AGREDUR READY 50 mcg/ml I.V. infüzyon için çözelti (250 ml) Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kan ve kan yapıcı organlar - antitrombotik ajanlar - antitrombotik ajanlar - Heparin hariç platelet agregasyon inhibitörleri

ATC Kodu: B01AC17

Etki mekanizması

Tirofiban hidroklorür trombosit agregasyonunda rol oynayan majör trombosit yüzey reseptörü olan GP IIb/IIIa reseptörünün peptid yapıda olmayan bir antagonistidir. Tirofiban hidroklorür fibrinojenin GP IIb/IIIa reseptörüne bağlanmasını engelleyerek trombositlerin agregasyonunu bloke eder.

Tirofiban hidroklorür trombosit fonksiyonunda inhibisyona yol açar; bu ex vivo ADP ile indüklenmiş trombosit agregasyonunu inhibe etme ve kanama zamanını (BT) uzatma becerisiyle gösterilmiştir. Trombosit fonksiyonu ilaç kesildikten sonraki 8 saat içerisinde başlangıç düzeyine geri döner.

Bu inhibisyonun derecesi, tirofiban hidroklorürün plazmadaki konsantrasyonuyla paraleldir.

Farmakodinamik etkiler

Tirofiban; 0,4 mikrogram/kg/dk infüzyonuyla, fraksiyonlanmamış heparin ve ASA ile birlikte, hastaların %93’ünde ex vivo ADP ile indüklenmiş trombosit agregasyonunda %70’den fazla (medyan %89) inhibisyon sağlamış ve kanama süresini infüzyon sırasında 2,9 kat uzatmıştır. İnhibisyon 30 dakikalık yükleme infüzyonuyla hızla sağlanmış ve infüzyon süresince devam etmiştir.

Tirofibanın 25 mikrogram/kg bolus dozu (sonrasında 18-24 saat boyunca 0,15 mikrogram/kg/dk verilen idame infüzyonu), fraksiyonlanmamış heparin ve oral antiplatelet tedavisinin varlığında, ışık transmisyon agregometri (LTA) ile ölçüldüğü üzere, tedavinin başlangıcından 15 ila 60 dakika sonra %92 ila %95 oranlarında ortalama bir azami agregasyonun ADP ile indüklenen inhibisyonunu sağlamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlik

PRISM-PLUS Çalışması

Çift kör, çok merkezli, kontrollü PRISM-PLUS çalışması; kararsız anjina (UA) veya yeni geçici veya kalıcı ST-T dalgası değişikliklerinin veya yükselmiş kardiyak enzimlerin eşlik ettiği, uzamış tekrarlayan anjinal ağrı veya infarktüs sonrası anjinası olan akut Q dalgası oluşturmayan miyokard infarktüsü (NQWMI) hastalarında; tirofiban ve fraksiyonlanmamış heparinin (n=773) etkinliğini, fraksiyonlanmamış heparin (n=797) ile karşılaştırmıştır.

Hastalar aşağıdaki tedavilere randomize edilmiştir:

• - Tirofiban (30 dakika yükleme infüzyonu 0,4 mikrogram/kg/dk, ardından dakikada 0,10 mikrogram/kg/dk idame infüzyonu) ve heparin (5.000 ünite (U) bolus, ardından aktive edilmiş kısmı tromboplastin zamanı (APTT) değeri normal değerinin iki katı olacak şekilde titre edilerek 1.000 U/saat infüzyon idame dozu)

• - veya tek başına heparin

Kontrendike olmadığı sürece tüm hastalar ASA aldılar. Çalışma ilacına, son anjina atağından sonraki 12 saatte başlanmıştır. Hastalar 48 saat tedavi edildikten sonra anjiografi ve endike ise anjioplasti/aterektomi yapılmış ve bu sırada tirofibana devam edilmiştir. Tirofiban ortalama 71,3 saat boyunca infüzyonla verilmiştir.

Kombine primer çalışma sonlanım noktası, tirofibana başlandıktan sonra 7. günde refrakter iskemi, miyokard enfarktüsü veya ölüm olayının gerçekleşmesidir.

7. günde, primer sonlanım noktası, tirofiban grubunda kombine sonlanım noktası için %32’lik bir risk azalmasıdır (RR) (%12,9’a karşı %17,9) (p=0,004). Bu tedavi edilen 1.000 hastada kaçınılan yaklaşık 50 vakayı temsil etmektedir. 30 gün sonra ölümün, MI’nin, refrakter iskemik durumların karma sonlanım noktasının veya UA için hastaneye yeniden yatışın RR’sı %22 idi (%18,5’e karşı %22,3; p=0,029). 6 ay sonra, ölümün, MI’nın, refrakter iskemik durumların karmasının veya UA için yeniden hastaneye yatışın göreceli riski %19 oranında azalmıştır (%27,7’ye karşı %32,1; p=0,024).

Ölümün veya MI’nın karması ile ilgili olarak, 7. gün, 30. gün ve 6. aydaki sonuçlar aşağıdaki gibidir: 7. günde tirofiban grubu için %43’lük bir (RR) vardı (%4,9’a karşı %1,3; p=0,006); 30. günde (RR) %30 (%8,7’ye karşı %11,9; p=0,027) ve 6. ayda RR %23 (%12,3’e karşı %15,3; p= 0,063) idi. Tirofiban alan hastalarda MI’nın azalması tedavinin erken döneminde ortaya çıkmış (ilk 48 saat içerisinde) ve mortalite üzerine belirgin bir etkisi olmaksızın 6 ay boyunca devam etmiştir.

Hastaneye ilk yatışta anjiyoplasti / aterektomi uygulanan hastaların %30’unda, 30. günde primer karma sonlanım noktası için ölüm veya MI için %43’lük bir RR (%5,9’ a karşı %10,2) yanı sıra %46’lık bir (RR) dir (%8,8’e karşı %15,2).

Bir güvenlilik çalışmasına dayanarak, UA (kararsız anjina) ve NQWMI (Q dalgası oluşturmayan miyokard infarktüsü) hastalarında tirofibanın (0,4 mikrogram/kg/dk olacak şekilde 30 dakikalık yükleme dozunu takiben 108 saate kadar 0.1 mikrogram/kg/dk’lık bir idame dozu) enoksaparin ile eşzamanlı verilmesi (n=315); tirofibanın fraksiyonlanmamış heparin ile eşzamanlı verilmesiyle (n=210) karşılaştırılmıştır. Enoksaparin grubundaki hastalara en az 24 saatlik ve azami 96 saatlik bir süre boyunca 12 saatte bir 1,0 mg/kg cilt altı enjeksiyonu yapılmıştır. Fraksiyonlanmamış heparin grubuna randomize edilen hastalara 5000 ünitelik bir intravenöz bolus ve sonrasında en az 24 saat ve azami 108 saatlik bir süre boyunca saat başına 1000 ünitelik idame infüzyonu verilmiştir. Toplam TIMI kanama oranı, tirofiban/enoksaparin grubu için %3,5 ve tirofiban/ fraksiyonlanmamış heparin grubu için %4,8 dir.

İki grup arasında cilt altı kanama oranları açısından belirgin bir fark olsa da (fraksiyonlanmamış heparine dönüşen enoksaparin grubunda %29,2 ve fraksiyonlanmamış heparin grubunda %15,2), her iki grupta da TIMI majör kanamaları yoktur (bkz.Bölüm 4.4). Enoksaparin ile beraber verilen tirofibanın etkililiği belirlenmemiştir.

PRISM PLUS çalışması, intrakoroner stentlerin rutin kullanımı ve oral trombosit ADP reseptörü (P2Y12) antagonistlerinin kullanımı açısından akut koroner sendromların yönetimi bakım standardı şimdikinden farklı olduğu bir zamanda gerçekleştirilmiştir.

ADVANCE çalışması

ADVANCE çalışması, en az bir koroner damarda %70’den fazla daralmanın ve diyabetin, NSTE-AKS’nin varlığı, çok damarlı girişimin gerekliliği dahil yüksek risk özellikleri gösteren, isteğe bağlı veya acil PKG yapılan hastalarda plasebo ile karşılaştırarak tirofiban 25 mikrogram/kg bolus dozunun güvenlilik ve etkililiğini belirlemiştir. Tüm hastalar fraksiyonlanmamış heparin, asetil salisilik asit (ASA) ve tienopiridinin, sonrasında idame dozunun verildiği bir yükleme dozunu almıştır. Toplam 202 hasta, PKG ’nin hemen öncesinde verilen tirofiban (3 dakikanın üzerinde 25 mikrogram/kg bolus IV sonrasında 24-48 saat boyunca 0,15 mikrogram/kg/dk sürekli IV infüzyon) veya plasebo grubuna randomize edilmiştir.

Primer sonlanım noktası; ölüm, ölümcül olmayan MI, acil hedef damarın yeniden vaskülarizasyonunun (uTVR) bir karması veya indeks işlem sonrası ortalama 180 günlük bir takibi olan trombotik kurtarma GP IIb/IIIa inhibitörü tedavisidir. Büyük ve küçük kanamaların güvenlilik sonlanım noktaları, TIMI kriterlerine göre tanımlanmıştır.

Tedavi amacına yönelik popülasyonda, primer sonlanım noktasının kümülatif insidansı plasebo ve tirofiban gruplarında sırasıyla %35 ve %20 dir (risk oranı [HR] 0,51 [95% güven aralığı (GA), 0,29’dan 0,88’e]; p=0,01). Plasebo ile karşılaştırıldığında, tirofiban grubunda ölüm, MI veya uTVR’nin karmasında belirgin bir azalma vardır (%31’e karşı, %20’HR, 0,57 %95 GA, 0,990,33]; p=0,048).

EVEREST çalışması

Randomize açık EVEREST çalışması koroner bakım ünitesinde başlatılan upstream 0,4 mikrogram/kg/dk dozu tirofiban 25 mikrogram/kg bolus doz ile veya PKG’den 10 dakika önce başlatılan 0,25 mg/kg abciximab ile karşılaştırmıştır. Tüm hastalara ilave olarak ASA ve tienopiridin verilmiştir. Çalışmada kayıtlı n=93 NSTE-AKS hastasına, hastaneye başvurudan sonraki 24-28 saat içerisinde uygun görüldüğü şekilde anjiyografi ve PKG uygulanmıştır.

Doku seviyesinde perfüzyonun ve troponin I salımının primer sonlanım noktaları ile ilgili olarak, EVEREST’in sonuçları PKG TIMI miyokardiyal perfüzyon derecesinin (TMPG) 0/1 sonrası belirgin bir şekilde daha düşük oranlar olduğunu (sırasıyla %6,2’ye karşı %20’ye karşı %35,5; p=0,015) ve PKG miyokardiyal kontrast ekokardiyografi (MKE) sonrası puan indeksini (sırasıyla 0,88 ± 0,18’ye karşı 0,77 ± 0,32’ye karşı 0,71 ± 0,30; p<0,05) iyileştirdiğini göstermiştir.

İşlem sonrası kardiyak Troponin I (cTnI) yükselmesinin insidansı; PKG 25 mikrogram/kg bolus doz tirofiban veya abciximab ile karşılaştırıldığında, upstream tirofiban rejimi ile tedavi edilen hastalarda belirgin bir şekilde azalmıştır (sırasıyla, %30’a karşı %38,8’ye karşı %9,4; p=0,018). PKG, tirofiban (3,8 ± 4,1’e karşı 7,2 ± 12; p=0,015) ve abciximab (3,8 ± 4,1’e karşı 9 ± 13,8; p=0,0002) ile karşılaştırıldığında; PKG sonrası cTnI seviyeleri de tirofibanın süregelen uygulaması ile belirgin bir şekilde azalmıştır. PKG, tirofiban 25 mikrogram/kg bolus doz ve abciximab rejimlerinin karşılaştırması PKG sonrası TMPG 0/1 oranında belirgin bir farklılık olmadığını göstermiştir (%20’ye karşı %35; p=NS).

On-Time 2 çalışması

On-Time 2 çalışması, primer PKG planlanan STEMI hastalarında 25 mikrogram/kg bolus doz rejimi ile tirofiban uygulamasının erken sonuçlarını görebilmek adına dizayn edilmiş, çok merkezli, prospektif, randomize, kontrollü klinik çalışmadır. Tüm hastalar ASA, 600 mg klopidogrel yükleme dozu ve fraksiyonlanmamış heparin almıştır. Önceden belirlenen kriterler doğrultusunda tirofiban kullanımına son verilmesine izin verilmiştir. Çalışma iki fazlı olarak gerçekleştirilmiştir; açık uçlu pilot çalışma (n=414) ve ardından daha büyük çift-kör faz (n=984). Her iki fazdan elde edilen verilerin birleştirilmiş bir analizi, 30 günlük MACE oranı (ölüm, tekrarlayan MI ve uTVR) olarak tanımlanan primer bir sonlanım noktası ile ölçülen kontrol ile karşılaştırıldığında 25 mikrogram/kg doz bolus rejiminin etkisini değerlendirmek için önceden belirlenmiştir.

Bu birleştirilmiş analizlerde, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, tirofiban uygulamasının ilk aşamada yapılması ile 30 günlük MACE oranında belirgin olarak düşüş görülmüştür. (%5,8’e karşı %8,6, p=0,043) Ayrıca, tüm ölüm sebepleri göz önünde bulundurulduğunda tirofiban uygulaması ile mortalitede düşüşte ciddi bir eğilim gözlenmiştir. (Tirofiban kolu için %2,2’ye karşı %4,1 kontrol kol tarafı, p=0,051) Bu yarar esas olarak kardiyak ölümlerin azalması nedeniyledir (%2,1’e karşı %3,6, p=0,086). 1 yıllık takipte (ikincil sonlanım noktası), mortalite farkı (tüm mortalite sebepleri için; %3,7’ye karşı %5,8, p=0,078 ve kardiyak mortalite için %2,5’e karşı %4,4, p=0,061) ölçümlenmiştir.

Primer PKG uygulanan hastalarda (birleştirilmiş analizlerdeki popülasyonun %86’sı) mortalitede hem 30 günde (Tirofiban grubunda %1,0’e karşı kontrol gubunda %3,9, p=0,001) hem de 1 senede (Tirofiban için %2,4’e karşı kontrol grubu için %5,5, p=0,007) belirgin düşüş gösterilmiştir.

MULTISTRATEGY

MULTISTRATEGY çalışması, tirofiban bolus doz rejimi (n=372) ile abciximab’ın (n=372) STEMI hastalarında, sirolimus-elüsyonu (SES) veya çıplak metal stent (BMS)’in herhangi biri ile birlikte kullanımında karşılaştırılması için gerçekleştirilmiş, açık uçlu, 2x2 faktöriyelli, çok uluslu bir çalışmadır. Anjiyografi sırasında, tirofiban (25 mikrogram/kg bolus, takiben 18 -24 saat boyunca 0,15 mikrogram/kg/dk infüzyon) veya abciximab’a (0,25 mg/kg bolus, takiben 12 saat boyunca 0,125 mikrogram/kg/dk infüzyon) arteriyel kılıf ilavesinden önce başlanmıştır. Tüm hastalar ASA, fraksiyonlanmamış heparin ve klopidogrel almıştır.

Bu ilaç karşılaştırması için primer sonlanım noktası, balon şişirme uygulamasından 90 dakika sonra %50 iyileşme gösteren hastaların oranı olarak ifade edilen kümülatif ST segment resolüsyonu olmuştur ve bu sonlanım noktasına göre tirofibanın abciximab ile eşit etkinlikte olduğu hipotezi test edilmiştir.

Tedavi edilecek popülasyonda, ST segment yükselmesinde en az %50 iyileşme gösteren hastalarda tirofiban (%85,3) ile abciximab (%83,6) uygulaması arasında belirgin bir fark gösterilmemiş, tirofibanın abciximab’dan daha az etkin olmadığını göstermiştir. (Tirofiban’a karşı abciximab için RR 1.020; eşit etkinlik için; %97,5 GA, 0,958 - 1,086; p<0,001)

30 günde, majör kardiyak yan etkiler (MACE) oranı abciximab ve tirofiban için benzerdir (%4,3’e karşı %4,0, göreli olarak; p=0,85) ve bu sonuçlar 8 ayda da (sırasıyla %12,4’e karşı %9,9, p=0,30) aynı şekilde devam etmiştir.

25 mikrogram/kg tirofiban bolus doz rejimi randomize klinik çalışmalarının meta analizi: Tirofiban 25 mcg/kg bolus doz rejiminin abciximab’a karşı etkililiğinin değerlendirildiği meta-analiz sonuçları iki ajan arasında 30 günde ölüm ve MI açısından anlamlı bir fark ortaya koyamamıştır. Benzer şekilde, tirofiban ile abciximab arasında 30-gün mortalitesi açısından belirgin bir farklılık gösterilmemiştir (OR, 0,73 [0,36-1,47]; p=0,38). Ek olarak, en uzun takip çalışmasında, tirofiban ve abciximab arasında ölüm ve MI için belirgin bir farklılık görülmemiştir. (OR, 0,84 [0,59-1,21], p=0,35]

Hedef çalışması

Tirofibanın, 10 mikrogram/kg bolus dozunu takiben 0,15 mikrogram/kg/dk dozundaki infüzyonunun uygulandığı bir çalışmada (TARGET), abciximaba üstünlüğü gösterilememiştir. Bileşik birincil sonlanım noktası (30 günde acil hedef damar revaskülarizasyonu, MI ve ölüm) insidansı tirofiban grubunda %7,6 iken, abciximab grubunda %6 (p=0,038) ile abciximabın klinik olarak anlamlı sonlanım noktaları açısından daha etkili olduğu gösterilmiştir. Bu fark başlıca 30 günde MI insidansının tirofiban grubunda (%6,9), abciximab (%5,4) grubuna göre anlamlı (p=0,04) olarak artmasından kaynaklanmaktadır.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Emilim:

İntravenöz infüzyon uygulama sonrası % 90 trombosit agregasyonu hızlı bir şekilde oluşur.

Dağılım:

Tirofiban plazma proteinlerine güçlü şekilde bağlanmaz ve 0,01 - 25 mikrogram/ml sınırları içinde proteinlere bağlanma konsantrasyondan bağımsızdır. İnsan plazmasında serbest fraksiyon % 35’tir. Tirofibanın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 30 litredir.

Biyotransformasyon:

• ¹⁴C ile işaretli tirofiban ile yapılan deneyler idrar ve feçesteki radyoaktivitenin esas olarak değişmemiş tirofibandan yayıldığını göstermiştir. Dolaşımdaki plazmada radyoaktivite, genellikle değişmemiş tirofibandan kaynaklanır (uygulamadan sonra 10 saate kadar). Bu veriler tirofibanın sınırlı metabolizmasını gösterir.

Eliminasyon:

• ¹⁴C ile işaretli tirofiban sağlıklı gönüllülere uygulandıktan sonra, radyoaktivitenin %66’sı idrarda, %23’ü ise feçeste saptanmıştır. Toplam radyoaktivite miktarı %91’dir. Böbrekler ve safrayla atılım tirofibanın eliminasyonuna anlamlı katkıda bulunur. Sağlıklı gönüllülerde tirofibanın plazma klerensi yaklaşık 250 ml/dk’dır. Renal klerens plazma klerensinin %39-69’udur. Yarılanma ömrü yaklaşık 1,5 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Koroner kalp hastalığı olan erkek ve kadın hastalarda tirofibanın plazma klerensi benzerdir.

Yaşlı hastalar:

Koroner kalp hastalığı olan yaşlılarda (65 yaş ve üzeri) tirofibanın plazma klerensi daha genç hastalara (< 65 yaş) göre yaklaşık %25 daha düşüktür.

Irk:

Farklı etnik kökenlerden hastalarda plazma klerensinde fark saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda tirofibanın plazma klerensinde klinik yönden anlamlı azalmaya dair kanıtlar yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin hiçbir veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda yürütülen klinik çalışmalar, kreatinin klerensindeki azalma derecesine bağlı olarak tirofibanın plazma klerensinde azalma olduğunu göstermiştir. Kreatinin klerensi 30 ml/dak’nın altında olan hastalarda (hemodiyaliz hastaları dahil) tirofibanın plazma klerensi klinik yönden önemli derecede azalır (>%50) (bkz. Bölüm 4.2). Tirofiban hemodiyalizle uzaklaştırılabilir.

Koroner arter hastalığı

Kararsız anjinapektoris veya Q dalgalı olmayan miyokard enfarktüsü geçirmiş hastalarda plazma klerensi yaklaşık 200 ml/dak’dır ve renal klerens plazma klerensinin %39’udur. Yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir.

Diğer ilaçların etkileri

Aşağıdaki ilaçlardan birini alan hastalarda tirofibanın plazma klerensi PRISM çalışmasında o ilacı almayan bir hasta alt grubuyla (n=762) karşılaştırılmıştır. Bu ilaçların tirofibanın plazma klerensi üzerinde belirgin etkileri (>%15) görülmemiştir. Bu ilaçlar; asebutolol, parasetamol, alprazolam, amlodipin, aspirin preparatları, atenolol, bromozepam, kaptoril, diazepam, digoksin, diltiazem, dokusat sodyum, enalapril, furosemid, glibenklamid, fraksiyonlanmamış heparin, insulin, izosorbid, lorazepam, lovastatin, metoklopramid, metoprolol, morfin, nifedipin, nitrat preparatları, oksazepam, potasyum klorür, propranolol, ranitidin, simvastatin, sukralfat ve temazepamdır.

Tirofibanın farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri enoksaparin (1 mg/kg; 12 saatte bir subkutan yolla) ile birlikte uygulanmasında incelenmiş ve tirofiban ile fraksiyonlanmamış heparin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır. İki grup arasında tirofibanın klerensi bakımından hiçbir fark yoktur.

• 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

  Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi çalışmalarına göre, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanan klinik olmayan veriler insanlar için özel bir tehlikeyi işaret etmemektedir.

  Çalışmalarda dişi ve erkek ratlarda tirofibanın 5 mg/kg/gün dozlara kadar intravenöz infüzyon dozlarında verilmesi ile fertilite ve reprodüktif yeteneğin etkilenmediği gösterilmiştir. Bu dozlar insanlarda tavsiye edilen günlük maksimum dozdan yaklaşık olarak 22 kat fazladır.

  Ancak hayvan çalışmaları, insanlarda reprodüktif toksisite adına bir fikir edinebilmek için yeterli değildir.

  Tirofiban tavşanlarda ve sıçanlarda plasentadan geçmiştir.

  Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.

  Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.