ADOPORT 1 mg 50 kapsül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kalsinörin inhibitörleri ATC kodu: L04AD02

Etki mekanizması

Moleküler düzeyde, takrolimusun etkilerinin, bileşimin intrasellüler birikiminden sorumlu olan sitosolik bir proteine (FKBP-12) bağlanması aracılığı ile olduğu düşünülmektedir. Takrolimus FKBP12 kompleksinin spesifik ve kompetitif olarak kalsinörine bağlanması ve kalsinörini inhibe etmesi, T-hücre sinyal transdüksiyon yollarında kalsiyuma bağlı inhibisyona neden olur ve bu nedenle lenfokin genlerinin ayrı bir setinin transkripsiyonu engellenir.

Takrolimus in vitro ve in vivo deneylerde etkinliği kanıtlanmış çok kuvvetli bir immünosüpresif ajandır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İnsanlarda, takrolimusun gastrointestinal yolla emilebileceği gösterilmiştir. Takrolimus kapsüllerin oral yolla uygulamasını takiben, takrolimusun kandaki doruk plazma konsantrasyonlarına (Cmax) yaklaşık 1-3 saatte ulaşılır. Bazı hastalarda, takrolimus daha uzun sürede ve sürekli olarak emilerek daha düz bir emilim profili ortaya çıkabilmektedir.
Takrolimusun ortalama oral biyoyararlanımı %20-25 aralığındadır.

Karaciğer transplant hastalarında günde 0.30 mg/kg oral LEMUS uygulandıktan sonra, hastaların çoğunda LEMUS’un sabit plazma konsantrasyonlarına 3 gün içerisinde ulaşılmıştır.

Sağlıklı gönüllülerde, takrolimus 0.5 mg, 1 mg ve 5 mg kapsüllerin eşdeğer dozlarda kullanıldığında biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Takrolimusun emiliminin hızı ve derecesi, açken en fazladır. Yiyecek varlığı, takrolimus emiliminin hem hızını hem de derecesini azaltır, bu etkinin en fazla çok yağlı yemek sonrası olduğu belirtilmektedir. Yüksek karbonhidratlı yemeğin etkisinin ise az olduğu belirtilmektedir.

Stabil karaciğer transplant hastalarında orta derecede yağ içeren bir yemek kolorinin (kalorinin %34’ü) sonrasında alındığında takrolimusun oral biyoyararlanımı azalmıştır. Tam kanda, EAA (%27) ve Cnm’ta (%50) azalma ve Tmax’ta (% 173) artma belirgindir.

Standart geleneksel kahvaltıdan hemen sonra takrolimus alan stabil böbrek transplant hastalarının dahil olduğu çalışmada, oral biyoyararlanımdaki etkinin az olduğu belirtilmiştir.
Tam kanda, EAA (%2-12) ve Cmax’ta (%15-38) azalma ve Tmax’ta (%38-80) artma belirgindir.

Safra akımı LEMUS’un emilimini etkilemez.

Kararlı durumda eğri altı alan ve tam kan düzeyleri arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır.
Böylece, tam kan çukur seviyelerinin izlenmesi, sistemik nıaruziyet konusunda iyi tahmin sağlar.

Dağılım ve eliminasyon:

İnsanlarda, intravenöz infüzyondan sonra takrolimus dağılımı bifazik olarak tanımlanabilmektedir.

Sistemik dolaşımda takrolimusun eritrositlere güçlü olarak bağlanması tam kan konsantrasyonu/plazma konsantrasyonu dağılım oranının yaklaşık 20:1 olması ile sonuçlanır.
Plazmada takrolimus, plazma proteinlerine, özellikle serum albumin ve alfa-1-asit glikoprotcine yüksek oranda (>%98.8) bağlanır.

Takrolimus, vücuda yaygın olarak dağılır. Plazma konsantrasyonlarına bağlı kararlı durum dağılım hacmi sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1300 litredir. Buna karşılık gelen tam kan değeri ise ortalama 47.6 litredir.

Takrolimus düşük klerensli bir maddedir. Sağlıklı gönüllülerde, tam kan konsantrasyonlarından hesaplanan ortalama toplam vücut klirensi saatte 2.25 L olarak bulunmuştur. Erişkin karaciğer transplantasyonlu hastalarda toplam vücut klirensi saatte 4.1 L, erişkin böbrek transplantasyonlu hastalarda saatte 6.7 L ve erişkin kalp transplantasyonlu hastalarda saatte 3.9 L olarak gözlenmiştir. Pediyatrik karaciğer transplant alıcılarında, toplam vücut klercnsi erişkin karaciğer transplant hastalarının yaklaşık 2 katıdır. Transplantasyon sonrasında gözlenen yüksek klerens oranlarından, takrolimusun serbest kısmının artışıyla sonuçlanan düşük hemotokrit veya protein düzeyleri veya kortikosteroidlerin indüklediği artan metabolizma gibi faktörlerin sorumlu olduğu düşünülmektedir. Takrolimusun yarılanma süresi uzun ve değişkendir. Sağlıklı gönüllülerde tam kandaki ortalama yarılanma süresi yaklaşık 43 saattir.
Böbrek transplantasyonlu erişkin hastalardaki ortalama 15.6 saate kıyasla, karaciğer transplantasyonlu erişkin hastalarda 11.7, karaciğer transplantasyonlu pediyatrik hastalarda

12.4 saattir. Artan klerens oranlan, transplant alıcılarında gözlenen daha kısa yarı ömüre neden olmaktadır.

Biyotransformasyon:

Takrolimus, temel olarak sitokrom P450 (CYP3A4) tarafından, geniş ölçüde karaciğerde metabolizc edilir. Takrolimus barsak duvarında da oldukça metabolize olur. Tanımlanan birkaç metabolit bulunmaktadır. Bu metabolitlerden sadece bir tanesinin takrolimusunkine benzer bir immünosüpresif aktivitesinin olduğu in vitro olarak gösterilmiştir. Diğer metabolitlerin zayıf veya hiç immünosüpresif aktivitesi bulunmamaktadır. Sistemik dolaşımda, inaktif metabolitlerden sadece bir tanesi düşük konsantrasyonlarda bulunmaktadır.

Bu nedenle, metabolitler takrolimusun farmakolojik aktivitesine neden olmamaktadır.

Atılım:

l4C-işaretli takrolimusun intravenöz ve oral uygulaması sonrasında, radyoaktivitenin çoğu feçcs ile elimine olmuştur. Radyoaktivitenin yaklaşık %2’si idrarda elimine olmuştur. Takrolimusun %1’den daha düşük bir oranı idrarla ve feçesle değişmeden atılmıştır, bu da takrolimusun eliminasyon öncesinde neredeyse tamamen metabolize olduğuna işaret etmektedir. Safra başlıca eliminasyon yoludur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonları tarafından etkilenmediğinden, doz ayarlaması gerekmektedir. Ancak, takrolimus nefrotoksik potansiyeli nedeniyle, renal fonksiyonların (serum kreatinin konsantrasyonun ölçülmesi, kreatinin klerensinin hesaplanması ve idrar çıkışının izlenmesi dahil) dikkatle izlenmesi önerilmektedir
Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonları normal olan kişilerle karşılaştırıldığında, karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda takrolimus konsantrasyonları daha yüksek, plazma yarılanma süresi daha uzun ve klerens seviyeleri daha düşük olabilir.

LEMUS esas olarak karaciğerde metabolize olduğundan, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar dikkatle izlenmeli ve gerekirse doz ayarlaması yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik karaciğer transplant alıcılarında toplam vücut klerensi yetişkin karaciğer transplant alıcılarına göre yaklaşık iki kat daha fazladır. Transplantasyon sonrasında gözlenen yüksek klerens oranlarının, takrolimusun bağlanmamış kısmının artışıyla sonuçlanan düşük hematokrit veya protein düzeyi faktörleri veya kortikosteroidlerin takrolimus metabolizmasını artırması gibi etkenlerin sorumlu olduğu düşünülmektedir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Geriyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve babunlarda gerçekleştirilen toksisite çalışmalarında, etkilenen başlıca organlar böbrekler ve pankreas olmuştur. Sıçanlarda, takrolimus sinir sisteminde ve gözlerde toksik etkilere neden olmuştur. Takrolimusun intravenöz uygulamasından sonra, tavşanlarda geri dönüşümlü kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofetal toksisite gözlenmiştir ve anne hayvanlardaki belirli toksisiteye neden olan dozlarla sınırlıdır. Sıçanlarda, doğum dahil dişi üreme fonksiyonları toksik dozlarda bozulmuştur ve yavrularda düşük doğum ağırlığı, yaşama becerisi ve büyüme gözlenmiştir.

Sıçanlarda takrolimusun, azalmış sperm sayısı ve hareketi gibi erkek üremesindeki negatif etkileri gözlenmiştir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.