4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ADENURIC, ürat depozisyonunun gerçekleşmiş olduğu durumlarda (tofüs ve/veya gut artriti öyküsü ya da varlığı dahil) kronik hiperüriseminin tedavisi için endikedir.

ADENURIC, hematolojik maligniteler için kemoterapi alan, Tümör Lizis Sendromu (TLS) açısından orta dereceden yüksek dereceye kadar riski olan erişkin hastalarda hiperüriseminin önlenmesi ve tedavisi için endikedir.

ADENURIC yetişkinlerde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Gut: ADENURIC'in tavsiye edilen oral dozu, yemekle birlikte ya da ayrı olarak günde bir kez 80 mg'dır. 2-4 hafta sonra serum ürik asit düzeyi > 6 mg/dL (357 µmol/L) ise, günde bir kez 120 mg ADENURIC uygulanması düşünülebilir.

ADENURIC, serum ürik asit düzeyinin 2 hafta sonra yeniden test edilmesine izin vermeye yetecek kadar hızlı etki gösterir. Terapötik hedef, serum ürik asit düzeyini 6 mg/dL'nin(357 μmol/L) altına düşürmek ve burada tutmaktır.

Gut alevlenme prolaksisi için , en az 6 ay uygulanması tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.4).

Tümör Lizis Sendromu: ADENURIC'in tavsiye edilen oral dozu, yemekle birlikte ya da ayrı olarak günde bir kez 120 mg'dır.

ADENURIC, sitotoksik tedavinin başlangıcından iki gün önce başlatılmalı ve minimum 7 gün sürdürülmelidir; ancak, kemoterapinin süresine göre, klinik hükme uygun şekilde tedavi 9 güne kadar uzatılabilir.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

ADENURIC ağız yoluyla alınmalıdır ve yemekle birlikte ya da ayrı olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL/dak, bkz. bölüm 5.2) etkililik ve güvenlilik tam olarak değerlendirilmemiştir.

Hafif veya orta şiddette renal bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda (Child Pugh Sınıf C) febuksostatın etkililiği ve güvenliliği araştırılmamıştır.

Gut: Hafif hepatik bozukluğu olan hastalarda tavsiye edilen doz 80 mg'dır. Orta şiddette hepatik bozukluğu olan hastalarla ilgili olarak sınırlı bilgi mevcuttur.

Tümör Lizis Sendromu: Pivotal Faz III çalışmada (FLORENCE), yalnızca şiddetli hepatik yetersizliği olan gönüllüler hariç tutulmuştur. Çalışmaya kaydedilen hastalarda, hepatik fonksiyona dayanılarak herhangi bir doz ayarlaması yapılması gerekmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

ADENURIC'in 18 yaş altı çocuklardaki etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

ADENURIC, etkin maddeye ya da bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir (ayrıca bkz. bölüm 4.8).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kardiyovasküler bozukluklar Kronik hiperürisemi tedavisi

Ürünün geliştirilmesi sırasında ve ruhsatlandırma sonrası CARES çalışmasında, daha önce major kardiyovasküler hastalıkları (örn. miyokard enfarktüsü, inme veya anstabil anjina) bulunan hastalarda allopurinole kıyasla febuksostat ile daha fazla sayıda ölümcül kardiyovasküler olay meydana geldiği gözlenmiştir.

Bununla birlikte, bu çalışmanın ardından yapılan ruhsatlandırma sonrası FAST çalışmasında, febuksostat hem ölümcül hem de ölümcül olmayan kardiyovasküler olayların insidansı açısından allopurinolden düşük değildir.

Bu hasta grubunun tedavisi dikkatli yapılmalı ve hasta grubu düzenli olarak izlenmelidir. (Febuxostat'ın kardiyovasküler güvenliği ile ilgili daha fazla ayrıntı için bölüm 4.8 ve bölüm 5.1'e bakınız.)

TLS riski olan hastalarda hiperürisemiden korunma ve tedavi

ADENURIC ile tedavi edilen hematolojik maligniteler için kemoterapi alan, Tümör Lizis Sendromu (TLS) açısından orta dereceden yüksek dereceye kadar riski olan erişkin hastalar klinik açıdan uygun şekilde kardiyak izlem altına alınmalıdır.

Tıbbi ürüne alerji / aşırı duyarlılık

İlacın pazara verimesi sonrasında, yaşamı tehdit edici Stevens-Johnson Sendromu, Toksik epidermal nekroliz ve akut anafilaktik reaksiyon/şok dahil olmak üzere ciddi alerjik/aşırı duyarlılık reaksiyonlarıyla ilgili nadir olan raporlar toplanmıştır. Çoğu olguda, bu reaksiyonlar febuksostat ile tedavinin ilk ayında meydana gelmiştir. Bu hastaların hepsi değilse de bazıları, renal bozukluk ve/veya daha önce allopurinole aşırı duyarlılık yaşadıklarını belirtmiştir. Bazı olgularda, şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları, Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla Seyreden İlaç Reaksiyonu (DRESS) da, ateş, hematolojik, renal ya da hepatik tutulumla ilişkili bulunmuştur.

Hastalar, belirti ve semptomlar konusunda uyarılmalı ve alerjik reaksiyonlar/aşırı duyarlılık reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8). Stevens-Johnson Sendromu dahil olmak üzere ciddi alerjik reaksiyonlar/aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana geldiği takdirde febuksostat tedavisi derhal durdurulmalıdır; çünkü ilacın erken kesilmesi daha iyi prognozla ilişkilidir. Stevens-Johnson Sendromu ve akut anafilaktik reaksiyon/şok dahil olmak üzere alerjik reaksiyonlar/aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişen hastalarda febuksostat tedavisi hiçbir zaman yeniden başlatılmamalıdır.

Akut gut atakları (gut alevlenmesi)

Febuksostat tedavisi, akut gut atağı tamamen geçmeden başlatılmamalıdır. Gut alevlenmeleri, tedavinin başlatılması sırasında, serum ürik asit düzeylerinin değişmesi ve bunun sonucunda doku depozitlerinden ürat mobilizasyonunun gerçekleşmesi nedeniyle meydana gelebilir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1). Febuksostat tedavisinin başlangıcında, bir NSAİİ ya da kolşisin ile en az 6 ay alevlenme profilaksisinin uygulanması tavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 4.2).



Febuksostat tedavisi sırasında gut alevlenmesi olursa ilaç kesilmemelidir. Gut alevlenmesi

vi

hasta için uygun olduğu şekilde eşzamanlı olarak yönetilmelidir. Febuksostat ile sürekli teda

gut alevlenmelerinin sıklığını ve şiddetini azaltır.

Ksantin depozisyonu

Ürat oluşum hızının büyük ölçüde artmış olduğu hastalarda (örn. malign hastalık ve tedavisi, Lesch-Nyhan sendromu) ksantinin idrardaki mutlak konsantrasyonu nadir olgularda, idrar yolunda depozisyona olanak sağlamaya yetecek kadar artabilir. Bu durum, Tümör Lizis Sendromu'nda ADENURIC ile yapılan pivotal klinik çalışmalarda gözlenmemiştir. Febuksostat ile herhangi bir deneyim olmadığından, Lesch-Nyhan sendromlu hastalarda kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Merkaptopurin/azatioprin

Febuxostat tarafından ksantin oksidazın inhibe edilmesi gibi şiddetli toksisite ile sonuçlanabilecek artan merkaptopürin/azatioprin plazma konsantrasyonlarına neden olabileceğinden, merkaptopurin/azatioprin ile birlikte tedavi edilen hastalarda febuksostat kullanımı önerilmez. İnsanlarda etkileşim çalışması yapılmamıştır. Kombinasyonun kullanılmasından kaçınılamıyorsa merkaptopurin ya da azatioprin dozajının azaltılması tavsiye edilmektedir. Sıçanlarda yapılan bir klinik öncesi çalışmadan elde edilen verilerin modellenmesi ve simülasyon analizine dayanarak; olası hematolojik etkilerden kaçınmak için merkaptopurin/azatiyoprin dozu, febuksostat ile birlikte kullanıldığında önceden reçetelenmiş dozun % 20'sine veya altına düşürülmelidir (bkz. bölüm 4.5 ve bölüm 5.3).

Hastalar yakından izlenmeli ve ardından merkaptopurin/azatioprin dozu terapötik yanıtın değerlendirilmesine ve olası toksik etkilerin başlangıcına dayanarak ayarlanmalıdır.

Organ transplant alıcıları

Organ transplant alıcılarında edinilen herhangi bir deneyim mevcut olmadığından, bu hastalarda febuksostat kullanılması tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 5.1).

Teofilin

Febuksostat 80 mg ile teofilin 400 mg (tek doz) sağlıklı gönüllülere birlikte uygulandığında hiçbir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.5). Febuksostat 80 mg, eşzamanlı teofilin tedavisi uygulanan hastalarda, plazma teofilin düzeylerinin artma riski olmaksızın kullanılabilir. Febuksostat 120 mg için veri mevcut değildir.

Karaciğer bozuklukları

Birleşik faz 3 çalışmaları sırasında, febuksostat ile tedavi uygulanan hastalarda (%5,0) hafif karaciğer fonksiyon testi anormallikleri gözlenmiştir. Febuksostat tedavisi başlatılmadan önce ve bunun ardından klinik hükme dayanılarak periyodik şekilde karaciğer fonksiyon testi yapılması tavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 5.1).

Tiroid bozuklukları

Uzun dönemli açık uçlu uzatma çalışmalarında, uzun dönem febuksostat tedavisi uygulanan hastalarda artmış TSH değerleri (>5,5 µIU/mL) gözlenmiştir (%5,5). Tiroid fonksiyonunun değişiklik gösterdiği hastalarda febuksostat kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 5.1).

Laktoz

Febuksostat tabletleri laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

m

Bu tıbbi ürün her tabeltte 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında sodyu

içermez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Merkaptopurin/azatioprin

Febuksostatın ksantin oksidaz (XO) inhibisyonu üzerindeki etki mekanizmasına dayanılarak, eşzamanlı kullanım tavsiye edilmemektedir. XO'nun febuksostat tarafından inhibisyonu, bu ilaçların plazma konsantrasyonlarının artarak toksisiteye yol açmasına neden olabilir (bkz. bölüm 4.4). Febuksostatın XO tarafından metabolize edilen ilaçlarla (teofilin hariç) ilaç etkileşimi çalışmaları insanlarda yapılmamıştır.

Sıçanlarda yapılan bir klinik öncesi çalışmadan elde edilen verilerin modellenmesi ve simülasyon analizi, febuksostat ile birlikte uygulanması durumunda merkaptopurin/azatioprin dozunun önceden reçetelenmiş dozun % 20'sine veya altına düşürülmesi gerektiğini gösterir (bkz. bölüm 4.5 ve bölüm 5.3).

Febuksostatın sitotoksik kemoterapi ile ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır. Tümör Lizis Sendromu pivotal çalışmasında, monoklonal antikorlar dahil olmak üzere birçok kemoterapi rejimi alan hastalara günlük 120 mg febuksostat uygulanmıştır. Bununla birlikte, ilaç-ilaç ve ilaç-hastalık etkileşimleri çalışma boyunca araştırılmamıştır. Bu nedenle, eşzamanlı olarak uygulanan herhangi bir sitotoksik ilaç ile olası etkileşimler gözardı edilememektedir.

Rosiglitazon/CYP2C8 substratları

Febuksostatın in vitro olarak CYP2C8'in zayıf bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, 4 mg tek oral dozda rosiglitazon ile birlikte günlük 120 mg febuksostat uygulamasının rosiglitazon ve metaboliti N-desmetil rosiglitazonun farmakokinetiğini etkilememiştir; bu da, febuksostatın in vivo olarak bir CYP2C8 enzimi inhibitörü olmadığını göstermektedir. Dolayısıyla, febuksostatın rosiglitazon ya da diğer CYP2C8 substratları ile birlikte uygulanması durumunda, bu bileşikler için herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

Teofilin

XO inhibisyonunun diğer XO inhibitörlerinde rapor edildiği şekilde dolaşımdaki teofilin düzeylerinde artışa neden olup olmadığını değerlendirmek için, sağlıklı gönüllülerde febuksostat ile bir etkileşim çalışması yapılmıştır. Çalışmanın bulguları, teofilin 400 mg tek doz uygulaması ile birlikte günlük febuksostat 80 mg uygulamasının teofilinin farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir. Dolayısıyla, febuksostat 80 mg ve teofilinin eşzamanlı olarak verilmesi konusunda özel bir uyarı belirtilmemektedir. Febuksostat 120 mg için veri mevcut değildir.

Naproksen ve diğer glukuronidasyon inhibitörleri

Febuksostatın metabolizması, Uridin Glukuronozil Transferaz (UGT) enzimlerine bağımlıdır. NSAİİ'lar ve probenesid gibi glukuronidasyonu inhibe eden tıbbi ürünler, teorik olarak, febuksostatın eliminasyonunu etkileyebilir. Sağlıklı gönüllülerde febuksostat ile 250 mg naproksenin günde iki kez eşzamanlı kullanımı febuksostat maruziyetinde artış ile ilişkilendirilmiştir (C%28, AUC %41 ve t%26). Klinik çalışmalarda, naproksenin ya da diğer NSAİİ'ların/Cox-2 inhibitörlerinin kullanılması advers olaylarda klinik olarak anlamlı bir artışla ilişkili olmamıştır.

Febuksostat, naproksen ilebirlikteuygulanabilirvefebuksostat ya da naproksen için doz

Glukuronidasyon indükleyicileri

UGT enzimlerinin potent indükleyicileri, metabolizmada artışa ve febuksostat etkililiğinde azalmaya yol açabilir. Bu nedenle, potent bir glukuronidasyon indükleyicisi ile tedavinin başlatılmasından 1-2 hafta sonra serum ürik asit izlemi yapılması tavsiye edilmektedir. Bunun aksine, indükleyici ile uygulanan tedavinin kesilmesi, febuksostatın plazma düzeylerinin yükselmesine yol açabilir.

Kolşisin/indometasin/hidroklorotiazid/varfarin

Febuksostat, kolşisin ya da indometasin ile birlikte uygulanabilir ve febuksostat ya da birlikte uygulanan etkin madde için doz ayarlaması gerekmez.

Hidroklorotiazid ile birlikte uygulandığında febuksostat için doz ayarlaması gerekmez.

Febuksostat ile birlikte uygulandığında varfarin için doz ayarlaması gerekmez. Febuksostatın (80 mg ya da 120 mg, günde bir kez) varfarin ile birlikte uygulanması sağlıklı gönüllülerde varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir. INR ve Faktör VII aktivitesi de febuksostat ile birlikte uygulamadan etkilenmemiştir.

Desipramin/CYP2D6 substratları

Febuksostatın in vitro olarak CYP2D6'nın zayıf bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, günlük 120 mg ADENURIC, bir CYP2D6 substratı olan desipraminin AUC değerinde ortalama %22 artışa neden olmuştur; bu da febuksostatın in vivo olarak CYP2D6 enzimi üzerinde potansiyel zayıf inhibitör etkisinin olduğunu göstermektedir. Dolayısıyla, febuksostatın diğer CYP2D6 substratları ile birlikte uygulanması durumunda, bu bileşikler için herhangi bir doz ayarlaması gerektirmemektedir.

Antasitler

Magnezyum hidroksit ve alüminyum hidroksit içeren bir antasidin eşzamanlı olarak alınmasının febuksostatın emilimini geciktirdiği (yaklaşık 1 saat) ve Cdeğerinde %32 azalmaya neden olduğu gösterilmiş; ancak AUC'de anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Dolayısıyla, febuksostat antasit kullanımına dikkat edilmeksizin alınabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Gebelik sırasında insanlar için potansitel risk ve ayrıca febuksastatın insan sütüne geçip geçmediği ve insan fertilitesine olan etkileri bilinmediğinden, planlı bir hamilelikten önce daha uygun alternatif bir tedaviye geçilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar uygun bir doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Maruziyetin gerçekleştiği çok sınırlı sayıda gebede elde edilen veri, febuksostatın gebelik ya da fetüsün/yenidoğanın sağlığı üzerinde herhangi bir advers etkiye işaret etmemektedir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, gebelik, embriyonal/fetal gelişim ya da doğum açısından doğrudan ya da dolaylı herhangi bir zararlı etki saptanmamıştır (bkz. bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. Febuksostat gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi



Febuksostatın insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda yapılan

ma

çalışmalar febuksostatın anne sütüne geçtiğini ve emzirilen yavruların gelişiminde bozul

olduğunu göstermiştir. Emzirilen bebek açısından risk ihmal edilemez. Febuksostat emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda, 48 mg/kg/gün'e kadar dozlarda yapılan üreme çalışmalarında fertilite üzerinde doza bağımlı herhangi bir advers etki görülmemiştir (bkz. bölüm 5.3). ADENURIC'in insan fertilitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Febuksostat kullanımında uykululuk hali, sersemlik hissi, parestezi ve bulanık görme rapor edilmiştir. Hastalar, ADENURIC'in performans üzerinde ters bir etkisinin olmadığından makul bir şekilde emin oluncaya kadar, araç ve makine kullanmadan ya da tehlikeli faaliyetlere katılmadan önce dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Klinik çalışmalarda (en azından 10 mg ila 300 mg doz kullanımı ile tedavi uygulanan 4072 gönüllü), ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmalarında (FAST çalışması: en azından 80 mg ila 120 mg doz kullanımı ile tedavi uygulanan 3001 gönüllü) ve ürünün pazara verilmesi sonrasında gut hastalarındaki deneyimde en sık rapor edilen advers reaksiyonlar, gut alevlenmeleri, karaciğer fonksiyonu anormallikleri, diyare, bulantı, baş ağrısı, baş dönmesi, nefes darlığı, döküntü kaşıntı,eklem ağrısı, miyalji, eksremitede ağrı, ödem ve bitkin hissetmedir. Bu advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif ya da orta şiddette olmuştur. Pazarlama sonrası deneyimde, febuksostata karşı nadiren görülen ve bazıları sistemik semptomlarla ilişkili olan ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları, ve nadiren görülen ani kardiyak ölüm olayları meydana gelmiştir.

Tedaviyle ilgili en azından olası ilişkili olduğu düşünülen advers olaylar vücut sistemi, organ sınıfı ve mutlak frekans yoluyla aşağıda listelenmiştir.

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sıklıklar çalışmalara ve gut hastalarında ve tümör lizis sendromu hastalarında pazarlama sonrası deneyimlere dayanmaktadır.

Her bir sıklık gruplaması içerisinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sıralaması ile sunulmuştur.

Kombine faz 3, uzun dönemli uzatma çalışmalarında, gut hastalarında pazarlama sonrası deneyimde, ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyonlar

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Seyrek: Pansitopeni, trombositopeni, agranülositoz*, anemi#

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Anafilaktik reaksiyon*, ilaca aşırı duyarlılık*

Yaygın olmayan: Kan tiroid stimülan hormon (TSH) düzeylerinde yükselme, hipotiroidi#

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın***: Gut alevlenmeleri

Yaygın olmayan: Diabetes mellitus, hiperlipidemi, iştah azalması, vücut ağırlığı artışı Seyrek: Vücut ağırlığı azalması, iştah artışı, anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan: Libidoda azalma, insomnia Seyrek: Sinirlilik, depresif mod#, uyku düzensizliği#

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Yaygın olmayan: Parestezi, hemiparezi, somnolans, letarji#, tat alma duyusunda değişiklik, hipoestezi, hiposmi

Seyrek: Tat alamama#, yanma hissi#

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan: Bulanık görme Seyrek: Retinal arter tıkanması#

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın olmayan: Tinnitus Seyrek: Vertigo#

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Atriyal fibrilasyon, palpitasyonlar, anormal EKG, aritmi#, sol dal bloğu (bakınız Tümör Lizis Sendromu), sinüs taşikardisi (bakınız Tümör Lizis Sendromu)

Seyrek: Ani kardiyak ölüm*

Vasküler hastalıklar:

Yaygın olmayan: Hipertansiyon, kızarma, sıcak basması, hemoraji (bakınız Tümör Lizis Sendromu)

Seyrek: Dolaşım kollapsı#

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Yaygın: Nefes darlığı

Yaygın olmayan: Bronşit, üst solunum yolu enfeksiyonu, alt solunum yolu enfeksiyonu#, öksürük, rinore#

Seyrek: Pnömoni#

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Diyare**, bulantı

Yaygın olmayan: Abdominal ağrı, üst abdominalde ağrı#, abdominal distansiyon, gastroözofageal reflü hastalığı, kusma, ağız kuruluğu, dispepsi, konstipasyon, sık dışkılama, flatulans, gastrointestinal rahatsızlık, ağız ülserasyonu, dudakta şişme#, pankreatit

Seyrek: Gastrointestinal perforasyon#, stomatit#

Hepato-biliyer hastalıklar:

Yaygın: Karaciğer fonksiyon anormallikleri**

Yaygın olmayan: Kolelitiyazis

Seyrek: Hepatit, sarılık*, karaciğer hasarı*, kolesistit#

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü (daha az sıklıkta rapor edilen çeşitli döküntü tipleri dahil; aşağıdaki kısma bakınız), kaşıntı

Yaygın olmayan: Dermatit, ürtiker, pruritus, deride renk değişikliği, deri lezyonu, peteşi, maküler döküntü, makülopapüler döküntü, papüler döküntü, hiperhidrozis, alopesi, egzema#, eritem, gece terlemesi#, psöriyazis#, pruritik döküntü#

Seyrek: Toksik epidermal nekroliz*, Stevens-Johnson sendromu*, anjiyoödem*, eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu*, yaygın döküntü (ciddi)*, eksfoliyatif döküntü, folliküler döküntü, veziküler döküntü, püstüler döküntü, eritematöz döküntü, morbilliform döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Artralji, miyalji, ekstremitede ağrı#

Yaygın olmayan: Artrit, muskuloskeletal ağrı, kas güçsüzlüğü, kas spazmı,kas sertliği, bursit, eklemlerde şişlik#, sırt ağrısı#, muskuloskeletal sertlik#, eklem sertliği#

Seyrek: Rabdomiyoliz*, rotator kılıf sendromu#, romatizmal polimiyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Renal yetmezlik, nefrolitiyazis, hematüri, pollaküri, proteinüri, ani idrar sıkışması, idrar yolu enfeksiyonu#

Seyrek: Tubulointerstisyel nefrit*

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

Yaygın olmayan: Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Ödem, yorgunluk

Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı, göğüste rahatsızlık#, ağrı#, kırgınlık#

Seyrek: Susama, sıcak basması#

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: Kan amilaz düzeylerinde yükselme, trombosit sayısında azalma, lökositte azalma, lenfosit sayısında azalma, kan kreatin düzeylerinde yükselme, hemoglobinde azalma, kan üre düzeylerinde yükselme, kan trigliserit düzeylerinde yükselme, kan kolesterol düzeylerinde yükselme, hematokritte azalma, kan laktat dehidrojenaz düzeylerinde yükselme, kan potasyum düzeylerinde yükselme, INR düzeyinde yükselme#

Seyrek: Kan glukozunda artış, aktive parsiyel tromboblastin zamanında (aPTT) uzama, eritrosit sayısında azalma, kan alkalen fosfataz düzeylerinde yükselme, kan kreatin fosfokinazartışı*

Yaralanma ve zehirlenme:

Yaygın olmayan: ezik (çürük)#

* Pazarlama sonrası deneyimden alınan advers reaksiyonlar

** Kombine olarak Faz 3 çalışmalarda tedavi sırasında ortaya çıkan ya da kötüleşen enfektif olmayan diyare ve anormal karaciğer fonksiyon testleri, eşzamanlı olarak kolşisin ile tedavi uygulanan hastalarda daha sık görülmüştür.

*** Tek Faz 3 randomize kontrollü çalışmalarda gut alevlenmelerinin insidansları için bkz. bölüm 5.1.

# Ruhsatlandırma sonrası güvenlilikçalışmasındanalınanadvers reaksiyonlar

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

ve

Pazarlama sonrası deneyimde, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz

anafilaktik reaksiyon/şok dahil olmak üzere febuksostata ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları nadiren görülmüştür. Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz, kabarcıklarla ya da mukozal lezyonlarla ve göz irritasyonuyla ilişkili progresif deri döküntüleri ile karakterizedir. Febuksostata aşırı duyarlılık reaksiyonları, şu semptomlarla ilişkili olabilmektedir: infiltre makülopapüler erüpsiyonla karakterize deri reaksiyonları, yaygın ya da eksfoliyatif döküntüler, ama aynı zamanda deri lezyonları, fasiyal ödem, ateş, trombositopeni ve eozinofili gibi hematolojik anormallikler ve tek ya da çoklu organ tutulumu [karaciğer ve böbrek (tubulointerstisyel nefrit dahil)] (bkz. bölüm 4.4).

Tedavinin başlatılmasından hemen sonra ve ilk aylar sırasında gut alevlenmeleri sıklıkla gözlenmiştir. İlk birkaç ayın ardından, gut alevlenmelerinin sıklığı zamana bağımlı olarak azalmaktadır. Gut alevlenmesi profilaksisi tavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Tümör Lizis Sendromu (TLS)

Güvenlilik profilinin özeti

Febuksostatın allopurinol ile karşılaştırıldığı randomize, çift kör, Faz 3 pivotal FLORENCE (FLO-01) çalışmasında (hematolojik maligniteler için kemoterapi alan ve TLS açısından orta

ila yüksek dereceli riski olan 346 hasta), toplamda yalnızca 22 (%6,4) hastada (her bir tedavi grubunda 11 (%6,4) hasta) advers reaksiyonlar meydana gelmiştir. Advers reaksiyonların büyük kısmı hafif ya da orta şiddette olmuştur.

Genel anlamda, FLORENCE çalışması, yukarıda listelenen advers olaylar içinden aşağıdaki üç advers reaksiyon haricinde ADENURIC ile gut hastalığı için daha önce edinilmiş olan deneyimlere ek olarak herhangi bir özel güvenlilik kaygısını vurgulamamıştır.

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Sol dal bloğu, sinüs taşikardisi

Vasküler hastalıklar:

Yaygın olmayan: Hemoraji

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel:08003140008; Faks:03122183599).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.