ALDARA %5 krem {Meda} Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: topikal kullanım için kemoterapötik, antiviraller ATC Kodu: D06BB10

İmikimod bir immün yanıt düzenleyicisidir. Doygunluğa ulaşabilir bağlama çalışmaları immün hücrelerde imikimod için membran reseptör varlığını düşündürmektedir. Imikimodun direkt bir antiviral etkisi yoktur. Hayvan modellerinde imikimod viral enfeksiyonlara karşı etkilidir ve alfa interferon ve diğer sitokinlerin indüksiyonuyla antitumör ajan olarak etki göstermektedir. Ayrıca genital siğil dokusuna imikimod krem uygulamasını takiben alfa interferon ve diğer sitokinlerin indüksiyonu klinik çalışmalarda gösterilmiştir.

Topikal imikimod krem uygulamasını takiben alfa interferon ve diğer sitokinlerin sistemik düzeylerindeki artışlar bir farmakokinetik çalışmada gösterilmiştir.

Aktinik keratoz

Klinik Etkinlik

Birbirinden 4 haftalık tedavisiz dönem ile ayrılan, bir veya iki 4 haftalık tedavi kürü ile haftada 3 kez uygulanan imikimodun etkinliği, iki çift-kör taşıyıcı kontrollü klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar saçlı kafa derisi ya da yüzde 25 cm ’lik bir tedavi alanında klinik olarak tipik, görülebilir, ayrıştırılabilir, hiperkeratotik ve hipertrofik olmayan aktinik keratoz lezyonlarına sahipti. 4 ila 8 AK lezyonu tedavi edilmiştir. Birleştirilmiş çalışmalarda tam temizlenme oranı (imikimod eksi plasebo) %46,1 idi (GA %39.0, %53.1).

İki kombine gözlemsel çalışmanın 1 yıllık verileri, bir veya iki tedavi küründen sonra klinik olarak temizlenmiş hastalarda %27’lik (35/128 hasta) bir tekrarlama oranı göstermektedir. Her bir lezyonun tekrarlama oranı %5.6 (41/737) idi. Taşıyıcı tedavisi için tekrarlama oranları %47 (8/17 hasta) ve %7.5 (6/80 lezyon) olmuştur. Skuamoz hücreli karsinomaya ilerleme oranı %1.6 hastada bildirilmiştir (2/128 hasta).

Bir yıldan daha uzun tekrarlama ve ilerleme verileri bulunmamaktadır.

Yüzeysel bazal hücreli karsinom Klinik Etkinlik

Altı hafta süre ile haftada 5 kez uygulanan imikimodun etkinliği iki çift-kör taşıyıcı kontrollü klinik çalışmada değerlendirilmiştir. En az 0.5 cm ’lik büyüklükte ve en fazla 2 cm çapındaki hedef tümörlerin, primer yüzeyel bazal hücreli karsinom oldukları histolojik olarak doğrulanmıştır. Göz, burun, ağız, kulaklar veya saç çizgisinin 1 cm içerisinde yerleşik tümörler çalışma dışı bırakılmıştır. Bu iki çalışmaya ait veri havuzunun analizinde, hastaların %82’sinde (152/185) histolojik temizlenme kaydedilmiştir. Klinik değerlendirme de dahil edildiğinde, birleşik sonlanım ile temizlenme hastaların %75’inde (139/185) kaydedilmiştir. Bu sonuçlar, sırasıyla %3 (6/179) ve %2 (3/179) taşıyıcı grubundakilere göre istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0.001). Tedavi periyodu sırasında görülen lokal deri reaksiyonlarının (eritem vb) şiddeti ile bazal hücreli karsinomun tam temizlenmesi arasında anlamlı bir ilişki vardı.

Beş yıllık, uzun dönem kontrollü olmayan açık tasarımlı bir çalışmanın verileri başlangıçta tedavi alan tüm kişilerin tahmini %77,9’unun [%95 GA (%71,9, %83,8)] klinik olarak temizlendiği ve 60 ay temiz kaldıklarını göstermektedir.

Dış genital siğilller Klinik Etkinlik

Üç adet Faz III pivot etkinlik çalışmasının sonuçları 16 haftalık imikimod tedavisinin, tedavi edilen siğillerin tam temizlenmesi olarak ölçüldüğünde, taşıyıcı ile tedaviye kıyasla anlamlı şekilde daha etkili olduğunu göstermiştir.

İmikimod ile tedavi edilen 119 kadında, birleşik tam temizlenme oranı %60, taşıyıcı ile tedavi edilen 105 hastada ise oran %20 olmuştur (%95 GA, oran farkı: %20 - %61, p< 0.001). Siğillerinden tam temizlenmeye ulaşan bu imikimod hastalarında medyan temizlenme süresi 8 hafta idi.

İmikimod ile tedavi edilen 157 erkekte, birleşik tam temizlenme oranı %23 idi, taşıyıcı ile tedavi edilenler161 hastada ise oran %5 olmuştur (%95 GA, oran farkı: %3 - %36, p<0.001). Siğillerinden tam temizlenmeye ulaşan bu imikimod hastalarında medyan temizlenme süresi 12 hafta idi.

Pediatrik hastalar:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Dış genital siğiller, yüzeyel bazal hücreli karsinom ve aktinik keratoz:

İnsanlarda, topikal olarak uygulanan tek doz radyoaktif işaretli imikimodun %0.9’undan daha azı deriden emilmektedir. Sistemik dolaşıma geçen ilacın bu küçük miktarı yaklaşık olarak 1/3 oranında hem idrar yolu ile hem de dışkıyla hızlı bir şekilde elimine olmaktadır. Tek doz veya birden fazla topikal doz uygulamalarından sonra ilacın ölçülebilen düzeyleri (> 5 ng/ml) serumda saptanamamıştır.

İlaca sistemik maruziyet (perkutanöz penetrasyon) işaretli [14C] imikimodun idrar ve dışkıda saptanmasından hesaplanmıştır.

Aktinik keratozlu 58 hastanın derisinden imikimod %5 kremin minimal sistemik emilimi 16 hafta süreyle haftada 3 kez verilmesiyle gözlenmiştir. Bu çalışmada deriden emilimin derecesi ilk doz ile son doz arasında önemli ölçüde değişmemiştir. 16 haftalık çalışma sonunda serum doruk ilaç konsantrasyonu, 9 12.saatler arasında gözlenmiştir ve yüze uygulamada (12.5 mg, 1 tek-kullanımlık saşe), saçlı deri bölgesine uygulamada (25 mg, 2 saşe) ve eller/kollara uygulamada (75 mg, 6 saşe) sırasıyla 0.1, 0.2 ve 1.6 ng/ml olmuştur. Uygulama yüzey alanı saçlı deri ve eller/kollar gruplarında kontrollü değildi. Doz orantısallığı gözlenmemiştir. Görünür yarılanma ömrü, daha önceki bir çalışmadaki deri altı dozlamayı takiben gözlenen 2 saatlik yarılanma ömründen yaklaşık olarak 10 kat daha büyük olduğu hesaplanmıştır, bu da ilacın deride uzamış bir retansiyonu olduğunu düşündürmektedir. Bu hastalarda 16. haftada idrarla atılım, uygulanan dozun %0.6’sından daha azdı.

Pediatrik hastalar:

Molloskum kontagiosumlu (MC) pediatrik hastalarda tek veya birden fazla topikal uygulamadan sonra imikimodun farmakokinetik özellikleri araştırılmıştır. Sistemik maruziyet verileri, 6-12 yaşlarındaki pediatrik hastalarda MC lezyonlu deriye topikal uygulamayı takiben imikimodun emilim derecesinin düşük olduğunu ve sağlıklı erişkinlerdeki ve aktinik keratoz ya da yüzeyel bazal karsinomlu erişkinlerde gözlenenle

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, güvenlilik, mutajenisite ve teratojenisite geleneksel çalışmalarına dayalı olarak insanlar için özel bir zarar verici etki ile ilişkili değildi.

Dört-aylık sıçan dermal toksisite çalışmasında, 0.5 ve 2.5 mg/kg dozda anlamlı şekilde azalmış vücut ağırlığı ve artmış dalak ağırlığı gözlenmiştir; benzer etkiler dört aylık fare dermal çalışmasında görülmemiştir. Lokal dermal iritasyon, özellikle yüksek dozlarda her iki türde de gözlenmiştir.

İki-yıllık fare karsinojenisite çalışmasında haftada üç gün dermal uygulama, uygulama bölgesinde tümör oluşturmamıştır. Ancak, tedavi edilen hayvanlar arasında hepatosellüler tümör insidansı kontrollere göre daha büyüktü. Bu durumun mekanizması bilinmemektedir, ancak imikimodun insan derisinden sistemik emilimi düşük olduğundan, sistemik maruziyet nedeniyle insanlar için risk düşük olacaktır. Dahası sıçanlarda 2-yıllık oral uygulama sonucunda vücudun herhangi bir yerinde tümör oluşmamıştır.

İmikimod krem, simülasyonlu solar ultraviyole radyasyona (UVR) maruz kalan tüysüz albino farelerde yürütülen fotokarsinojenisite deneyinde değerlendirilmiştir. Hayvanlara 40 hafta süre ile haftada 3 kez imikimod uygulanmış ve haftada 5 gün ışınlanmıştır. Fareler toplam 52 haftalık süre için ek bir 12 hafta daha izlenmiştir. Düşük UVR kontrol grubuna kıyasla taşıyıcı krem uygulanan fare grubunda tümörler daha erken ve daha fazla sayıda ortaya çıkmıştır. Bunun insanlar için önemi bilinmemektedir. Topikal imikimod krem uygulaması, herhangi bir dozda taşıyıcı krem grubuna kıyasla tümör artışına neden olmamıştır.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.