AIRLAST 10 mg 28 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Lökotrien reseptör antagonistleri

ATC kodu: R03DC03

Sisteinil lökotrienler (LTC4, LTD4, LTE4) mast hücreleri ve eozinofiller dahil olmak üzere çeşitli hücrelerden salınan güçlü inflamatuvar eikosanoidlerdir. Bu önemli pro-astmatik mediyatörler sisteinil lökotrien (CysLT) reseptörlerine bağlanırlar. CysLT tip-1 (CysLT1) reseptörü insan solunum yolunda (solunum yolundaki düz kas hücreleri ve solunum yolundaki makrofajlar) ve diğer pro-inflamatuvar hücrelerde (eozinofiller ve belirli miyeloid kök hücreleri) bulunur. CysLT’ler astım ve alerjik rinit patofizyolojisiyle ilişkilendirilmiştir. Astımda lökotrienlerin aracılık ettiği etkiler bronkokonstrüksiyon, muköz sekresyon, damar geçirgenliği ve eozinofil birikimini içerir. Alerjik rinitte CysLT’ler alerjen ile karşılaşmadan sonra hem erken hem de geç faz reaksiyonlarında burun mukozasından salıverilir ve alerjik rinit semptomlarıyla ilişkilidirler.

CysLT’lerin intranazal yolla uygulanmasının burun hava yolunda direnci ve burun tıkanıklığı semptomlarını artırdığı gösterilmiştir.

Montelukast, CysLT1 reseptörüne yüksek afinite ve seçicilik ile bağlanan oral olarak aktif bir bileşiktir. Klinik çalışmalarda, montelukast 5 mg kadar düşük dozlarda inhale LTD4’ün neden olduğu bronkokonstriksiyonu inhibe etmiştir. Oral uygulamayı takiben iki saat içinde bronkodilatasyon gözlenmiştir. Bir beta agonistinin neden olduğu bronkodilasyon etkisi, montelukastın neden olduğu ilaca katkıda sağlamıştır. Montelukast tedavisi antijen yüklemesinin neden olduğu erken ve geç faz bronkokonstriksiyonu inhibe etmiştir. Montelukast, plasebo ile karşılaştırıldığında, yetişkin ve pediatrik hastalarda periferik kan eozinofillerini azaltmıştır. Ayrı bir çalışmada, montelukast ile tedavi, klinik astım kontrolünü iyileştirirken, hava yollarındaki (balgamda ölçülen) ve periferik kandaki eozinofilleri önemli ölçüde azaltmıştır.

Yetişkinlerde yapılan çalışmalarda, günde bir kez 10 mg montelukast, plasebo ile karşılaştırıldığında, sabah FEV1’de (referans değerden %10,4e karşı %2,7 değişim), AM piki ekspiratuar akış hızında (PEFR) (başlangıçtan 24,5 L/dk e karşı 3,3 L/dk değişim) ve toplam beta-agonist kullanımında önemli bir azalma (başlangıçtan itibaren %-26.1 e karşı %-4.6 değişim) olduğunu göstermiştir. Hasta tarafından bildirilen gündüz ve gece astım semptomlarındaki iyileşme plaseboya göre önemli ölçüde daha iyiydi.

Yetişkinlerde yapılan çalışmalar, montelukast’ın inhale kortikosteroidin klinik etkisine katkı sağladığını göstermiştir (referans değerden inhale beklometazon artı montelukast a karşı beklometazon için sırasıyla FEV1 için % değişim :% 5,43’ e karşın %1.04; beta agonist kullanımı: % - 8,70’e karşı % 2,64). İnhale beklometazon (bir aralayıcı cihaz ile günde iki kez 200 ug) ile karşılaştırıldığında, montelukast daha hızlı bir başlangıç cevabı göstermiştir, ancak 12 haftalık çalışma boyunca beklometazon ortalama daha yüksek bir tedavi etkisi sağlamıştır (montelukast ve beklometason için referans değerden sırasıyla % değişim FEV1: % 7.49 e karşı % 13.3; beta agonist kullanımı: %-28.28 e karşı %-43.89). Bununla birlikte, beklometazon ile karşılaştırıldığında, montelukast ile tedavi edilen hastaların yüksek bir yüzdesi benzer klinik cevaplara ulaşmıştır (örneğin, beklometazon ile tedavi edilen hastaların % 50’si FEV1’de referans değerinden yaklaşık % 11 veya daha fazla bir iyileşme elde ederken, montelukast ile tedavi edilen hastaların yaklaşık % 42’si ile aynı cevap elde edildi.).

Beraberinde mevsimsel alerjik riniti olan 15 yaş ve üstü yetişkin astımlı hastalarda mevsimsel alerjik rinit semptomatik tedavisinde montelukastı değerlendirmek için klinik bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada, günde bir kez tatbik edilen montelukast 10 mg tabletler, günlük Rinit Semptom skorunda, plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir gelişme göstermiştir. Günlük Rinit Semptom skoru, Gündüz Nazal Semptom skoru (burun tıkanıklığı, burun akıntısı, hapşırma, burun kaşıntısı) ve Gece Semptom skorunun (uyanmada burun tıkanıklığı, uykuya dalma zorluğu ve gece uyanmaları ortalaması) ortalamasıdır. Alerjik rinitin hastalar ve doktorlar tarafından yapılan global değerlendirmeleri, plaseboya kıyasla anlamlı şekilde iyileştirildi. Bu çalışmada astım etkinliğinin değerlendirilmesi birincil bir amaç değildi.

6-14 yaş arasındaki pediatrik hastalarda yapılan 8 haftalık bir çalışmada, plaseboya kıyasla günde bir kez 5 mg montelukast solunum fonksiyonlarında belirgin iyileşme sağlamış (FEV1 referans değerinden % 8.71 e karşı % 4.16 oranında değişim; AM PEFR 27.9 L / dak e karşı 17.8 L / dak referans değerinden değişim) ve "ihtiyaca göre" beta-agonist kullanımı azaltmıştır.(referans değerinden değişim: % -11,7 e karşı % + 8,2 )

Egzersizle indüklenen bronkokonstriksiyonun (EIB) belirgin şekilde azalması, yetişkinlerde 12 haftalık bir çalışmada gösterilmiştir (FEV1’de en fazla düşüş, montelukast için % 22.33, plasebo için % 32.40; referans değer FEV1’in % 5’ine kadar iyileşme süresi 44.22 dk e karşı 60.64 dk). Bu etki 12 haftalık çalışma süresince tutarlı olmuştur. EIB’deki azalma, çocuk hastalarda kısa süreli bir çalışmada da gösterilmiştir (FEV1’de en fazla düşüş % 18.27’ye karşılık % 26.11; referans değer FEV1’in % 5’inde iyileşme süresi 17.76 dakikaya karşılık 27.98 dakika). Her iki çalışmada da etki, günde bir kez dozlama aralığının sonunda gösterilmiştir.

Eş zamanlı inhale ve/veya oral kortikosteroid alan aspirine duyarlı astımlı hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında montelukast ile tedavi, astım kontrolünde düzelme ile sonuçlanmıştır (FEV1 referans değerden % 8.55 e karşı % -1.74 oranında değişim ve toplam beta-agonist kullanımında azalma referans değerden %- 27.78-%2.09 oranında değişim).

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Emilim:

Montelukast oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir. 10 mg film tablet erişkinlere aç karnına uygulandıktan sonra montelukast ortalama pik plazma konsantrasyonuna (Cmaks) 3 saatte (Tmaks) ulaşır. Ortalama oral biyoyararlanım %64’dür. Oral biyoyararlanım ve Cmaks alınan standart öğünden etkilenmez.

Güvenlilik ve etkililik, 10 mg film tabletin gıdanın alınma zamanından bağımsız olarak uygulandığı klinik çalışmalarda gösterilmiştir.

• 5 mg çiğneme tabletiyle Cmaks’a yetişkinlerde açken uygulamadan 2 saat sonra ulaşılır. Ortalama biyoyararlanım %73’tür ve standart bir öğünle %63’e düşer.

Dağılım:

Montelukast plazma proteinlerine %99’dan daha yüksek oranda bağlanır. Montelukastın kararlı durum dağılım hacmi 8-11 litre arasındadır. Radyoizotopla işaretlenmiş montelukast ile sıçanlarda yapılan çalışmalar kan-beyin bariyerini minimal olarak geçtiğini göstermektedir. Ayrıca, radyoizotopla işaretlenmiş materyalin dozdan sonra 24 saatteki konsantrasyonları diğer tüm dokularda minimaldir.

Biyotransformasyon:

Montelukast yaygın şekilde metabolize olur. Terapötik dozlarla yapılan çalışmalarda, montelukast metabolitlerinin plazma konsantrasyonları erişkinlerde ve pediyatrik hastalarda kararlı durumda ölçülemeyecek kadar düşüktür.

Sitokrom P450 2C8, montelukastın metabolizmasında majör enzimdir. Ayrıca insan karaciğer mikrozomlarının kullanıldığı in vitro çalışmalar P450 3A4 ve 2C9 sitokromlarının montelukast metabolizmasında rol oynadığını göstermektedir. İnsan karaciğer mikrozomlarından elde edilen ek in vitro sonuçlara göre, montelukastın terapötik plazma konsantrasyonları P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 veya 2D6 sitokromlarını inhibe etmez. Metabolitlerin montelukastın terapötik etkisine katkısı minimal düzeydedir.

Eliminasyon:

Montelukastın plazma klerensi sağlıklı erişkinlerde ortalama 45 ml/dakikadır. Radyoizotopla işaretlenmiş montelukastın oral bir dozundan sonra, radyoaktivitenin %86’sı 5 günlük feçes örneklerinde ve <%0.2’si idrarda saptanmıştır. Montelukastın oral biyoyararlanım rakamlarıyla birlikte ele alındığında bu, montelukast ve metabolitlerinin neredeyse sadece safra yoluyla atıldığını gösterir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Montelukastın farmakokinetik verileri 50 mg’ye kadar oral dozlarda lineere yakındır. 10 mg montelukastın günde tek doz kullanımı sırasında ana ilaç plazmada çok az miktarda birikmiştir (yaklaşık %14).

Hastalardaki karakteristik özellikler Yaşlılar:

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda çalışma yapılmamıştır. Montelukast ve metabolitleri safra yoluyla atıldığından, böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasına ihtiyaç duyulması beklenmez. Ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru >9) olan hastalarda montelukastın farmakokinetiğine ilişkin hiçbir veri yoktur.

Montelukastın yüksek dozları uygulandığında (önerilen yetişkin dozunun 20 ve 60 katı) plazma teofilin konsantrasyonunda azalma gözlenmiştir. Bu etki önerilen günde bir kez 10 mg dozuyla görülmemiştir.

• 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

  Hayvanlardaki toksisite çalışmalarında serum biyokimyasında ALT, glukoz, fosfor ve trigliserid düzeylerinde küçük, geçici değişiklikler görülmüştür. Hayvanlardaki toksisite bulguları; artmış tükürük salgılanması, gastrointestinal semptomlar, yumuşak dışkı ve iyon dengesizliğidir. Bu olaylar klinik dozajda görülen sistemik maruz kalımın >17 katına yol açan dozajlarda ortaya çıkmıştır. Maymunlarda istenmeyen etkiler günde 150 mg/kg’dan yüksek dozlarda (klinik dozda görülen sistemik maruz kalımın >232 katı) görülmüştür. Hayvan çalışmalarında montelukast klinik sistemik maruz kalımın 24 katından daha fazla sistemik maruz kalımda fertilite veya üreme performansını etkilememiştir. Günde 200 mg/kg (klinik sistemik maruz kalımın >69 katı) dozunu alan sıçanlarda yapılan dişi fertilite çalışmasında yavruların vücut ağırlığında küçük bir azalma kaydedilmiştir. Tavşanlarda yapılan çalışmalarda, klinik dozda görülen klinik sistemik maruz kalımın >24 kat üzerindeki sistemik maruz kalımda eş zamanlı incelenen kontrol hayvanlara göre yetersiz kemik gelişimi insidansının daha yüksek olduğu görülmüştür. Sıçanlarda hiçbir anormallik görülmemiştir. Montelukastın hayvanlarda plasentadan geçtiği ve anne sütüne geçtiği gösterilmiştir.

  Farelerde ve sıçanlarda 5000 mg/kg’a (test edilen maksimum doz) kadar montelukast sodyum dozlarının (farelerde 15.000 mg/m² ve sıçanlarda 30.000 mg/m²) tekli oral uygulanmasından sonra hiçbir ölüm gözlenmemiştir. Bu doz, önerilen günlük erişkin insan dozunun (50 kg ağırlığındaki hasta baz alınarak) 25.000 katına denktir.

  Farelerde günde 500 mg/kg’a kadar (sistemik maruz kalımın yaklaşık >200 katı) montelukast dozlarının UVA, UVB veya görünür ışık spektrumlarında fototoksik olmadığı saptanmıştır.

  Montelukast kemirgen türlerinde in vitro ve in vivo testlerde mutajenite veya tümör oluşumu göstermemiştir.

  Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

  Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.