5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, kan koagülasyon faktör VIII ATC Kodu: B02BD02

Faktör VIII/von Willebrand Faktör kompleksi farklı fizyolojik fonksiyonları bulunan iki molekülden (faktör VIII ve von Willebrand Faktör) oluşmaktadır. ADVATE insan plazmasında bulunan faktör VIII glikoproteine biyolojik olarak denk bir glikoprotein olan rekombinant koagülasyon faktör VIII (oktokog alfa) içermektedir.

Oktokog alfa moleküler ağırlığı yaklaşık 280 kD olan 2332 amino asitten meydana gelen bir glikoproteindir. Hemofili hastasına uygulandığında oktokog alfa hasta dolaşımında endojen von Willebrand Faktörüne bağlanmaktadır. Aktive VIII, aktive Faktör IX için bir kofaktör görevi görür ve Faktör X'un aktive Faktör X'a dönüştürülmesini hızlandırır. Aktive Faktör X

protrombini trombine dönüştürmektedir. Sonrasında trombin fibrinojeni fibrine dönüştürmekte ve pıhtı oluşmaktadır. Hemofili A, X'e bağlı (cinsiyet kromozomuna bağlı) geçiş gösteren, faktör VIII düzeylerindeki azalmaya bağlı olarak kanın pıhtılaşmasında bozulma ortaya çıkan herediter bir hastalıktır ve spontan olarak veya kaza ya da cerrahi sonrası travmanın bir sonucu olarak eklemler, kaslar ve iç organlarda yoğun kanama ile sonuçlanmaktadır. Replasman tedavisi ile Faktör VIII plazma seviyeleri artmakta, böylelikle faktör VIII eksikliğinin geçici olarak düzeltilmesi ve kanama eğiliminin düzeltilmesini sağlanmaktadır.

İnhibitör gelişimi

Şiddetli ila orta şiddetli hemofili A (FVIII ≤%2) teşhisi konan daha önceden faktör VIII konsantreleri uygulanmış (yetişkinlerde ve büyük çocuklarda minimum 150 maruziyet günü, 6 yaşından küçük çocuklarda 50 maruziyet günü) toplam 276 hasta çalışmalara katılmıştır. Bu hastalardan birinde, Faktör VIII inhibitörü belirtisi görülmüştür ve 26 maruziyet gününden sonra düşük titreli inhibitör (modifiye Bethesda ölçümüyle 2,0 BU) geliştiği bildirilmiştir. Bu hastanın çalışmadan çıkarılmasından sonra takip eden inhibitör testleri negatifleşmiştir.

Tüm çalışmalarda, daha önceden tedavi almış hastalarda medyan ADVATE maruziyet süresi, hasta başına 97 maruziyet günü (1-709 gün) olarak bildirilmiştir. Herhangi bir FVIII inhibitörü gelişiminin (düşük veya yüksek) genel insidansı ve %95 güven aralığı, daha önce tedavi görmüş 276 hastaya göre %0,36 (276'nın 1'i), %95 güven aralığı: %0,009 ila %2,002 idi. Düşük titre ve genel titre (düşük ve yüksek) için olay sonuçları aynı olmuştur. FVIII inhibitörü gelişiminin yüksek titre insidansı ve %95 güven aralığı %0,00 (276'nın 0'ı), %95 güven aralığı: %0,00 ila 1,328 idi.

Ek olarak, daha önce tedavi görmemiş 55 hastadan 16'sında FVIII inhibitörleri gelişmiştir: 7 hastada yüksek titreli inhibitörler gelişmiştir ve 9 hastada düşük titreli inhibitörler gelişmiştir, bunlardan 1'i de geçici inhibitör olarak sınıflandırılmıştır.

İnhibitörlü hastalarda İmmün Tolerans İndüksiyonu (ITI) hakkında veriler toplanmıştır. PUP çalışması 060103'nın bir alt çalışması kapsamında, 11 hastadaki ITI tedavileri bildirilmiştir. ITI tedavisi gören (çalışma 060703) 30 gönüllünün dosyaları retrospektif olarak incelenmiştir. Girişimsel olmayan prospektif kayıt çalışmasına göre (PASS-INT-004), 36'sı ITI tedavisini tamamlamış 44 pediatrik ve yetişkin gönüllüde ITI bildirilmiştir. Veriler, immun tolerans elde edilebileceğini göstermektedir.

Çalışma 060201'da (PTP) 53 hastada iki uzun süreli profilaktik tedavi şeması karşılaştırılmıştır, standart bir profilaktik doz rejimiyle 48 ±6 saatte bir 20 - 40 IU/kg n=30) bireyselleştirilmiş farmakokinetik rehberli bir doz rejimi (her 72 ± 6 saatlik aralıklarla vücut ağırlığı kilogramı başına 20 ila 80 IU faktör VIII aralığında, n=23). Farmakokinetik verilere göre bireyselleştirilmiş (spesifik bir formüle göre) şema ile 72 saatte bir uygulanan dozlar arasında en düşük faktör VIII düzeylerini ≥%1 olarak tutabilmek hedeflenmiştir. Bu çalışmanın verileri kanama sıklığını azaltmak açısından her iki profilaktik doz şemasının kıyaslanabilir olduğunu göstermiştir.

Avrupa İlaç Ajansı (The European Medicines Agency) ADVATE için, hemofili A (konjenital faktör VIII eksikliği) olan pediyatrik popülasyonun tüm alt kümeleri için ["hemofili A (konjenital faktör VIII eksikliği) olan ve faktör VIII'e inhibitör gelişmiş hastalarda İmmün Tolerans İndüksiyonu (ITI)" ve "hemofili A (konjenital faktör VIII eksikliği) hastalarında kanamaların tedavi ve profilaksisi"] çalışma yapılması zorunluluğundan gönüllü olarak vazgeçmiştir (pediyatrik kullanımı hakkında bilgi için Bölüm 4.2'ye bakınız).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

ADVATE'in gerçekleştirilen farmakokinetik çalışmaların hepsi daha önce tedavi görmüş ağır ve orta şiddette hemofili A hastalarında gerçekleştirilmiştir (başlangıç faktör VIII seviyesi ≤

%2). Plazma örneklerinin analizi tek aşamalı pıhtılaşma analizi kullanılarak merkezi bir laboratuarda gerçekleştirilmiştir.

Farmakokinetik parametreler, her bir protokol için farmakokinetik analiz setinde yer alan ağır hemofili A'sı olan (başlangıç faktör VIII düzeyi <%1) 195 hastadan sağlanmıştır. Bu analizler için kategoriler, farmakokinetik analizin yapıldığı infüzyon sırasındaki yaştan yola çıkılarak şu şekildeydi: infantlar (1 ay - <2 yaş), çocuklar (2 - <5 yaş), büyük çocuklar (5 - <12 yaş), adölesanlar (12 - <18 yaş) ve erişkin hastalar (18 yaş ve üzeri).

Tablo 2 Ağır (başlangıç faktör VIII seviyesi < %1) hemofili A'sı olan hastalarda ADVATE'in yaş gruplarına göre farmakokinetik parametrelerinin özeti
Parametre (ortalama ± standart sapma)	İnfantlar (n=5)	Çocuklar (n=30)	Büyük çocuklar (n=18)	Adölesanlar (n=33)	Erişkinler (n=109)
Toplam EAA (IU*·saat/dL)	1362,1 ± 311,8	1180 ± 432,7	1506,6 ± 530	1317,1 ± 438,6	1538,5 ± 519,1
Düzeltilmiş recovery (her bir IU/kg başına IU/dL)	2,2 ± 0,6	1,8 ± 0,4	2 ± 0,5	2,1 ± 0,6	2,2 ± 0,6
Yarılanma süresi (saat)	9 ± 1,5	9,6 ± 1,7	11,8 ± 3,8	12,1 ± 3,2	12,9 ± 4,3
İnfüzyon sonrası maksimum plazma konsantrasyonu (IU/dL)	110,5 ± 30,2	90,8 ± 19,1	100,5 ± 25,6	107,6 ± 27,6	111,3 ± 27,1
Ortalama kalış süresi (saat)	11 ± 2,8	12 ± 2,7	15,1 ± 4,7	15 ± 5	16,2 ± 6,1
Sabit durumda dağılım hacmi (dL/kg)	0,4 ± 0,1	0,5 ± 0,1	0,5 ± 0,2	0,6 ± 0,2	0,5 ± 0,2
Klerens (mL/kg*saat)	3,9 ± 0,9	4,8 ± 1,5	3,8 ± 1,5	4,1 ± 1	3,6 ± 1,2

C(infüzyondan sonraki ölçümdeki maksimum faktör VIII düzeyi) ile başlangıçtaki faktör VIII düzeyi arasındaki farkın IU/kg şeklindeki doza bölünmesiyle hesaplanmıştır.

ADVATE'in pediyatrik popülasyondaki emniyet ve hemostatik etkinliği erişkin hastalardakiyle aynıdır. Düzeltilmiş recovery ve terminal yarılanma ömrü (t) küçük çocuklarda (6 yaşından küçük), erişkinlere kıyasla yaklaşık %20 daha düşüktür, bu durum küçük yaştaki hastalarda vücut ağırlığına göre plazma hacminin daha yüksek olmasından kaynaklanıyor olabilir.

Daha önce tedavi almamış hastalarda ADVATE farmakokinetik verileri günümüzde mevcut değildir.

Emilim:

İntravenöz yoldan enjeksiyon sonrası değişik yaş gruplarında (infantlar, küçük ve büyük çocuklar, adölesanlar ve erişkinler) hastalar için plazmada elde edilen in vivo ilaç düzeylerinin (düzeltilmiş recovery) bir özeti yukarıdaki tabloda verilmiştir.Dağılım:

ADVATE hemofili hastalarına uygulandığında, hastanın dolaşımındaki endojen von Willebrand Faktörüne bağlanır. Faktör VIII / von Willebrand Faktör kompleksi esas olarak intravasküler olarak dağılıma uğrar. İntravenöz yoldan enjeksiyon sonrası değişik yaş gruplarında (infantlar, küçük ve büyük çocuklar, adölesanlar ve erişkinler) hastalar için dağılım hacimlerinin bir özeti yukarıdaki tabloda verilmiştir.

Biyotransformasyon:

Uygulanabilir değil. Eliminasyon:

Günümüzde Faktör VIII klerensinin, aralarında düşük dansiteli lipoprotein reseptör-ilişkili protein (LPR) ve heparin sülfat proteoglikanlarının (HSPGs) bulunduğu vasküler reseptörlerce, tam olarak bilinmeyen bazı mekanizmalarca yönetildiğine inanılmaktadır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Bilinmemektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Pediyatrik hastalar: Bu popülasyonda ADVATE'in güvenliliği ve hemostatik etkililiği, erişkinlerdekine benzer. Çocuklarda düzeltilmiş in vivo elde edilen miktarları ve yarı ömürleri, erişkinlerdekinden %20 kadar düşük bulunmuştur.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki(ler):

Bilinmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, akut toksikoloji, tekrarlayan doz toksisitesi, lokal toksisite ve genotoksisite konusunda yapılan çalışmalara dayanarak, klinik dışı veriler insana yönelik özel bir risk olmadığını göstermektedir.

Bir eliniz BAXJECT III sistemindeki ADVATE'i tutarken, sistem tamamen çökene ve seyreltici ADVATE flakonunun içine akana kadar seyreltici flakonun üzerine diğer elinizle sıkıca bastırınız (Şekil 2). Aktarım tamamlanana kadar sistemi eğmeyiniz.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.