4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Antihemofilik Faktör (Rekombinant), PEGile ADYNOVATE, hemofili A (konjenital faktör VIII eksikliği) olan çocuklar ve yetişkinlerde:

Kanama epizodlarının gereksinime bağlı tedavisi ve kontrolü

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, hemofili tedavisinde deneyimli hekim gözetiminde yapılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Her bir ADYNOVATE flakon etiketi, uluslararası birimlerdeki gerçek faktör VIII potensini belirtir. Bu, nominal flakon potensinden/içeriğinden daha fazla ya da az olabilir. Bir uluslararası birim, bir mililitre normal insan plazmasında bulunan faktör VIII'in aktivitesine karşılık gelir.

Dozaj ve tedavi süresi faktör VIII eksikliğinin şiddetine, kanamanın yeri ve boyutuna ve hastanın klinik durumuna bağlıdır. Ciddi veya hayati tehlike taşıyan kanama epizodlarında replasman tedavisinin dikkatli bir şekilde izlenmesi gerekir.

Potens belirleme, tek aşamalı bir pıhtılaşma tahlili kullanılarak kararlaştırılır. Plazma faktör VIII seviyeleri, tek aşamalı bir pıhtılaşma tahlili kullanılarak klinik olarak izlenebilir.

Kg vücut ağırlığı başına bir uluslararası ADYNOVATE ünitesinin plazma faktör VIII seviyesini plazma dL başına 2 IU artırdığı ampirik bulgusuna dayanarak ADYNOVATE dozunu hesaplayın. dL başına IU (veya normalin %'si) olarak ifade edilen faktör VIII seviyesinde beklenen in vivo pik artışını ve faktör VIII seviyesinde istenen in vivo pik artışa ulaşacak dozu tahmin etmek için aşağıdaki formülü kullanın:

FVIII'in tahmini artışı (IU/dL veya normalin %‘si) = [Toplam doz (IU)/ vücut ağırlığı (kg)] x 2 (IU/kg başına IU/dL)

Doz (IU) = Vücut ağırlığı (kg) x istenen FVIII artışı (IU/dL veya normalin %‘si) x 0,5 (IU/dL başına IU/kg)

Hastalar farmakokinetiklerinde (örneğin, klirens, yarılanma ömrü, in vivo düzelme) ve klinik yanıtlarında çeşitlilik gösterir. Bireysel klinik yanıt konusunda ADYNOVATE dozu ve sıklığı temel alınır.

Kanama epizodlarının gereksinime bağlı tedavisi ve kontrolü

Kanama epizodlarının gereksinime bağlı tedavisi ve kontrolü için ADYNOVATE dozajı için bir kılavuz Tablo l'de verilmiştir. Plazma faktör VIII aktivitesi, tanımlanan plazma aktivitesi seviyesinde veya üstünde tutulur (dL başına IU cinsinden veya normalin %'si).

Tablo 1: Kanama Epizodlarının Gereksinime Bağlı Tedavisi ve Kontrolü için Dozaj

Kanama Türü	Hedef Faktör VIII Seviyesi (IU/dL veya normalin %'si)	Doz(IU/kg)	Dozaj sıklığı (saat)	Tedavi Süresi
Minör Erken hemartroz, hafif kas kanaması veya ağızda hafif kanama epizodu	20-40	10-20	12-24	Kanama düzelinceye kadar.
Orta dereceli Kas kanaması, ağız boşluğunda orta dereceli kanama, kesin hemartroz ve bilinen travma.	30-60	15-30	12-24	Kanama düzelinceye kadar.
Majör Anlamlı gastrointestinal kanama, intrakraniyal, intraabdominal veya intratorasik kanama, merkezi sinir sistemi kanaması, retrofarengeal veya retroperitoneal boşluklarda veya	60-100	30-50	8-24	Kanama düzelinceye kadar.

iliopsoas kılıfında kanama, kırıklar, kafa travması.

Perioperatif Tedavi

Ameliyat sırasında ADYNOVATE dozajı (perioperatif tedavi) için bir kılavuz Tablo 2'de verilmiştir. Bir faktör VIII aktivitesinin hedef aralıkta veya üstünde korunması için özen gösterilmelidir.

Tablo 2: Perioperatif Tedavi için Dozaj

Ameliyat Türü	Gerekli Faktör VIII Seviyesi (normalin %'si veya IU/dL)	Doz (IU/kg)	Doz Sıklığı (saat)	Tedavi Süresi
Minör Diş çekimi dahil	60-100	30-50	Ameliyattan bir saat önce. Gerekirse 24 saat sonra tekrarlayın.	Tek doz veya kanama düzelinceye kadar gerektiği şekilde tekrarlayın.
Majör İntrakraniyal, intraabdominal veya intratorasik cerrahi, eklem replasman cerrahisi	80-120 (pre ve postoperatif)	40-60	%100 aktivite elde etmek için operasyondan bir saat önce. FVIII aktivitesini hedef aralıkta içinde korumak için her 8 ila 24 saatte (<12 yaş hastalar için 6 ila 24 saatte) bir tekrarlayın	Yeterli yara iyileşmesine kadar

Rutin Profilaksi

Yetişkin ve adolesanlarda (12 yaş ve üstü) kg vücut ağırlığı başına haftada iki kez 40-50 IU

uygulanır.

Çocuklarda (<12 yaş), kg başına maksimum 70 IU olacak şekilde, kg vücut ağırlığı başına haftada iki kez 55 IU uygulanır.

Doz ve doz aralıkları hastanın klinik yanıtına göre ayarlanır.

Uygulama şekli:

ADYNOVATE sadece sulandırıldıktan sonra intravenöz kullanım içindir.

Uygulama hızı dakikada 10 mL'yi geçmeyecek şekilde hastanın rahat edeceği bir hızda olmalıdır.

Uygulamadan önce tıbbi ürünün sulandırılması ile ilgili talimatlar için bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Özel kullanımı yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

ADYNOVATE'in rutin profilakside ve kanama epizodlarının tedavisindeki güvenliliği ve etkililiği, çocuklar ve yetişkinler arasında benzerdir (Bkz Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Özel kullanımı yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Fare veya hamster proteinine karşı bilinen alerjik reaksiyon.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Takip edilebilirlik

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve

seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

ADYNOVATE ile alerjik tipte aşırı duyarlılık reaksiyonları mümkündür. Tıbbi ürün, fare ve

durumunda, hastalara derhal tıbbi ürünü kullanmayı bırakmaları ve doktora başvurmaları önerilmelidir. Hastalar, kurdeşen, yaygın ürtiker, göğüste sıkışma hissi, hırıltılı solunum, hipotansiyon ve anafilaksi dahil olmak üzere erken duyarlılık reaksiyonları belirtileri hakkında bilgilendirilmelidir.

Şok durumunda, şok için standart tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

İnhibitörler

Faktör VIII'e karşı nötralize edici antikor (inhibitörler) oluşumu, hemofili A hastalarının tedavisinde bilinen bir komplikasyondur. Bu inhibitörler genellikle faktör VIII prokoagülan aktiviteye yönelik olan IgG immünoglobülinleridir ve modifiye tetkik kullanılarak her mL plazmada Bethesda Ünitesi (BU) olarak ölçülür. İnhibitör gelişme riski, faktör VIII'e maruziyetin yanı sıra hastalığın şiddeti ile ilişkilidir ve bu risk ilk 50 maruziyet gününde en yüksek seviyededir; ancak risk yaygın görülmemesine rağmen yaşam boyu devam eder.

İnhibitör gelişiminin klinik önemi inhibitör titremesine bağlı olacaktır; düşük titrenin teşkil ettiği yetersiz klinik yanıt riski, yüksek titreli inhibitörlere kıyasla daha az olacaktır.

Genel olarak, koagülasyon faktörü VIII ürünleri ile tedavi edilen tüm hastalar, uygun klinik gözlem ve laboratuvar testleri ile inhibitörlerin gelişimi açısından dikkatle izlenmelidir. Eğer beklenen faktör VIII aktivitesinin plazma düzeylerine ulaşılamazsa veya yeterli doz ile kanama kontrol altına alınamazsa faktör VIII inhibitörü varlığı açısından test yapılmalıdır. İnhibitör düzeyleri yüksek olan hastalarda faktör VIII tedavisi etkili olmayabilir ve diğer tedavi seçenekleri dikkate alınmalıdır. Böyle hastaların tedavisi hemofili ve faktör VIII inhibitörleri tedavisi konusunda deneyimli hekimler tarafından yönlendirilmelidir.

İmmün tolerans indüksiyonu (ITI)

ADYNOVATE kullanımı için ITI'de klinik veri mevcut değildir.

Kardiyovasküler olaylar

Kardiyovasküler risk faktörleri varolan hastalarda, faktör VIII ile ikame tedavisi kardiyovasküler riski artırabilir.

Tedavide kateterle ilişkili komplikasyonlar

Santral venöz erişim cihazı (SVEC) gerekliyse, lokal enfeksiyonlar, bakteriyemi ve kateter bölgesinde trombozis dahil olmak üzere SVEC ile ilişkili komplikasyon riski göz önünde bulundurulmalıdır.

ADYNOVATE'in bazı yardımcı maddeleri hakkında önemli bilgiler

Bu tıbbi ürün, her flakonda 12,42 mg'a kadar sodyum içerir; bu, Dünya Sağlık Örgütü'nün bir yetişkin için tavsiye ettiği günlük maksimum 2 g sodyum alımının %0,62'sine eşdeğerdir. Vücut ağırlığına ve pozolojiye bağlı olarak hasta birden fazla flakon alabilir. Bu, kontrollü sodyum diyeti uygulayan hastalar tarafından dikkate alınmalıdır.

ADYNOVATE bir hastaya her uygulandığında, hasta ile tıbbi ürün serisi arasındaki bağlantıyı sürdürmek için ürünün adı ve parti numarasının kaydedilmesi önemle tavsiye edilir.

Pediyatrik popülasyon:

Yukarıda sıralanan uyarılar ve önlemler hem yetişkinler hem de çocuklar için geçerlidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İnsan koagülan faktör VIII (rDNA) ürünlerinin diğer tıbbi ürünler ile hiçbir etkileşimi bildirilmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C.

Faktör VIII ile hayvan üreme çalışmaları yapılmamıştır. Hemofili A kadınlarda nadir görüldüğünden, gebelikte faktör VIII kullanımı konusunda deneyim mevcut değildir. Bu nedenle, faktör VIII gebelikte yalnızca çok gerekliyse kullanılmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Dolayısıyla, üreme yeteneği/fertilite üzerindeki etkisi

bilinmemektir.

Gebelik dönemi

ADYNOVATE'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

ADYNOVATE gerekli olmadıkça (başka bir tedavi seçeneği yoksa) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Hemofili A'nın kadınlarda nadir görülmesine bağlı olarak, emzirme döneminde faktör VIII kullanımı konusunda deneyim mevcut değildir. Bu nedenle, faktör VIII laktasyon döneminde yalnızca çok gerekliyse kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme yeteneği/Fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ADYNOVATE'in araç veya makine kullanma yeteneği üzerine herhangi bir etkisi

bulunmamaktadır veya göz ardı edilebilir etkiye sahiptir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Aşırı duyarlılık ya da alerjik reaksiyonlar (bunlar arasında anjiyoödem, infüzyon bölgesinde yanma ve batma, titreme, sıcak basması, yaygın ürtiker, baş ağrısı, kurdeşen, kan basıncında düşme, letarji, bulantı, huzursuzluk, taşikardi, göğüste sıkışma hissi, karıncalanma, kusma, hırıltılı solunum yer alabilir) nadiren gözlenmiştir ve bazı olgularda şiddetli anafilaksiye kadar ilerleyebilir (şok dahil).

İlgili aşırı duyarlılık reaksiyonları ile birlikte, fare veya hamster proteinine karşı antikor gelişimi çok nadiren gözlenmiştir.

ADYNOVATE da dahil olmak üzere faktör VIII ile tedavi edilmiş hemofili A hastalarında nötralize edici antikorlar (inhibitörler) gelişebilir(bkz. bölüm 5.1). Bu tür inhibitörler oluşursa, durum, yetersiz klinik yanıt şeklinde kendini gösterebilir. Bu gibi durumlarda uzman hemofili merkezleriyle bağlantı kurulması önerilmektedir.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

ADYNOVATE'in güvenliliği, çok merkezli, prospektif, açık etiketli tamamlanmış 6 klinik çalışma ve devam etmekte olan 1 klinik çalışmada en az bir doz ADYNOVATE almış, daha önce tedavi edilen 365 şiddetli hemofili A (normalin % 1'inden daha az faktör VIII) hastasında değerlendirilmiştir.

Aşağıdaki veriler, MedDRA sistem organ sınıflandırmasına (SOC ve Tercihli Terim Düzeyi)

uygundur.

Görülme sıklıkları şu yaklaşıma göre değerlendirilmiştir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Faktör VIII inhibisyonu (HTGH'ler)* Yaygın olmayan: Faktör VIII inhibisyonu (TGH'ler)*

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Baş dönmesi

Göz hastalıkları:

Yaygın olmayan: Oküler hiperemi

Vasküler hastalıkları:

Yaygın olmayan: Kızarma

Gastrointestinal hastalıkları:

Yaygın: İshal, bulantı

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü, ürtiker

Yaygın olmayan: Kaşıntılı döküntü

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: Eozinofil sayısında artış

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürle ilgili komplikasyonlar:

Yaygın olmayan: İnfüzyon ile ilgili reaksiyon

*Sıklık, şiddetli hemofili A hastalarının yer aldığı, tüm FVIII ürünleri ile yapılmış çalışmalara dayanmaktadır.

TGH'ler = daha önce tedavi görmüş hastalar, HTGH'ler = daha önce tedavi görmemiş hastalar Sunulan sıklıklar, ilgili ve ilgisiz tüm advers olaylar kullanılarak hesaplanmıştır.

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması Aşırı duyarlılık:

Gözlenen aşırı duyarlılık olayı, ADYNOVATE tedavisi sırasında daha önce döküntü geliştiren 2 yaşındaki bir hastada meydana gelen hafif, geçici, ciddi olmayan bir döküntüydü.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddetinin yetişkinlerle aynı olması beklenmektedir. ADYNOVATE'in güvenliliği, sırasıyla toplam 2880 maruziyet günü (ED) ve 2975 ED biriktirmiş, <6 yaş 38 denekte ve 6 ila <12 yaş 34 denekte değerlendirilmiştir.

Ortalama (SD) yaş, sırasıyla 3,3 (1,55) ve 8,1 (1,92) idi.

Pediyatrik kullanım: 12 Yaş altı çocuklarda yüksek klirens, kısalmış yarı ömür ve daha yavaş FVIII dönüşüm hızının görüldüğü bildirilmiştir. Bu grupta vücut ağırlığına (kg başı) göre doz ayarlaması veya daha yakın dozlama takibinin yapılması gerekir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Rekombinant koagülan faktör VIII ile doz aşımı semptomları bildirilmemiştir.

Toz flakonunu, çözücü flakon üstte olacak şekilde düz bir yüzeye yerleştiriniz (Şekil 1). Çözücü flakonunun mavi bir şeridi vardır. Mavi bir kapağı daha sonraki bir adımda talimat verilinceye kadar çıkarmayınız.

Beş dakikaya kadar olan bir süre boyunca uygulayınız (maksimum infüzyon hızı

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.