AIRPLUS 50/250 mcg DISCAIR inhilasyon için toz 60 doz Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC Kodu: R03A K06

Farmakoterapötik grubu: Adreneıjikler inhalantlar (Selektif beta-2-adreneıjik reseptör agonistleri) ve diğer inhalantlar (kortikosteroidler)

Etki mekanizması

AIRPLUS farklı etki mekanizmalarına sahip salmeterol ve flutikazon propiyonat içerir. Salmeterol belirtilere karşı korurken, flutikazon propiyonat akciğer fonksiyonlarım düzeltir ve alevlenmeleri önler. AIRPLUS eşzamanlı olarak beta-agonist ve inhale kortikosteroid tedavisi uygulanan hastalar için daha uygun bir rejim sunabilir. Her iki ilacm da etki mekanizmaları aşağıda verilmiştir:

Salmeterol

Salmeterol, reseptörün dış bölgesine bağlanan bir uzun yan zinciri olan, selektif uzun etkili (12
saat) bir beta2
-adrenoseptör agonistidir.

Salmeterolün bu FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER histaminin neden olduğu bronkokonstriksiyonu daha etkili bir şekilde önler ve kısa etkili konvansiyonel beta2
-agonistlerin önerilen dozlarına göre en az 12
saat süren, daha uzun süreli bronkodilatasyon sağlar.

İn vitro
testler salmeterolün, insan akciğerlerinde histamin, lökotrienler ve prostaglandin D2
gibi mast hücresi mediyatörlerinin salıverilmesininin güçlü ve uzun süreli bir inhibitörü olduğunu göstermiştir.

İnsanda salmeterol inhale edilen aleıj enlere karşı erken ve geç faz yanıtlarını inhibe eder; geç faz yanıtı önleyici etkisi tek bir dozu takiben 30 saat boyunca, bronkodilatör etki sona erdiğinde bile devam eder. Tek bir salmeterol dozu bronşiyal aşın cevaplılığı azaltır. Bu özellikler salmeterolün ilave olarak non-bronkodilatör aktivitesi olduğunu göstermektedir ancak bu etkinin klinik açıdan anlamı tam olarak açıklığa kavuşmamıştır. Bu mekanizma kortikosteroidlerin anti-enflamatuvar etki mekanizmasından farklıdır.

Flutikazon propiyonat

Flutikazon propiyonat, tavsiye edilen dozlarda inhalasyon yoluyla verildiğinde akciğerlerde güçlü bir anti-enflamatuvar etki gösteren ve sistemik olarak verilen kortikosteroidlerle gözlenen yan etkiler olmadan astımın
belirtilerini ve alevlenmelerini azaltan bir glukokortikoiddir.

İnhale flutikazon propiyonat ile kronik tedavi boyunca, günlük adrenokortikal hormon salıverilmesi, çocuklar ve yetişkinlerde tavsiye edilen en yüksek dozlarda bile genellikle normal sınırlar içinde kalmıştır. Diğer inhale steroidlerden inhale flutikazon propiyonata geçildikten sonra, günlük adrenokortikal hormonların salıverilmesi geçmişte ve halen aralıklı

5.2. Farmakokinetik özellikler

Hayvanlarda veya insanlarda inhalasyon yoluyla birlikte uygulanan salmeterol ve flutikazon propiyonatm birbirlerinin farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir bulgu yoktur.

Bu nedenle farmakokinetik açıdan her iki bileşen ayn ayrı düşünülebilir.

15
sağlıklı denekte yapılan plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir çalışmada 7 gün süreyle birlikte salmeterol (inhalasyon yoluyla günde iki kez 50
mcg) ve bir CYP3A4
inhibitörü olan ketokonazol (oral yolla günde bir kez 400
mg) uygulanması plazma salmeterol maruziyetinde anlamlı bir artışa neden olmuştur (Cmaks 1-4
kat ve EAA 15
kat). Tekrarlı dozlama ile salmeterol birikiminde bir artış bulunmamaktadır. Üç denekte QTc uzaması veya sinüs taşikardisinin eşlik ettiği palpitasyon nedeniyle, birlikte salmeterol ve ketokonazol uygulaması kesilmiştir. Kalan 12 denekte birlikte salmeterol ve ketokonazol uygulanması kalp hızında, kan potasyumunda veya QTc aralığında klinik açıdan anlamlı bir etki yaratmamıştır, (bkz. 4.4
Özel kullamm uyanlan ve önlemleri ve 4.5
Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Emilim:

Salmeterol

Salmeterol akciğerlerde lokal olarak etki eder, bu nedenle plazma seviyeleri terapötik etkinin belirleyicisi değildir. Terapötik dozlarda inhalasyondan sonra çok düşük plazma konsantrasyonlan gösterdiği için (yaklaşık 200
pg/ml veya daha az) plazmadaki ilaç miktanmn tayini teknik olarak zor olduğundan salmeterolün farmakokinetiği ile ilgili sadece sınırlı veriler bulunmaktadır. Salmeterol ksinafoatın düzenli kullanımını takiben, hidroksinaftoik asit sistemik dolaşımda tayin edilebilir ve kararlı durum konsantrasyonlan yaklaşık 100
ng/ml’ye ulaşır. Bu konsantrasyonlar, toksisite çalışmalannda gözlenen kararlı durum konsantrasyonlanndan 1000
kez daha düşüktür. Havayolu tıkanıklığı
olan hastalarda uzun süreli düzenli kullanımında (12
aydan fazla) herhangi bir zararlı etki görülmemiştir.

Flutikazon propiyonat

Her bir ınhaler cihazı için flutikazon propiyonatm mutlak biyoyararlanımı inhalasyon veya intravenöz farmakokinetik verilerin çalışma içerisinde ve çalışmalar arasında karşılaştırılması ile hesaplanmıştır. Sağlıklı erişkin deneklerde mutlak biyoyararlanım iki farklı kuru toz inhaleri ile uygulanan flutikazon propiyonat (%7.8 ve %9.0), basınçlı ölçülü doz inhaler ile uygulanan flutikazon propiyonat (%10.9), basınçlı .ölçülü doz inhaler ile uygulanan salmeterol-flutikazon propiyonat (%5.3) ve kuru toz inhaler ile uygulanan salmeterol-flutikazon propiyonat (%5.5) için belirlenmiştir. Astım ya da KOAH hastalannda flutikazon propiyonata sistemik maruziyetin daha az derecede olduğu görülmüştür. Sistemik absorpsiyon başhca akciğerlerden gerçekleşir ve başlangıçta hızlı olup daha sonra yavaşlamaktadır. Kalan inhale doz yutulabilir, fakat yutulan kısım sudaki düşük çözünürlüğü ve % l’den daha az oral biyoyararlanımla sonuçlanan sistemik absorpsiyon öncesi metabolizmasından dolayı sistemik maruziyete çok az katkıda bulunmaktadır, inhale dozun arttınlmasıyla sistemik maruziyette doğrusal artış olur.

Dağılım:

Salmeterol

Salmeterolün plazma proteinlerine bağlanma oranı %96’dır.

Flutikazon propiyonat

Flutikazon propiyonatm plazma proteinlerine bağlanma oram orta derecede yüksektir (%
91). Kararlı durumdaki dağılım hacmi geniştir.

Bivotransformasvon:

Salmeterol

İn vitro
bir çalışma salmeterolün sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından büyük oranda a-hidroksisalmeterole (alifatik oksidasyon) metabolize edildiğini göstermiştir.

Flutikazon propiyonat

Flutikazon propiyonat başhca sitokrom P450 enzimi CYP3A4 tarafından
inaktif karboksilik asite metabolize edilerek sistemik dolaşımdan çok hızlı temizlenir. CYP3A4 inhibitörleri olarak bilinen ajanlar ile birlikte kullanıldığında flutikazon propiyonata sistemik maruziyet potansiyel olarak artacağından dikkatli olunmalıdır.

Eliminasyon:

Salmeterol

Eliminasyon yanlanma ömrü 5.5 saattir. Salmeterolün %60 dışkı ile %25 idrar ile itrah edilir. Flutikazon propiyonat

Flutikazon propiyonatm dispozisyonu, yüksek plazma klerensi (1150 ml/dak) ve yaklaşık 8
saat olan terminal yanlanma ömrü ile karakterizedir. Flutikazon propiyonatm renal klerensi ihmal edilebilir düzeydedir (< % 0
.2
) ve % 5’ten azı metabolitleri şeklindedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Veri bulunmamaktadır.

Değişik yaş grupları:

Popülasyon farmakokinetiği analizi, astım hastalanyla ilgili veriler kullanılarak yapılmış (flutikazon propiyonat (FP) için 9 ve salmeterol için 5 klinik çalışma) ve aşağıdakileri göstermiştir:

- Tek başma verilen FP (100 mikrogram) ile karşılaştınldığında, salmeterol/flutikazon propiyonat (50/100 mikrogram) verildikten sonra adölesanlarda ve yetişkinlerde (oran 1.52 [% 90 GA 1.08, 2.13]) ve çocuklarda (oran 1.20 [% 90 GA 1.06, 1.37]) daha yüksek FP maruziyeti görülmüştür.

- Adolesanlara ve yetişkinlere (oran 1.63 [%90 GA 1.35, 1.96]) kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat (50/100 mikrogram) alan çocuklarda daha yüksek FP maruziyeti gözlenmiştir.

- Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir, ancak, hem adölesanlarda ve yetişkinlerde hem de çocuklarda, salmeterol/flutikazon propiyonat (50/100 mikrogram) ve FP’ı (100 mikrogram) karşılaştıran 12
hafta kadar süren klinik çalışmalarda hipotalamus-hipofiz-adrenal ekseni üzerindeki etkileri arasında farklılık gözlenmemiştir.

50/500 mikrogramlık daha yüksek salmeterol/flutikazon propiyonat dozu alındığında, tek başma uygulanan eşdeğerde FP dozu karşılaştırıldığında FP maruziyeti benzer bulunmuştur.

- Adölesanlar ve yetişkinlere kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat (50/100 mikrogram) alan çocuklarda daha yüksek salmeterol maruziyeti gözlenmiştir (oran 1.23 [% 90 GA 1.10,

1.38]).

- Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir, ancak, 12 hafta kadar süren çalışmalarda yetişkinler, adölesanlar ve çocuklar arasında kardiyovasküler etkilerinde veya tremor bildirilerinde farklı
lık gözlenmemiştir.

Klinik Çalışmalar

Salmeterol ile yapılan klinik çalışmalar Astım

Salmeterol Çok Merkezli Astım Araştırma Çalışması (The Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) (SMART), standart tedaviye eklenen salmeterol veya plasebonun güvenliliğinin karşılaştırıldığı, ABD’de yapılan büyük çaplı bir çalışmadır. Primer sonlanma noktasında (solunum ile ilişkili ölüm ve solunum ile ilişkili yaşamı tehdit eden olaylann kombine sayısı) anlamlı farklar mevcut değildir. Bu çalışma salmeterol uygulanan hastalarda astıma bağlı ölüm vakalarında anlamlı bir artış göstermiştir (28 haftalık sürede plasebo grubundaki 13,179 hastada 3 ölüm vakasına karşı salmeterol grubundaki 13,176 hastada 13 ölüm vakası). Bu çalışma inhalasyon yoluyla eşzamanlı kortikosteroid kullanımının etkisinin değerlendirilmesi için tasarlanmamıştır. Bununla birlikte post-hoc analizler başlangıçta inhalasyon yoluyla alman steroidler kullanan hastalar için astıma bağlı ölüm açısından tedavi gruplan arasında anlamlı bir fark göstermemiştir (plasebo grubunda 3/6138’e karşı salmeterol grubunda 4/6127). İnhalasyon yoluyla steroid kullanılmayan gruplardaki astıma bağlı ölüm vakalanmn sayısı salmeterol grubunda 9/7049 olurken plasebo grubunda 0/7041 idi. Ayrıca, Salmeterol-FP kolunda 8,030 ve flutikazon propionat kolunda 7,925 hastayı içeren 42 klinik çalışmanın bir meta analizi, ciddi solunum ile ilişkili olaylar veya astıma bağlı olarak hastaneye yatma açısından salmeterol-FP ile flutikazon propionat arasında istatistiksel bir fark göstermemiştir.

Salmeterol/flutikazon propiyonat ile yapılan klinik çalışmalar Astım

3416 astım hastasının katıldığı 12 aylık geniş bir çalışmada (Optimal Astım Kontrolünün Sağlanması - Gaining Optimal Asthma controL, GOAL), önceden belirlenmiş astım kontrol düzeylerine ulaşmada salmeterol/flutikazon propiyonatm etkililik ve güvenliliği tek başma verilen inhale kortikosteroid ile karşılaştınlmıştır. Tedavi dozu m
‘Tam kontrol’ sağlanıncaya veya çalışma ilacımn en yüksek dozuna ulaşıncaya kadar her 12
haftada bir artırılmıştır. Kontrolün, tedavinin son 8
haftasının en az 7’sinde devam etmesi gerekiyordu.

Bu çalışmada aşağıdaki sonuçlar elde edilmiştir:

• Sadece inhale kortikosteroid ile tedavi edilen hastaların %
59’u #‘iyi kontrol’ düzeyine ulaşırken salmeterol/flutikazon propiyonat kullanan hastalarda bu oran % 71 olmuştur.

• Sadece inhale kortikosteroid ile tedavi edilen hastaların % 28’i ##‘tam kontrol’ düzeyine ulaşırken salmeterol/flutikazon propiyonat kullanan hastalarda bu oran % 41 olmuştur.

Bu etkiler tek başma inhale kortikosteroide kıyasla, salmeterol/flutikazon propiyonat ile daha erken ve daha düşük inhale kortikosteroid dozunda görülmüştür.

GOAL çalışmasında aym zamanda aşağıdaki sonuçlara ulaşılmıştır:

• Sadece inhale kortikosteroid tedavisi ile karşılaştınldığında salmeterol/flutikazon propiyonat ile alevlenme oram %
29 daha düşüktür.

• Astım kontrolünde ‘İyi kontrol’ ve ‘Tam kontrol’ durumuna ulaşma Yaşam Kalitesi’ni artırmıştır. Salmeterol/flutikazon propiyonat ile tedaviden sonra hastalann % 61’i yaşam kalitelerinin ‘minimal düzeyde bozulduğunu’ veya ‘hiç bozulmadığını’ bildirmişlerdir. Başlangıçta %8
olan bu etki astıma özgü yaşam kalitesi anketi ile ölçülmüştür.

#İyi kontrol edilen astım: seyrek belirtiler veya seyrek olarak kısa etkili beta agonist kullanımı
veya akciğer fonksiyonu beklenenin %
80’inden az olması artı gece uyanma yok, alevlenme yok ve tedavide değişiklik gerektiren bir yan etki yok.

##Tam kontrol edilen astım: belirti yok, kısa etkili beta-agonist kullanımı yok, akciğer fonksiyonu beklenenin %80’ine eşit veya büyük, gece uyanma yok, alevlenme yok, tedavide değişiklik gerektiren bir yan etki yok.

Başka iki çalışmada tek başma inhale kortikosteroid kullanımıyla karşılaştırıldığında salmeterol/flutikazon propiyonat ile akciğer fonksiyonunda düzelme ve belirtilerin görülmediği günlerin yüzdesinde artma, kurtarıcı ilaç kullanımında azalma ve % 60 daha düşük inhale kortikosteroid dozu kullanma şeklinde iyileşme görülürken bronşiyal biyopsi ve bronkoalveolar lavaj ile ölçülen altta yatan havayolu enflamasyonunun kontrolü de devamlılık göstermiştir.

İlave çalışmalar, salmeterol/flutikazon propiyonatm tek tek bileşenleri ve plasebo ile karşılaştınldığında salmeterol/flutikazon propiyonatm anlamlı derecede astım belirtilerim ve akciğer fonksiyonlanm iyileştirdiğini ve kurtancı ilaç kullanımım azalttığım göstermiştir.

17

GOAL çalışmasının sonuçlan bu sonlanma noktalannda salmeterol/flutikazon propiyonat ile görülen iyileşmenin en az 12
ay devam ettiğini göstermiştir.

KOAH

Kısa etkili beta2
-agonistlerine % 10 reversibilite kısıtlaması olmayan semptomatik KOAH hastalan:

Altı ay boyunca yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/250 mikrogram ve 50/500 mikrogram’lık salmeterol/flutikazon propiyonatm düzenli kullanımının akciğer fonksiyonunu hızlı ve anlamlı derecede düzelttiğini, nefes darlığım ve rahatlatıcı ilaç kullanımım anlamlı derecede azalttığım göstermiştir. Aym zamanda hastalann sağlık durumunda da anlamlı derecede düzelme olmuştur.

Kısa etkili beta2-agonistlerine %10’dan daha az reversibilite gösteren semptomatik KOAH hastalan:

6
ve 12 ay boyunca yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/500 mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonatm düzenli kullanımın
ın
akciğer fonksiyonunu hızlı ve anlamlı derecede düzelttiğini, nefes darlığım ve rahatlatıcı ilaç kullanımım anlamlı
derecede azalttığım göstermiştir. 12 aylık periyod boyunca KOAH alevlenme riski ve ilave oral kortikosteroid ihtiyacı anlamlı derecede azalmıştır. Aym zamanda hastalann sağlık durumunda da anlamlı derecede düzelme olmuştur.

Salmeterol/flutikazon propiyonat 50/500 mikrogram hem tedavi sırasında sigara içen, hem de sigarayı bırakmış hastalarda akciğer fonksiyonunu ve sağlık durumunu düzeltmede ve KOAH alevlenme riskini azaltmada etkili bulunmuştur.

TORCH çalışması (TOwards a Revolution in COPD Health: KOAH’ta devrime doğru V TORCH, KOAH hastalarında, günde 2 kez 50/500 mikrogram salmeterol/flutikazon propiyonat, günde 2 kez 50 mikrogram salmeterol, günde 2 kez 500 mikrogram FP (flutikazon propiyonat) veya plasebo ile yapılan tedavinin tüm nedenlere bağlı ölümler üzerindeki etkisini değerlendirmek için yapılan 3 yıllık bir çalışmadır. Başlangıç (bronkodilatörden önce) FEVj ’i beklenen normal değerin % 60 ’ından az olan orta-şiddetli ve şiddetli KOAH hastaları çift-kör tedavi almak üzere randomize edilmiştir. Çalışma boyunca, diğer inhale kortikosteroidler, uzun etkili bronkodilatörler ve uzun süre sistemik kortikosteroidler dışında, her zamanki KOAH tedavilerini almalarına izin verilmiştir. Üç yıllık hayatta kalma durumu, çalışmadan

çıkıp çıkmadıklarına bakılmaksızın hastaların tümü için tespit edilmiştir. Başlıca sonlanma noktası, plaseboya kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat için 3 yılda tüm nedenlere bağlı ölümlerin azaltılmasıdır (Tablo 1).

Tablo 1

1
. birincil etkinlik karşılaştırılması üzerinde yapılmış 2
ara analizin sigara içme durumu

açısından gruplandırılmış bir log-rank analizi için ayarlanmış P değeri

Salmeterol/flutikazon propiyonat, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskini % 17.5 oranında azaltmıştır (Risk Oranı 0.825 (%> 95 GA 0.68, 1.00, p = 0.052; tümü ara analizler için ayarlanmıştır). Plaseboya kıyasla, üç yıllık süre içinde herhangi bir zamanda herhangi bir nedenden dolayı şekillenen ölümlerde, salmeterol ile % 12 azalma (p
=

0.180) ve FP ile % 6 artış (p
= 0.525) olmuştur (Tablo 1).

Cox un Orantısal Risk modelinin kullanıldığı destekleyici bir analiz, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskinde % 19 azalma gösteren salmeterol/flutikazon propiyonat için 0.811’lik (%95 GA 0.670, 0.982, p = 0.031) bir risk oranı olduğunu

göstermiştir. Model önemli faktörler (sigara içme durumu, yaş, cinsiyet, bölge, başlangıç FEV] ve Vücut Kitle İndeksi) için ayarlanmıştır. Tedavi etkilerinin bu faktörlere göre değiştiğine dair kanıt yoktur (Tablo 1).

Üç yıl içinde KOAH’a bağlı nedenlerden dolayı ölen hastaların yüzdesi plasebo için % 6.0, salmeterol için % 6.1, FP için % 6.9 ve salmeterol/flutikazon propiyonat için % 4.7’dir (Tablo 1).

Plaseboya kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat, orta şiddetli ve şiddetli alevlenmeleri % 25 (% 95 GA: % 19 ve % 31 arasında; p < 0.001) oranında azaltmıştır. Salmeterol/flutikazon propiyonat alevlenme oranını, salmeterol ile karşılaştırıldığında % 12 (% 95 GA: % 5 ve % 19 arasında; p
= 0.002), FP ile karşılaştırıldığında da%9 (% 95 GA: % 1 ve % 16 arasında; p
= 0.024) oranında azaltmıştır. Plaseboya kıyasla salmeterol ve FP alevlenme oranını anlamlı derecede sırasıyla % 15 (% 95 GA: %7ve%22 arasında;p < 0.001) ve % 18 (% 95 GA: % 11 ve%24 arasında; p < 0.001) oranında azaltmıştır.

St George Solunum Anketi (SGSA) ile ölçülen Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi, plaseboya kıyasla tüm aktif tedavi yöntemleri ile düzelmiştir. Üç yıl boyunca salmeterol/flutikazon propiyonat ile sağlanan ortalama düzelme plaseboya kıyasla - 3.1 birim (% 95 GA: -4.1 ve -

2.1.   arasında; p <0001), salmeterole kıyasla 22 birim (p <0001) ve FP’ye kıyasla 12 birimdir (p= 0017)

Üç yıllık tedavi süresi boyunca, FEV) değerleri salmeterol/flutikazon propiyonat ile tedavi edilenlerde plasebo ile tedavi edilenlerden daha yüksektir (3 yıl boyunca ortalama fark 92 ml, % 95 GA: 75 — 108 ml; p < 0.001). FEV]’i düzeltmede salmeterol/flutikazon propiyonat salmeterolden veya FP’den daha etkilidir (salmeterol için ortalama fark 50 ml, p < 0.001 ve FP için 44 mL ’dir, p < 0.001).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Salmeterol ksinafoat ve flutikazon propiyonat hayvanlar üzerinde yapılan toksisite testlerinde oldukça kapsamlı bir şekilde değerlendirilmiştir. Belirgin toksisite sadece insan kullanımı
için tavsiye edilen dozlar aşıldığında oluşmuştur ve bunlar güçlü beta2-adrenoreseptör agonistlerin ve glukortikosteroidlerin kullanılmasıyla beklenen etkilerle uyumludur.

Uzun süreli çalışmalarda salmeterol ksinafoat sıçan mezovaryumunun ve fare uterusunun düz kaslarında benign tümörlerin oluşumuna yol açmıştır.

Kemirgenler farmakolojik olarak indüklenen bu tümörlerin oluşumuna duyarlıdır. Salmeterolün insanlarda onkojenik yönden anlamlı bir risk oluşturduğu düşünülmemektedir.

Salmeterol ve flutikazon propiyonatm yüksek dozlarda birlikte uygulanması, bazı kardiyovasküler etkileşimlere yol açmıştır. Sıçanlarda görülen hafif derecede atriyal miyokardit ve fokal koroner arterit, normal dozların verilmesiyle düzelen geçici etkilerdir. Köpeklerde, salmeterolün tek başma verilmesi ile karşılaştırdığında, birlikte yapılan uygulamaların ardından kalp atım hızındaki artışlar daha fazladır.

Hayvanlarda, birlikte yapılan uygulamalar, ilaç sınıflan ile ilişkili diğer toksisitelerde bir değişikliğe neden olmamıştır.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.