4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hemofili A (konjenital faktör VIII eksikliği) hastalarında, kanamanın tedavisi ve profilaksisinde endikedir. ADVATE, farmakolojik olarak etkili miktarlarda von Willebrand Faktörü içermez ve bu nedenle von Willebrand hastalığında endike değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Uygulama hemofili tedavisinde deneyimli doktor gözetimi altında ve anafilaksi durumunda derhal temin edilmesi mümkün resüsitasyon olanaklarıyla başlatılmalıdır.

Pozoloji ve yerine koyma tedavi süresi faktör VIII eksikliğinin ciddiyetine, kanama yerine, büyüklüğüne ve hastanın klinik durumuna bağlıdır.

Faktör VIII (F VIII) dozu, faktör VIII ürünleri için geçerli WHO standardına uygun olarak Uluslararası Birimlerde (IU) ifade edilmektedir. Plazmada Faktör VIII dozu yüzde (normal insan plazmasına göre) veya IU (plazmada faktör VIII için uluslararası standart) olarak ifade edilmektedir.

Bir IU faktör VIII aktivitesi bir ml normal insan plazmasındaki faktör VIII miktarına karşılık

gelmektedir.

Kanadıkça tedavi

Gerekli faktör VIII dozunun hesaplaması bir kilo vücut ağırlığı başına 1 IU faktör VIII'ün plazma faktör VIII aktivitesini 2 IU/dL arttırdığı yönündeki gözlemsel bulguya dayanmaktadır. Doz aşağıdaki formüle göre belirlenir:

Gerekli doz (IU) = vücut ağırlığı (kg) x istenen faktör VIII artışı (%) x 0.5

Aşağıdaki hemorajik olayların gerçekleşmesi durumunda, faktör VIII aktivitesi ilgili dönemde belirtilen plazma aktivitesi seviyesinin (normal seviyenin %'si veya IU/dl) altına düşmemelidir. Aşağıda sunulan Tablo 1, kanama episodları ve cerrahide dozaj belirlenmesinde kullanılabilir:

Tablo 1 Kanama episodları ve cerrahide dozaj kılavuzu
Hemoraji derecesi / cerrahi prosedür tipi	Gerekli Faktör VIII seviyesi (% veya IU/dL)	Doz sıklığı (saat) / terapi süresi (gün)
Hemoraji
Erken dönem hemartroz, kas içi kanama ya da ağız içi kanama	20 – 40	Ağrıyla beliren kanama episodu bitene veya iyileşme sağlanana kadar en az 1 gün boyunca her 12-24 saatte bir enjeksiyonları tekrar edin (6 yaşından küçük hastalar için 8-24 saatte bir)
Daha yaygın hemartroz, kas içi kanama ya da hematom	30 – 60	3-4 gün veya daha uzun süre boyunca veya ağrı ve akut disabilite kaybolana kadar her 12-24 saatte bir enjeksiyonları tekrar edin (6 yaşından küçük hastalar için 8-24 saat).
Hayatı tehdit eden kanama	60 – 100	Tehlike ortadan kaybolana kadar her 8- 24 saatte bir enjeksiyonları tekrar edin

Cerrahi		(6 yaşından küçük hastalar için 6-12 saat).
Minör Diş çekimi dahil	30 – 60	En az bir gün boyunca, iyileşme sağlanana kadar her 24 saatte bir enjeksiyonları tekrar edin (6 yaşından küçük hastalar için 12-24 saat).
Majör	80 – 100 (cerrahi işlem öncesi ve sonrası)	Yaranın yeterince iyileşmesi sağlanana kadar her 8-24 saatte bir enjeksiyonları tekrar edin (6 yaşından küçük hastalar için 6-24 saatte bir), sonra faktör VIII aktivitesini %30-%60 (IU/dl) seviyesinde korumak için 7 gün daha tedaviye devam edin.

Uygulama dozu ve sıklığı her hastada alınan klinik yanıta göre düzenlenmelidir. Belirli koşullarda (örn. düşük titreli inhibitörü varlığı) formül kullanarak hesaplanandan daha yüksek dozlara ihtiyaç duyulabilir.

Tedavi esnasında uygulanacak dozun ve tekrarlanan enjeksiyonların sıklığının belirlenmesi için uygun plazma faktör VIII seviyelerinin tayin edilmesi önerilmektedir. Özellikle majör cerrahi müdahalelerde, plazma faktör VIII aktivite tayini ile yerine koyma tedavisinin tam takibi gerekmektedir. Farklı hastaların faktör VIII'e verdikleri yanıt yarılanma ömrü ve in vivo recovery seviyelerinin farklı olması yoluyla değişkenlik gösterebilir.

Profilaksi

Ağır Hemofili A hastalarında kanamalara karşı uzun süreli profilaksi için olağan dozlar 2-3 günlük aralıklarla vücut ağırlığı (kg) başına 20-40 IU faktör VIII'dir.

Pediyatrik popülasyon

ADVATE'in etkililiği ve güvenliliği tüm pediatrik yaş gruplarında kanıtlanmıştır. Gereksinime göre, tedavideki dozlar açısından pediyatrik hastalardaki dozlar, erişkinlerdekinden farklı değildir. Profilaksi için 6 yaşından küçük hastalarda, haftada 3-4 defa, vücut ağırlığı (kg) başına 20-50 IU faktör VIII önerilmektedir.

Uygulama şekli:

İntravenöz yoldan uygulanır. Sağlık hizmetleri profesyoneli olmayan bir kişi tarafından uygulanması için uygun eğitimin alınması gerekmektedir.

Uygulama hızı dakikada 10 mL'yi geçmeyecek şekilde hastanın rahat edeceği bir hızda olmalıdır.

Uygulamadan önce ürünün kullanıma hazır hale getirilmesine (çözülmesi) ilişkin talimatlar için bölüm 6.6.'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/karaciğer yetmezliği: Özel kullanımı yoktur.

Pediyatrik popülasyon: ADVATE'in çocuklarda uygulaması (intravenöz yoldan) yetişkinlerdeki uygulamadan farklı değildir. FVIII ürünlerinin sık infüzyonuna olanak vermek için Santral Venöz Kateter (SVK) kullanımı gerekli olabilir.

Geriyatrik popülasyon: Özel kullanımı yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

ADVATE, ürünün etkin maddesine, yardımcı maddelere ya da fare veya hamster proteinlerine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Takip edilebilirlik

Biyolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Hastayla tıbbi ürünlerin parti numaraları arasındaki bağlantıyı devam ettirmek açısından hastaya her ADVATE uygulamasında ürünün adının ve parti numarasının kayıt altına alınması şiddetle tavsiye edilir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

ADVATE ile anafilaksi de dahil olmak üzere alerjik tipte aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Ürün fare ve hamster proteini izleri içermektedir. Hastalara aşırı duyarlılığa ilişkin semptomların oluşması halinde ürün kullanımını derhal kesmeleri ve doktora başvurmaları önerilmelidir. Hastalar kurdeşen, yaygın ürtiker, göğüste sıkışma hissi, hırıltılı solunum, hipotansiyon ve anafilaksi dahil aşırı duyarlılık reaksiyonlarının erken belirtileri hakkında bilgilendirilmelidir. Anafilaktik şok durumunda şok tedavisine yönelik mevcut tıbbi standart tedaviler uygulanmalıdır.

İnhibitörler

Faktör VIII'e karşı nötralize edici antikor (inhibitörler) oluşumu, hemofili A hastalarının tedavisinde bilinen bir komplikasyondur. Bu inhibitörler genellikle faktör VIII prokoagülan aktiviteye yönelik olan IgG immünoglobülinleridir ve modifiye tetkik kullanılarak her ml plazmada Bethesda Ünitesi (BU) olarak ölçülür. İnhibitör gelişme riski, faktör VIII'e maruziyetin yanı sıra hastalığın şiddeti ile ilişkilidir ve bu risk ilk 50 maruziyet gününde en yüksek seviyededir; ancak risk yaygın görülmemesine rağmen yaşam boyu devam eder.

İnhibitör gelişiminin klinik önemi inhibitör titresine bağlı olacaktır; düşük titrenin teşkil ettiği yetersiz klinik yanıt riski, yüksek titreli inhibitörlere kıyasla daha az olacaktır.

Genel olarak, koagülasyon faktörü VIII ürünleri ile tedavi edilen tüm hastalar, uygun klinik gözlem ve laboratuvar testleri ile inhibitörlerin gelişimi açısından dikkatle izlenmelidir. Eğer beklenen faktör VIII aktivitesinin plazma düzeylerine ulaşılamazsa veya yeterli doz ile kanama kontrol altına alınamazsa faktör VIII inhibitörü varlığı açısından test yapılmalıdır.

İnhibitör düzeyleri yüksek olan hastalarda faktör VIII tedavisi etkili olmayabilir ve diğer tedavi seçenekleri dikkate alınmalıdır. Böyle hastaların tedavisi hemofili ve faktör VIII inhibitörleri tedavisi konusunda deneyimli hekimler tarafından yönlendirilmelidir.

Kateter ile ilişkili komplikasyonlar

Uygulama için Santral Venöz Kateter (SVK) kullanılırsa, lokal enfeksiyonlar, bakteriyemi ve kateter bölgesinde trombozis dahil olmak üzere SVK ile ilişkili komplikasyon riskinin göz önünde bulundurulması gerekmektedir.

Bu tıbbi ürün her flakonda 10 mg sodyum içerir. Bu miktar, bir yetişkin için Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından önerilen maksimum günlük 2 g sodyum alımının %0.5'ine eşdeğerdir.

Pediyatrik popülasyon:

Yukarıda sıralanan uyarı ve önlemler hem erişkinler hem de çocuklar için gereklidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ADVATE ile diğer tıbbi ürünlerin etkileşimi olup olmadığını araştıran bir çalışma yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel Tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C.

Faktör VIII ile hayvan üreme çalışmaları gerçekleştirilmemiştir. Hemofili A kadınlarda nadir görüldüğünden, gebelik ve emzirme döneminde faktör VIII kullanımına ilişkin deneyim de bulunmamaktadır. Bu nedenle faktör VIII preparatları gebelik ve laktasyon döneminde ancak çok gerekliyse kullanılmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Bilinen bir etkileşimi yoktur.

Gebelik Dönemi

ADVATE'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ADVATE gerekli olmadıkça (başka bir tedavi seçeneği yoksa) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon Dönemi

Bu ilacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilacın anne sütüne geçtiği bilindiğinden emzirmekte olan annelerde ADVATE ancak çok gerekliyse kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

ADVATE'in insanlarda üreme yeteneği / fertilite üzerindeki etkisini araştıran bir çalışma bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

ADVATE ile yapılan klinik çalışmalar sırasında, en az bir defa ADVATE alan 418 hastada toplam 93 advers ilaç reaksiyonu (ADR) rapor edilmiştir. En sık görülen advers ilaç reaksiyonları faktör VIII'e karşı nötralizan antikor (inhibitör) gelişimi, baş ağrısı ve ateş olmuştur.

Aşırı duyarlılık ya da alerjik reaksiyonlar (bunlar arasında anjiyoödem, infüzyon bölgesinde yanma ve batma, titreme, sıcak basması, yaygın ürtiker, baş ağrısı, kurdeşen, kan basıncında düşme, letarji, bulantı, huzursuzluk, taşikardi, göğüste sıkışma hissi, karıncalanma, kusma, hırıltılı solunum yer alabilir) nadiren gözlenmiştir ve bazı olgularda şiddetli anafilaksiye kadar ilerleyebilir (şok dahil).

İlgili aşırı duyarlılık reaksiyonlarıyla birlikte fare, sığır ve/veya hamster proteinine karşı antikor gelişimi çok nadiren gözlenmiştir.

ADVATE de dahil olmak üzere faktör VIII ile tedavi edilmiş hemofili A hastalarında nötralize edici antikorlar (İnhibitörler) gelişebilir. (Bkz. Bölüm 5.1.) Bu tür inhibitörler oluşursa, durum, yetersiz klinik yanıt şeklinde kendini gösterebilir. Bu gibi durumlarda uzman hemofili merkezleriyle bağlantı kurulması önerilmektedir.

Aşağıda klinik çalışmalar ve spontan raporlamalarda bildirilen advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları verilmektedir. Advers ilaç reaksiyonları MeDRA sistem organ sınıflandırmasına (SOC ve tercih edilen terminoloji) göre listelenmiştir.

Advers etkilerin görülme sıklığı, aşağıdaki kriterler kullanılarak değerlendirilmiştir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyon ve enfestasyonlar:

Yaygın olmayan: İnfluenza

Larenjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Faktör VIII inhibisyonu (HTGH)

Yaygın olmayan: Faktör VIII inhibisyonu (TGH) Lenfanjit

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyonlar Aşırı duyarlılık

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi / sersemlik hali

Hafıza bozukluğu Senkop

Tremor Migren

Tat alma duyusunda bozulma

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan: Gözde enflamasyon

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Çarpıntı

Vasküler hastalıklar:

Yaygın olmayan: Hematom

Ateş basması Solukluk

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Nefes darlığı

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: İshal

Üst karın ağrısı Bulantı

Kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan: Kaşıntı

Döküntü Hiperhidroz Ürtiker

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Yüksek ateş Yaygın olmayan: Periferik ödem

Göğüs ağrısı

Göğüste rahatsızlık hissi Titreme

Anormal hissetme

Damar giriş yerinde hematom

Bilinmiyor: Yorgunluk

Enjeksiyon yerinde reaksiyon

Halsizlik

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: Monosit sayısında yükselme

Koagülasyon faktör VIII seviyesinde azalma Hematokrit azalması

Laboratuar testinde anormallik

Yaralanma, zehirlenme ve prosedür ile ilgili komplikasyonlar:

Yaygın olmayan: Prosedür sonrası komplikasyon

Prosedür sonrası hemoraji

Prosedür bölgesinde reaksiyon

Sıklıklar ADVATE alan toplam hasta sayısına (418) göre hesaplanmıştır.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Rekombinant koagülan faktör VIII ile aşırı doz semptomları rapor edilmemiştir.

ADVATE'i seyreltici flakonu üstte olacak şekilde düz bir yüzeye yerleştiriniz (Şekil 1). Seyreltici flakonunun mavi bir şeridi vardır. Mavi kapağı daha sonraki bir adımda talimat verilinceye kadar çıkarmayınız.

Enjektöre kelebek iğne takınız. İntravenöz olarak enjekte ediniz. Çözelti hastanın konfor seviyesine göre, dakikada 10 mL'lik miktarları geçmeyecek şekilde, yavaşça uygulanmalıdır. ADVATE uygulaması öncesinde ve sonrasında nabız ölçülmelidir. Önemli bir artış meydana gelirse uygulama hızının düşürülmesi veya enjeksiyona geçici olarak ara verilmesi genellikle semptomların hızlıca giderilmesini sağlamaktadır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?