5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, kan koagülasyon faktör VIII ATC kodu: B02BD02

Etki mekanizması

Faktör VIII/von Willebrand faktör kompleksi, farklı fizyolojik fonksiyonlara sahip iki molekülden (faktör VIII ve von Willebrand faktörü) oluşur. Hemofili hastasına verildiğinde, faktör VIII, hastanın dolaşımındaki von Willebrand faktörüne bağlanır. Aktive faktör VIII, aktive faktör IX için bir kofaktör olarak görev yapar ve faktör X'un aktive faktör X'a dönüşümünü hızlandırır. Aktive faktör X, protrombini trombine dönüştürür. Trombin daha sonra fibrinojeni fibrine dönüştürür ve bir pıhtı oluşabilir. Hemofili A, faktör VIII: C'nin seviyelerinin azalmasına bağlı olarak cinsiyete bağlı herediter bir kan pıhtılaşma hastalığıdır ve spontan veya kazara ya da cerrahi travmanın sonucu olarak eklemlerde, kaslarda veya iç organlarda yoğun kanama ile sonuçlanmaktadır. Replasman tedavisi ile faktör VIII'in plazma seviyeleri artar, böylece faktör eksikliğinin geçici olarak düzeltilmesi ve kanama eğilimlerinin düzeltilmesi sağlanır.

Rurioktokog alfa pegol, yarılanma ömrü uzatılmış, pegile bir rekombinant insan faktörü VIII'dir. Rurioktokog alfa pegol, polietilen glikol (PEG) reaktifi (MW 20 kDa) ile 2.332 amino asitten oluşan, oktokog alfanın bir kovalent konjugatıdır. Rurioktokog alfa pegolün terapötik etkinliği, Çinli bir hamster over hücre dizisinden rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen oktokog alfadan türetilir. Oktokog alfa daha sonra PEG reaktifiyle kovalent olarak birleşir. PEG

kısmı, plazma yarılanma ömrünü arttırmak için oktokog alfa ile birleşir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

ADYNOVATE'in güvenliliği, etkililiği ve farmakokinetiği, haftada iki kez profilaktik bir tedavi rejimini gereksinime bağlı tedaviyle karşılaştıran ve kanama epizodlarının tedavisinde hemostatik etkililiği saptayan pivotal çok merkezli, açık etiketli, prospektif bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Şiddetli hemofili A hastası olan toplam 137 erkek PTP (12 ila 65 yaş) en az bir infüzyon ADYNOVATE almıştır. Yüz otuz yedi denekten 25'i adolesandı (12 ila <18 yaş). Daha önce tedavi görmüş, rutin profilaksi, kanama epizodlarının gereksinime bağlı tedavisi veya periyodik tedavinin bir parçası olarak en az bir doz ADYNOVATE almış yaşları 1 ila <18 yaş arasında olan 91 pediyatrik hastada güvenlilik ve etkililik çalışmaları yapılmıştır. Yaşları

12 ila <18 olan adolesan denekler (n=25), yetişkin ve adolesan güvenlilik ve etkililik çalışmasına alınmış ve <12 yaş denekler (n=66), pediatrik bir çalışmaya alınmıştır. ADYNOVATE'in rutin profilakside ve kanama epizodlarının tedavisindeki güvenliliği ve etkililiği, çocuklar ve yetişkinler arasında benzerdir.

Çocuklarda farmakokinetik çalışmalar (<12 yaş) yetişkinlere kıyasla daha yüksek klirens, daha kısa yarılanma ömrü ve daha düşük artımlı faktör VIII düzelmesi göstermiştir. Klirensin (kg vücut ağırlığına göre) çocuklarda (<12 yaş) daha yüksek olduğu gösterilmiş olduğundan, bu popülasyonda kg vücut ağırlığına göre doz ayarlanması veya daha sık dozlama yapmak gerekebilir.

İmmünojenisite

Daha önce tedavi edilmiş hastalarda (PTP'ler) tamamlanmış 6 klinik çalışmanın bir veya daha fazlasına katılan deneklerin hiçbiri, FVIII ≥ 0,6 BU/mL'ye karşı (Bethesda miktar tayininin Nijmegen modifikasyonuna dayalı olarak) kalıcı nötralize edici (inhibitör) antikorlar geliştirmemiştir. Bir hastada, %8-12'lik bir FVIII seviyesi hedeflenen kişiye özel profilaksi sırasında en düşük pozitiflik sınırında (0,6 BU) geçici bir FVIII inhibitörü gelişmiştir.

Daha önce tedavi görmemiş, şiddetli hemofili A'sı olan < 6 yaş hastalarda devam eden bir çalışmadan, ADYNOVATE tedavisiyle ilişkili 9 FVIII inhibitörü gelişimi vakasına dair ön raporlar alınmıştır.

Profilaktik tedavi

Denekler, 6 aylık dönem boyunca haftada iki kez kg başına 40-50 IU dozunda ADYNOVATE ile profilaktik tedavi (n=120) veya kg başına 10-60 IU dozunda ADYNOVATE ile gereksinime

IU/kg idi. Yüz yirmi profilaksi deneğin 118'i (%98), doz ayarlaması yapılmadan önerilen başlangıç rejiminde kaldı ve 2 denek, hedef eklemlerde kanama nedeniyle profilaksi sırasında dozlarını 60 IU/kg'a çıkardı.

Protokol başına popülasyonda, yani protokole spesifik dozaj gereksinimlerine göre dozlanan profilaksi kolunda toplam 101 denek haftada iki kez rejim aldı ve gereksinime bağlı kolda 17 denek epizodik olarak tedavi edildi. Gereksinime bağlı tedavi kolundaki medyan yıllık kanama oranı (ABR), haftada iki kez profilaksi rejimindeki 1,9'a kıyasla 41,5 idi. Gereksinime bağlı koldaki medyan eklem ABR (Q1; Q3), profilaksideyken 0 (0; 2)'a kıyasla 38,1 (24,5; 44,6) idi ve medyan spontan ABR, profilaksideyken 0 (0; 2)'a kıyasla gereksinime bağlı kolda 21,6 (11,2; 33,2) idi. Tam analiz popülasyonunun sonuçları, protokol başına popülasyonun sonuçlarına benzerdi. Not olarak, ABR farklı faktör konsantrasyonları arasında ve farklı klinik çalışmalar arasında karşılaştırılabilir değildir.

Profilaksi kolunda 101 denekten 40'ı (%40) kanama epizodu geçirmedi, 101 denekten 58'i (%57) eklem kanama epizodu geçirmedi ve 101 denekten 58'i (%57) spontan kanama epizodu geçirmedi. Gereksinime bağlı koldaki tüm denekler, eklem veya spontan kanama epizodu dahil olmak üzere kanama epizodu geçirdi.

Pediyatrik Deneklerde (<12 yaş) Rutin Profilaksi Klinik Çalışması

ADYNOVATE'in güvenliliği ve etkililiği, toplam 73 pediyatrik PTP'de değerlendirildi, bunlardan 66 deneğe (<6 yaş 32 denek ve 6 ila <12 yaş arası 34 denek) ayrı bir pediyatrik klinik çalışmada doz verildi. Profilaktik rejim, ortalama (SD) doz 51,1 IU/kg ile haftada iki kez 40-60 IU/kg ADYNOVATE idi (5,5). Medyan [ortalama] toplam ABR, tedavi edilen popülasyondaki 66 denek için 2 [3,61] idi ve spontan ve eklem kanama epizodları için medyan [ortalama] ABR'ler her ikisi için de 0 [sırasıyla 1,18 ve 1,12] idi. Profilaktik olarak tedavi edilen 66 denekten 25'inde (%38) kanama epizodu görülmedi, 44'ünde (%67) spontan kanama epizotu yoktu ve 48'inde (%73) eklem kanama epizodu yoktu.

Pediyatrik çalışma sırasında gözlemlenen 70 kanama epizodunun %82,9'u 1 infüzyon ile kontrol edildi, % 91,4'ü 1 veya 2 infüzyon ile kontrol edildi. Kanama kontrolü 70 kanama epizodunun 63'ünde (%90) mükemmel (tek bir infüzyondan sonra ağrının tamamen giderildiği

ve objektif kanama belirtilerinin kesildiği) veya iyi (tek bir infüzyondan sonra kesin ağrı

çalışmada mükemmel veya iyi tanımlamalar, adolesan ve yetişkin deneklerde önceden yapılan profilaksi klinik çalışmasına kıyasla değişmedi.

Yetişkin ve pediyatrik hastalarda yapılan bir uzatma çalışmasında, daha önce tedavi görmüş şiddetli hemofili A'sı olan 216 hastada profilaktik tedavi rejiminin güvenliliğini ve etkililiğini değerlendirilmiştir. Büyük çoğunluğu yetişkin ve adolesan çalışmasını veya pediyatrik çalışmayı tamamlamıştır. Bu uzatma çalışmasında da benzer etkililik kaydedilmiştir.

Kanama epizodlarının tedavisi

Protokol başına popülasyonda toplam 518 kanama epizodu ADYNOVATE ile tedavi edildi. Bunlardan, gereksinime bağlı kolda 361 kanama epizodu (n=17 denek) oluştu ve profilaksi kolunda 157 kanama epizodu (n=61 denek) meydana geldi. Protokol başına popülasyondaki tüm kanama epizodlarını tedavi etmek için infüzyon başına medyan doz, kg başına 32 (Çeyrekler Arası Aralık (Interquartile Range) (IQR): 21,5) IU idi. Genel olarak, kanama epizodlarının %95,9'u 1 ila 2 infüzyonla kontrol edildi, %85,5'i ise sadece 1 infüzyonla kontrol edildi. 518 kanama epizodunun %96,1'i, ADYNOVATE tedavisine yanıtlarında mükemmel (tek bir infüzyondan sonra ağrının tamamen giderildiği ve objektif kanama belirtilerinin kesildiği) veya iyi (tek bir infüzyondan sonra kesin ağrı hafiflemesi ve/veya kanama belirtilerinde iyileşme) olarak derecelendirildi.

Perioperatif tedavi (cerrahi profilaksi)

Cerrahi çalışmasında 21 özgün denekte toplam 21 majör cerrahi işlem ve 5 ek minör ameliyat yapıldı ve değerlendirildi. Majör ameliyatlar için preoperatif yükleme dozu 36 IU/kg-109 IU/kg (medyan: 63 IU/kg) arasında; ve postoperatif toplam doz 186 IU/kg-1320 IU/kg (medyan: 490 IU/kg) arasında değişmiştir. Majör ameliyatlar için medyan toplam doz 553 IU/kg (aralık: 248- 1394 IU/kg) idi ve minör ameliyatların medyan toplam dozu 106 IU/kg (aralık: 76-132 IU/kg) idi.

Perioperatif hemostatik etkililik, tüm 26 (21 majör, 5 minör) işlem için mükemmel (hemofilik olmayan bir hastada gerçekleştirilen aynı tür işlem için beklenenden az veya buna eşit kan kaybı ve hemofilik olmayan bir popülasyonda beklenenden az veya benzer kan bileşenleri transfüzyonları gerektiren) olarak derecelendirildi. Medyan (IQR) gözlemlenen intraoperatif

kan kaybı (n=14), majör ortopedik ameliyatlar için öngörülen ortalama 150 (140) mL kan

Avrupa İlaç Kurumu, konjenital faktör VIII yetmezliği tedavisinde, pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda ADYNOVATE ile yapılan çalışmaların sonuçlarını gönderme yükümlülüğünü ertelemiştir. Pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2.

Pediyatrik ve yetişkin deneklerde uzun süreli profilaksi tedavisi

ADYNOVATE'in kanama epizodlarının profilaksisi ve tedavisinde uzun süreli güvenliliği ve etkililiği, daha önce diğer ADYNOVATE çalışmalarına katılmış veya daha önce ADYNOVATE kullanmamış şiddetli hemofili A'sı olan 216 pediyatrik ve yetişkin PTP'lerde değerlendirilmiştir. Tedavi edilen popülasyonda, denekler, 12 yaş ve üzerinde ise 40 ila 50 IU/kg veya 12 yaşından küçükse ise 40 ila 60 IU/kg haftada iki kez sabit doz rejimi almıştır. FVIII çukur seviyelerini > %1'de tutmak için gerekirse doz haftada iki kez 80 IU/kg'a ayarlanmıştır. Kişiye özel (farmakokinetik olarak uyarlanmış) bir profilaktik rejimi seçen denekler, haftada en az iki kez ≥ %3'lük FVIII çukur seviyelerini hedefleyen infüzyon başına 80 IU/kg'a kadar dozlar almıştır. Profilaktik rejime, kanama bölgesi ve etiyolojisine göre ABR Tablo 3'te sunulmuştur.

Tablo 3: Profilaktik rejime göre yıllık kanama hızı (ABR) (ITT popülasyonu)

Kanama Bölgesi Etiyolojisi	Haftada İki Kez (N=186)	5 Günde Bir (N=56)	7 Günde Bir (N=15)	PK - uyarlanmış (N=25)
	Ortalama [Nokta Tahmini - %95 Güven Aralığı]
Genel	2,2 [1,85 – 2,69]	2,1 [1,54 – 2,86]	2,7 [1,44 -5,2]	2,6 [1,7 – 4,08]
Eklem	1,2 [0,96 – 1,58]	1,1 [0,81 – 1,55]	2 [0,9 – 4,62]	1,4 [0,91 – 2,17]
Spontan	1,2 [0,92 – 1,56]	1,3 [0,87 – 2,01]	1,8 [0,78- 4,06]	1 [0,54 – 1,71]

ABR, farklı faktör konsantreleri ve farklı klinik çalışmalar arasında benzer değildir.

Uzun süreli hemostatik etkililik, ADYNOVATE ile tedavi edilen 910 kanama epizodunda değerlendirilmiştir ve kanama epizodlarının %88,5'i mükemmel veya iyi olarak derecelendirilmiştir. Yaş kategorileri arasında ve hem sabit doz hem de PK'ye özel doz rejimi için kanama tedavilerinin >%85'i mükemmel veya iyi olarak derecelendirilmiştir. Kanama epizodlarının çoğu bir (%74) veya iki (%15,4) infüzyonla tedavi edilmiştir.

Adolesan ve yetişkin deneklerde kişiselleştirilmiş profilaksi PROPEL klinik araştırması ADYNOVATE'in güvenliliği ve etkililiği, 12 aylık bir tedavi süresi boyunca şiddetli hemofili A'sı olan 121 (115 randomize) adolesan (12-18 yaş) ve yetişkin PTP'lerde yapılan prospektif, randomize, açık etiketli çok merkezli bir çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma, haftada iki kez uygulanan %1-3 (N=57) veya gün aşırı uygulanan %8-12 (N=58) Faktör VIII çukur seviyelerini hedefleyen ADYNOVATE'in PK'ya bağlı profilaktik 2 doz rejimini, ikinci 6 aylık çalışma döneminde toplam ABR'si 0 olan deneklerin oranlarını değerlendirerek karşılaştırmıştır.

% 1-3 ve % 8-12 çukur kollarında uygulanan ortalama profilaktik dozlar, sırasıyla yılda 3866,1 IU/kg [ortalama (SD) infüzyonlar/hafta = 2,3 (0,58)] ve yılda 7532,8 IU/kg [(ortalama (SD) infüzyonlar/hafta = 3,6 (1,18)] idi. Profilaksinin ilk 6 aylık döneminde doz ayarlamasından sonra, ikinci 6 aylık dönemde medyan çukur seviyeleri (tek aşamalı pıhtılaşma testine göre ve planlanan infüzyon aralığının sonunda hesaplanan), %1-3 çukur seviye kolunda 2,1 IU/dL ila 3 IU/dL arasında ve %8-12 çukur seviye kolunda 10,7 IU/dL ila 11,7 IU/dL arasında değişerek, 2 profilaksi rejiminde dozlamanın, istenen FVIII çukur seviyelerini elde etmek ve sürdürmek için genellikle yeterli olduğunu göstermiştir.

Çalışmanın primer sonlanım noktası olarak ikinci 6 aylık dönemde toplam ABR'si 0 olan deneklerin oranına, ITT hasta popülasyonunda (p= 0,0545) ulaşılamazken, protokol başına popülasyonda ulaşılmıştır (p = 0.0154). İkinci 6 aylık çalışma döneminde toplam ABR'ler, spontan ABR'ler ve spontan yıllık eklem kanama oranları (AJBR'ler) 0 olan randomize deneklerin oranları Tablo 4'te sunulmuştur.

Tablo 4: Yıllık kanama oranı (ABR) 0, ikinci 6 aylık çalışma dönemi

	6 Ayda Kanama Olmayan Deneklerin Oranı [Nokta Tahmini - %95 Güven Aralığı]
	%1-3 Çukur Seviye (N=57)	%8-12 Çukur Seviye (N=58)
Toplam ABR 0	0,421 [0,292; 0,549]	0,621[0,491; 0,75]
Spontan ABR 0	0,596 [0,469; 0,724]	0,76 [0,645; 0,875]
Spontan AJBR 0	0,649 [0,525; 0,773]	0,85 [0,753; 0,947]
	6 Ayda Kanama Olmayan Deneklerin Oranı [Nokta Tahmini - %95 Güven Aralığı]
	%1-3 Çukur Seviye (N=52)	%8-12 Çukur Seviye (N=43)
Toplam ABR 0	0404 [0,27; 0,549]	0,674 [0,515; 0,809]
Spontan ABR 0	0,596 [0,451; 0,73]	0,814 [0,666; 0,916]
Spontan AJBR 0

ABR = Yıllık kanama oranı. AJBR = Yıllık eklem kanama oranı.

Protokol başına popülasyon = ikinci 6 aylık profilaktik tedaviyi tamamlayan ve çalışma sonuçlarını etkileyecek protokolden önemli sapmaların olmadığı tüm denekler.

Kanama sayısının yıllara göre gözlem süresine bölünmesiyle belirlenen yıllık kanama oranı.

ABR, farklı faktör konsantreleri ve farklı klinik çalışmalar arasında benzer değildir.

İkinci 6 aylık çalışma döneminde toplam ABR'ler, spontan ABR'ler ve spontan AJBR'ler Tablo 5'te sunulmuştur.

Tablo 5: Yıllık kanama oranı (ABR) ikinci 6 aylık çalışma dönemi

	(ITT Popülasyonu)
	%1-3 Çukur Seviye (N=57)		%8-12 Çukur Seviye (N=53)
	Medyan	Ortalama (SD)	Medyan	Ortalama (SD)
Toplam ABR	2	3,6 (7,5)	0	1,6 (3,4)
Spontan ABR	0	2,5 (6,6)	0	0,7 (1,7)
Spıntan AJBR	0	2 (6,4)	0	0,5 (1,7)
	Protokol Başına Popülasyon
	%1-3 Çukur Seviye (N=52)		%8-12 Çukur Seviye (N=43)
	Medyan	Ortalama (SD)	Medyan	Ortalama (SD)
Toplam ABR	2	2,4 (3,2)	0	2,1 (4,2)
Spontan ABR	0	1,6 (2,6)	0	0,8 (2,4)
Spontan AJBR	0	1 (1,8)	0	0,7 (2,2)

% 1-3 çukur seviye kolunda 40 denekte 155 kanama ve % 8-12 çukur seviye kolunda 26 denekte 87 kanama olmak üzere 66 denekte toplam 242 kanama epizodu ADYNOVATE ile tedavi edilmiştir. Kanamaların çoğu (%86, 208/242), 1 veya 2 infüzyonla tedavi edilmiştir ve kanama epizodunun çözülmesinde kanama tedavisi, kanamaların %84,7'sinde (205/242) mükemmel veya iyi olarak derecelendirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

ADYNOVATE'in farmakokinetiği (FK), ADYNOVATE ile 6 aylık bir tedaviden sonra 26 denekte (18 yetişkin ve 8 adolesan) ve 22 denekte (16 yetişkin ve 6 adolesan) oktokog alfa ile yapılan çapraz çalışmada değerlendirildi. Plazma faktör VIII aktivitesi, tek aşamalı pıhtılaşma tayini ve kromojenik tayin ile ölçüldü.

Emilim:

ADYNOVATE'e ilişkin değişik yaş gruplarında (küçük ve büyük çocuklar, adolesanlar ve

erişkinler) hastalar için emilimsonuçlarıTablo6'daverilmektedir.

Dağılım:

ADYNOVATE'e ilişkin değişik yaş gruplarında (küçük ve büyük çocuklar, adolesanlar ve

erişkinler) hastalar için dağılım hacimlerinin bir özeti Tablo 6'da verilmektedir.

Biyotransformasyon:

Uygulanabilir değildir.

Eliminasyon:

ADYNOVATE, tek aşamalı pıhtılaşma ve kromojenik tayinlere dayanarak belirlendiği gibi, sırasıyla adolesan ve yetişkin popülasyondaki rekombinant insan pıhtılaşma faktörü VIII'e (oktokog alfa) kıyasla 1,4 ila 1,5 kat uzatılmış bir yarılanma ömrüne sahiptir. Ana molekül oktokog alfaya kıyasla Eğri Altındaki Alanda (EAA) bir artış ve klirenste de bir azalma gözlemlenmiştir. Artımlı düzelme, her iki ürünle de karşılaştırılabilirdi. FK parametrelerindeki değişim hem yetişkin hem de adolesan popülasyonlarında ve tek aşamalı pıhtılaşma ve kromojenik substrat tayinleri arasında benzerdi.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Bilinmemektedir.

Tablo 6: Kromojenik test kullanılan farmakokinetik parametreler (Aritmetik ortalama ± SS)

FK Parametreleri	ADYNOVATE Yetişkin (18 yaş ve üzeri) N=18 Doz: 45 ± 5 IU/kg	ADYNOVATE Adolesan (12 ila <18 yaş) N=8 Doz: 45 ± 5 IU/kg	ADYNOVATE Pediyatrik (6 ila <12 yaş) N=17 Doz: 50 ± 10 IU/kg	ADYNOVATE Pediyatrik (<6 yaş) N=14 Doz: 50 ± 10 IU/kg
Dizayn	Tam örnekleme ile bireysel FK		Seyrek örnekleme ile bireysel FK
Terminal yarılanma ömrü [saat]	15,01 ± 3,89	13,80 ± 4,01	11,93 ± 2,58	12,99 ± 8,75
MRT [saat]	19,70±5,05

KL [mL/(kg·saat)]	2,16 ± 0,75	2,58 ± 0,84	2,80 ± 0,67	3,49 ± 1,21
Artımlı Düzelme [(IU/dL)/(IU/kg)]	2,87 ± 0,61	2,34 ± 0,62	na (2,19± 0,40)	na (1,90 ± 0,27)
EAA [IU·saat/dL]	2589 ± 848	1900 ± 841	2259 ± 514	2190 ± 1593
Vss [dL/kg]	0,40 ± 0,09	0,54 ± 0,22	0,46 ± 0,04	0,54 ± 0,03
C[IU/dL]	145 ± 29	117 ± 28	na (130 ± 24)	na (117 ± 16)

Kısaltmalar: C: maksimum gözlemlenen aktivite; EAA: eğri altındaki alan; MRT: ortalama kalış süresi; KL: klirens; V: kararlı durumda vücut ağırlığı ayarlı dağılım hacmi;

12 infüzyon sonrası örnekten oluşan bireysel PK

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sinomolgus maymunda yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmasında, iki hayvan orta doz grubunda (350 IU/kg) böbrekte vakuol (boşluk) oluşumu gösterdi. Vakuol oluşumları 2 hafta sonra geçmedi. Preklinik çalışmada gözlemlenen böbrek vakuol oluşumunun insanla ilişkisi

bilinmemektedir.

Klinik olmayan veriler 1 aylık maruziyet ile sınırlıdır ve ADYNOVATE ile jüvenil hayvanlarda hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, pediyatrik popülasyonda ADYNOVATE'in kronik kullanımıyla alakalı çeşitli dokularda/organlarda PEG birikiminin potansiyel riskleri üzerine karar vermek mümkün olmamıştır. ADYNOVATE ile genotoksisite, karsinojenisite veya üreme toksisitesi ile ilgili hiçbir çalışma yapılmamıştır.

Bir eliniz BAXJECT III sistemindeki toz flakonu tutarken, sistem tamamen çökene ve çözücü toz flakonun içine akana kadar çözücü flakonun üzerine diğer elinizle sıkıca bastırınız (Şekil 2). Aktarım tamamlanana kadar sistemi eğmeyiniz.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.