilişkin bilgi için Bkz. Bölüm 4.2.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Riociguatın mutlak biyoyararlanımı yüksektir (%94). Riociguat hızla emilir ve maksimum konsantrasyonlara (C), tablet alındıktan 1-1,5 saat sonra ulaşılır. Riociguatın yiyeceklerle birlikte alınması EAA'sını hafif olarak azaltmıştır, Cdeğeri ise %35 oranında düşmüştür.

Elma suyu ya da suda çözdürülen parçalanmış tablet şeklinde oral yolla uygulanan ADEMPAS'ın biyoyararlanımı (EAA ve C), bütün tablete benzerdir (Bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

İnsanlarda plazma proteinine bağlanma yüksek oranda olup, yaklaşık %95'tir ve esas olarak serum albümin ve α1-asidik glikoproteine bağlanmaktadır.

Dağılım hacmi orta düzeyli olup, kararlı durumdaki dağılım hacmi yaklaşık 30 L'dir. Biyotransformasyon:

CYP 1A1, CYP 3A4, CYP 3A5 ve CYP 2J2 tarafından katalize edilen N-demetilasyon riociguatın majör biyotransformasyon yolağı olup, dolaşımdaki başlıca aktif metabolitini oluşturmakta (farmakolojik aktivite: riociguatın onda biri ila üçte biri) ve bu metabolit daha sonra farmakolojik olarak inaktif olan N-glukuronide metabolize olmaktadır.

CYP1A1, karaciğerde ve akciğerlerde riociguatın ana metabolitinin oluşumunu katalize etmektedir ve CYP1A1'in örneğin sigara dumanında bulunan polisiklik aromatik hidrokarbonlarla indüklenebildiği bilinmektedir.

Eliminasyon:

Toplam riociguat (ana bileşik ve metabolitleri) hem böbrekler (%33-45) hem de safra/feçes yoluyla (%48-59) atılır. Uygulanan dozun yaklaşık %4 ila %19'u böbrekler yoluyla değişmemiş riociguat şeklinde atılmaktadır. Uygulanan dozun yaklaşık %9-44'ü feçeste değişmemiş riociguat şeklinde bulunmuştur.

İn vitro verilere göre, riociguat ve ana metaboliti, P-gp ve BCRP taşıyıcı proteinlerinin substratlarıdır.

Riociguat yaklaşık 3-6 L/saatlik sistemik klerens ile, düşük klerensli ilaç olarak sınıflandırılabilir. Eliminasyon yarılanma ömrü sağlıklı bireylerde yaklaşık 7 saat, hastalarda ise yaklaşık 12 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Riociguatın farmakokinetiği 0,5 mg ila 2,5 mg aralığında doğrusaldır.

Tüm dozlarda riociguat maruziyetinde (EAA) bireylerarası değişkenlik (%CV) yaklaşık

%60'tır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik hastalar:

Yaşlı hastalarda (≥65 yaş), plazma konsantrasyonlarının daha genç hastalara kıyasla daha yüksek olduğu görülmüş, özellikle toplam (görünür) ve renal klerensindeki azalma edeniyle olmak üzere, ortalama EAA değeri yaşlılarda yaklaşık %40 daha yüksek bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda riociguatın farmakokinetiğinin araştırıldığı bir çalışma yürütülmemiştir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Hafif derecede karaciğer bozukluğu bulunan (Child Pugh A sınıfı) sirozlu hastalarda (sigara kullanmayan), riociguatın ortalama EAA değeri sağlıklı kontrollere kıyasla %35 artmış olup bu oran normal birey-içi değişkenlik dahilindedir.

Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child Pugh B olarak sınıflandırılmış) olan sirozlu hastalarda (sigara içmeyen) riociguatın ortalama EAA değeri, sağlıklı kontroller ile karşılaştırıldığında %51 oranında artmıştır.

Ciddi karaciğer yetmezliği (Child Pugh C olarak sınıflandırılmış) olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır. ALT >3 x ULN ve bilirubin >2 x ULN düzeylerine sahip hastalar çalışılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Genel olarak, riociguat için doza ve beden ağırlığına normalize edilen ortalama maruziyet değerleri, böbrek fonksiyonları normal olan bireyler ile karşılaştırıldığında böbrek yetmezliği olan bireylerde daha yüksek bulunmuştur. Ana metabolit için aynı değerlerin, sağlıklı bireyler ile karşılaştırıldığında böbrek yetmezliği olan bireylerde daha yüksek olduğu belirlenmiştir. Hafif (kreatinin klerensi 80-50 mL/dak), orta (kreatinin klerensi <50-30 mL/dak) veya ciddi (kreatinin klerensi <30 mL/dak) böbrek yetmezliği olan sigara kullanmayan hastalarda, riociguat plazma konsantrasyonlarının (EAA) sırasıyla %53, %139 ve %54 oranında arttığı gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Kreatinin klirensi <30 mL/dk. olan hastalarla ilgili sınırlı veri bulunmaktadır ve diyaliz

tedavisi almakta olan hastalara ilişkin veri yoktur.

Riociguatın plazma proteinine yüksek oranda bağlanma özelliği nedeniyle, diyalizle

uzaklaştırılması beklenmemektedir.

Cinsiyet, etnik kökenler arası farklılıklar, beden ağırlığı kategorileri:

Farmakokinetik veriler, riociguata maruziyette cinsiyet, etnik köken veya beden ağırlığına bağlı herhangi bir ilişkili fark ortaya koymamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tek doz toksisitesi, fototoksisite, genotoksisite ve karsinojenisiteyi kapsayan standart çalışmalar ışığında klinik dışı veriler, insanlar için spesifik bir tehlike ortaya koymamıştır.

Tekrarlayan doz toksisitesi çalışmalarında gözlenen etkiler temelde riociguatın aşırı

farmakodinamik aktivitesine (hemodinamik ve düz kas gevşetici etkileri) bağlı olmuştur.

Riociguatın hızlı büyüyen genç ve adolesan sıçanlarda kemik oluşumu üzerindeki etkileri (genel kemik kütlesinde artış gibi) görülmüştür. Hızlı büyüyen sıçanlarda değişiklikler, trabeküler kemiğin kalınlaşması ve hiperostoz ile metafiz ve diyafiz kemiğinin yeniden şekillenmesinden oluşurken, adolesan sıçanlarda kemik kütlesinde genel bir artış gözlemlenmiştir. Riociguatın erişkin sıçanlara uygulanmasından sonra bu tür etkiler gözlenmemiştir.

Sıçanlarda yürütülen bir fertilite çalışmasında, insandaki maruziyetin yaklaşık 7- katı bir sistemik maruziyette testis ağırlığında azalma meydana gelirken erkek ve dişi fertilitesi üzerinde bir etkisi görülmemiştir. Plasental bariyer boyunca orta derecede geçiş gözlenmiştir.

Sıçanlar ve tavşanlar üzerinde gerçekleştirilen gelişim toksisitesi çalışmaları, riociguatın üreme toksisitesini göstermiştir. Sıçanlarda, kardiyak malformasyon oranında artışın yanı sıra, insandaki maruziyetin (günde üç kez 2,5 mg) yaklaşık 7 katı kadarki maternal sistemik maruziyette erken rezorpsiyona bağlı olarak gestasyon oranında azalma gözlenmiştir. Tavşanlarda, insanlardaki maruziyetin (günde üç kez 2,5 mg) yaklaşık 3 katı sistemik maruziyetle başlayarak düşükler ve fetal toksisite görülmüştür.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.