5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Protein kinaz inhibitörleri, anaplastik lenfoma kinaz (ALK) inhibitörleri

ATC kodu: L01ED03

Etki mekanizması:

Alektinib, yüksek düzeyde selektif ve potent ALK ve RET tirozin kinaz inhibitörüdür. Klinik öncesi çalışmalarda, ALK tirozin kinaz aktivitesinin inhibisyonu, STAT 3 ve PI3K/AKT dahil hücre içi sinyal yolaklarının blokajı ve tümör hücre ölümü (apoptoz) indüksiyonuna yol açmıştır.

Alektinib, krizotinib direncinden sorumlu mutasyonlar dahil, ALK enziminin mutant formlarına karşı in vitro ve in vivo aktivite göstermiştir. Alektinibin ana metaboliti (M4) in vitro olarak benzer potens ve aktivite göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

e göre, alektinib, her ikisi de kan beyin bariyerinde eflüks taşıyıcı olan p- glikoprotein veya BCRP'nin substratı değildir. Bu nedenle, merkezi sinir sistemine dağılıp yerleşebilmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

ALK-pozitif küçük hücreli dışı akciğer kanseri

Daha önce tedavi almamış hastalar

ALECENSA'nın güvenliliği ve etkililiği, daha önce tedavi almamış olan ALK-pozitif KHDAK hastalarında global randomize Faz III açık etiketli klinik çalışmada (BO28984, ALEX) araştırılmıştır. Randomizasyon öncesinde Ventana anti-ALK (D5F3) immunohistokimyası (IHC) ile tüm hastalardan alınan doku örneklerinin ALK protein ekspresyonu pozitifliği için merkezi olarak test edilmesi gerekmiştir.

Faz III çalışmaya dahil edilen toplam 303 hastadan, 151'i krizotinib koluna ve 152'si günde iki kez 600 mg'lık önerilen dozda oral olarak ALECENSA alan ALECENSA koluna randomize edilmiştir.

noktası, RECIST 1.1 kullanılarak araştırmacı değerlendirmesi uyarınca, krizotinib ile

karşılaştırıldığında ALECENSA'nın üstünlüğünü progresyonsuz sağkalıma (PFS) dayalı olarak göstermektir. ALECENSA için başlangıçtaki demografik ve hastalık özellikleri, medyan yaş 58 (krizotinib için 54), % 55 kadın (krizotinib için % 58), % 55 Asya dışı (krizotinib için % 54), % 61'i sigara içmemis (krizotinib için % 65), % 93 ECOG PS 0 veya 1 (krizotinib için% 93), % 97 Derece IV hastalığı olan (krizotinib için % 96), % 90 adenokarsinoma histolojisi (krizotinib için % 94), başlangıçta MSS metastazı olan % 40 (krizotinib için 38 %) ve daha MSS radyasyonuna maruz kalmış olan %17 (krizotinib için

%14) olmuştur.

Çalışma, primer analizde araştırmacı tarafından değerlendirildiği üzere, PFS'de istatistiksel olarak önemli bir iyileşme göstererek, primer sonlanım noktasını karşılamıştır. Etkililik verileri Tablo 4'te özetlenmekte ve araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS için Kaplan- Meier eğrileri Şekil 1'de gösterilmektedir.

Tablo 4 BO28984 (ALEX) çalışmasının etkililik sonuçları özeti

	Krizotinib N=151	ALECENSA N=152
Medyan takip süresi (Ay)	17,6 (0,3 – 27 aralığı)	18,6 (0,5 – 29 aralığı)
Primer etkililik parametreleri	102 (68%) 11,1 [9,1; 13,1]	62 (41%) NE [17,7; NE]
PFS (INV) Vaka yaşayan hastalar n (%) Medyan (ay) [95% GA]
HR [95% GA] Katmanlı log-sıra p-değeri	0,47 [0,34, 0,65] p <0,0001
Sekonder etkililik parametreleri	92 (61%) 10,4 [7,7; 14,6]	63 (41%) 25,7 [19,9; NE]
PFS (IRC)* Vaka yaşayan hastalar n (%) Medyan (ay) [95% GA]
HR [95% GA] Katmanlı log-sıra p-değeri	0,5 [0,36; 0,7] p < 0.0001
SSS progresyonuna kadar geçen zaman (IRC)*, ** Vaka yaşayan hastalar n (%)	68 (45%)	18 (12%)
Sebep-spesifik HR [95% GA] Katmanlı log-sıra p-değeri	0,16 [0,1; 0,28] p < 0,0001
SSS progresyonu 12 aylık toplam insidans (IRC) % (95% GA)	41,4% [33,2; 49,4]	9,4% [5,4; 14,7]

ORR (INV)*, *** Yanıt verenler n (%) [95% GA]	114 (75,5%) [67,8; 82,1]	126 (82,9%) [76,; 88,5]
Genel sağkalım* Vaka yaşayan hastalar n (%) Medyan (ay) [95% GA]	40 (27%) NE [NE; NE]	35 (23%) NE [NE; NE]
HR [95% GA]	0,76 [0,48; 1,2]
Cevap süresi (INV) Medyan (ay) 95 % GA	N=114 11,1 [7,9; 13]	N=126 NE [NE; NE]
Temelde ölçülebilir SSS metastazları olan hastalar için SSS-ORR SSS yanıt verenler n (%) [95% GA] SSS-CR n (%) SSS-DOR, Medyan (ay) 95% GA	N=22 11 (50%) [28,2; 71,8] 1 (5%) 5,5 [2,1; 17,3]	N=21 17 (81%) [58,1; 94,6] 8 (38%) 17,3 [14,8; NE]
Temelde ölçülebilir ve ölçülemeyen SSS metastazları için SSS-ORR (IRC) SSS yanıt verenler n (%) [95% GA] SSS-CR n (%) SSS-DOR, Medyan (ay) 95% GA	N=58 15 (25,9%) [15,3; 39] 5 (9%) 3,7 [3,2; 6,8]	N=64 38 (59,4%) [46,4; 71,5] 29 (45%) NE [17,3; NE]

* Hiyerarşik testlerin parçası olan anahtar ikincil sonlanım noktaları

** SSS progresyonunun yarışmalı risk analizi, yarışmalı olaylar olarak sistemik progresyon ve ölüm

*** Krizotinib kolunda 2 hasta ve alektinib kolunda 6 hasta tam cevap gösterdi.

GA: Güven aralığı; SSS: Santral sinir sistemi; CR: tam yanıt; DOR: yanıt süresi; HR: risk oranı; IRC: Bağımsız inceleme komitesi; INV: araştırıcı; NE: tahmin edilebilir değil; ORR: objektif yanıt oranı; PFS: progresyonsuz sağkalım

PFS faydasının büyüklüğü, başlangıçta merkezi sinir sistemi metastazı olan hastalar (HR = 0,4, 95% GA: 0,25-0,64, ALECENSA için medyan PFS = NE, 95% GA: 9,2-NE, krizotinib

için medyan PFS = 7,4 ay, 95% GA: 6,6-9,6) ve başlangıçta merkezi sinir sistemi metastazı olmayan hastalar (HR = 0,51, 95% GA: 0,33-0,8, ALECENSA için medyan PFS = NE, 95% GA: NE, NE, krizotinib için medyan PFS = 14,8 ay, 95% GA:10,8-20,3) için tutarlı olmuş ve her iki alt grupta da ALECENSA'nın krizotinib üzerindeki faydasını göstermiştir.

Şekil 1: BO28984 (ALEX) çalışmasında araştırıcı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım için Kaplan-Meier eğrisi



Daha önce krizotinib ile tedavi edilen hastalar

Krizotinib ile önceden tedavi edilen ALK-pozitif KHDAK hastalarda ALECENSA güvenliliği ve etkililiği iki Faz I/II klinik çalışmasında (NP28673 ve NP28761) incelenmiştir.

Çalışma NP28673:

NP28673 çalışması, daha önce krizotinib ile tedavi edilirken progresyon gösteren ALK-pozitif ileri evre KHDAK hastalarında gerçekleştirilen Faz I/II tek kollu, uluslararası, çok merkezli bir çalışmadır. Krizotinibe ek olarak, hastalara önceden kemoterapi uygulanmış olabilir. Toplam 138 hasta çalışmanın Faz II kısmında yer almıştır ve önerilen dozda oral yolla günde iki kez 600 mg ALECENSA almıştır.

Birincil sonlanım noktası, genel popülasyonda (sitotoksik kemoterapi tedavilerine önceden maruz kalan/kalmayan) Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriteri (RECIST) kriter versiyonu 1.1 kullanılarak, merkezi Bağımsız İnceleme Komitesi (IRC) değerlendirmesine göre Objektif Yanıt Oranı (ORR) ile ALECENSA etkililiğini değerlendirmektir. Eş zamanlı birincil sonlanım noktası, önceden sitotoksik kemoterapi maruziyeti olan hastalarda RECIST

1.1 kullanılarak merkezi IRC değerlendirmesiyle ORR'yi incelemektir. Tahmini ORR için önceden belirlenmiş güven sınırı % 35'ten daha düşükse, istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç elde edilir.

Hasta demografileri, ALK-pozitif KDHAK popülasyonu ile uyumludur. Genel çalışma popülasyonunun demografik özellikleri %67 beyaz, %26 Asyalı, %56 kadındır ve ortalama yaş 52'dir. Hastaların çoğunluğu hiç sigara kullanmamıştır (%70). Başlangıçta hastalarda ECOG (Doğu Ortak Onkoloji Grubu) performansı hastaların %90,6'sında 0 veya 1 ve

%9,4'inde 2'dir. Çalışmaya giriş sırasında, hastaların %99'u evre IV hastalığa sahiptir,

%61'inde beyin metastazı vardır ve %96'sında tümörler adenokarsinoma olarak sınıflandırılmıştır. Çalışmadayeralanhastaların%20'sinde hastalık daha önce sadece

krizotinib tedavisi sırasında ve %80'inde daha önce krizotinib ve en az bir kemoterapi tedavisi sırasında ilerlemiştir.

Çalışma NP28761:

Çalışma NP28761, daha önce krizotinib ile tedavi edilirken progresyon gösteren ALK pozitif ileri evre KHDAK hastalarında gerçekleştirilen Faz I/II tek kollu çok merkezli bir çalışmadır. Krizotinibe ek olarak, hastalara önceden kemoterapi uygulanmış olabilir. Toplam 87 hasta çalışmanın Faz II kısmında yer almıştır ve önerilen dozda günde iki kez 600 mg oral ALECENSA almıştır.

Birincil sonlanım noktası, RECIST kriter versiyonu 1.1 kullanılarak, merkezi Bağımsız İnceleme Komitesi (IRC) değerlendirmesine göre Objektif Yanıt Oranıyla (ORR) ALECENSA etkililiğini değerlendirmektir. %35'lik önceden belirtilmiş eşik üzerindeki hesaplanmış ORR alt güven sınırı istatistiksel olarak anlamlı bir bulgu sağlayacaktır.

Hasta demografileri KHDAK ALK-pozitif popülasyon ile uyumludur. Genel çalışma popülasyonunun demografik özellikleri %84 beyaz, %8 Asyalı, %55 kadındır ve ortalama yaş 54'tür. Hastaların çoğunluğu hiç sigara kullanmamıştır (%62). Başlangıçta hastalarda ECOG (Doğu Ortak Onkoloji Grubu) performansı durumu hastaların %89,7'sinde 0 ve 1 ve

%10,3'ünde 2'dir. Çalışmaya giriş sırasında, hastaların %99'u evre IV hastalığa sahiptir,

%60'ında beyin metastazı vardır ve %94'ünde tümörler adenokarsinoma olarak sınıflandırılmıştır. Çalışmada yer alan hastalardan %26'sında daha önce hastalık sadece krizotinib tedavisi sırasında, %74'ünde ise daha önce krizotinib ve en az bir kemoterapi tedavisi sırasında ilerlemiştir.

NP28673 ve NP28761 çalışmalarının etkililik sonuçları Tablo 5'te ve Merkezi Sinir Sistemi (SSS) sonlanım noktalarının havuzlanmış analizi Tablo 6'da özetlenmiştir.

Tablo 5 NP28673 ve NP28761 çalışmalarının etkililik sonuçları

	NP28673 ALECENSA 600 mg Günde 2 kez	NP28761 ALECENSA 600 mg Günde 2 kez
Medyan (ay)	21 (1 – 30 aralığı)	17 (1 – 29 aralığı)
Birincil etkililik parametreleri		N  67 35 (%52,2) [%39,7, %64,6]
ORR (IRC) RE populasyonu Yanıt verenler N (%) [%95 GA]	N=122 62 (%50,8) [%41,6, %60]
ORR (IRC) önceden kemoterapi tedavisi Alan hastalar Yanıt verenler N (%) [%95 GA]	N = 96 43 (%44,8) [%34,6, %55,3]
İkincil etkililik parametreleri	N  62	N  35 20 (%57,1)
DOR (IRC)

[%95 GA]	[11,2; 24,9]	[6,9; NE]
PFS (IRC) Vaka sayısı N (%) Medyan (ay) [%95 GA]	N = 138 98 (%71) 8,9 [5,6; 12,8]	N  87 58 (%66,7) 8,2 [6,3; 12,6]

GA: Güven aralığı, DOR: Yanıt süresi, IRC: Bağımsız inceleme komitesi, NE: Tahmin edilemez, ORR: Objektif Yanıt Oranı, PFS: Progresyonsuz Sağkalım, RE: Değerlendirilebilir yanıt

NP28673 ve NP28761 çalışmaları için ORR bulguları, özellikle bazı alt gruplardaki az sayıda hasta dikkate alındığında, yaş, cinsiyet, ırk, ECOG performans durumu, Merkezi Sinir Sistemi (SSS) metastazı ve önceden kemoterapi kullanımı gibi başlangıç hasta özellikleri alt grupları arasında uyumludur.

Tablo 6 NP28673 ve NP28761 çalışmalarının SSS sonlanım noktalarının toplu analiz özeti

SSS parametreleri (NP28673 ve NP28761)	Alektinib 600 mg günde iki kez
Başlangıçta ölçülebilir SSS lezyonları olan hastalar SSS ORR (IRC) Yanıt verenler (%) [%95 GA] Tam yanıt Kısmi yanıt SSS DOR (IRC) Vaka sayısı (%) Medyan (ay) [%95 GA]	N= 50 32 (%64) [49,2; 77,1] 11 (%22) 21(%42) N=32 18 (%56,3) 11,1 [7,6; NE]

GA: Güven aralığı, DOR: Yanıt süresi, IRC: Bağımsız inceleme komitesi, ORR: Objektif Yanıt Oranı, NE: Tahmin edilemez

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, akciğer karsinomunda (küçük hücreli ve küçük hücreli dışı karsinom) pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında ALECENSA ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünü kaldırmıştır (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgi için bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Alektinib ve ana aktif metabolitinin (M4) farmakokinetik parametreleri ALK-pozitif KHDAK hastaları ve sağlıklı deneklerde belirlenmiştir. Alektinib için geometrik ortalama (varyasyon katsayısı %) kararlı hal C, Cve EAAsırasıyla 665 ng/mL (%44,3), 572 ng/mL (%47,8) ve 7430 ng*h/mL'dir (%45,7). M4 için geometrik ortalama kararlı hal C, Cve EAAsırasıyla 246 ng/mL (%45,4), 222 ng/mL (%46,6) ve 2810 ng*h/mL'dir (%45,9).

Emilim:

ALK-pozitif KHDAK hastalarda tokluk durumunda günde iki kez 600 mg oral uygulamayı takiben alektinib hızla emilerek yaklaşık 4 ila 6 saat sonra Tdeğerine ulaşmaktadır.

Alektinib kararlı haline günde iki kez 600 mg sürekli dozla 7. günde ulaşılmaktadır. Günde iki kez 600 mg dozda kullanımı için popülasyon PK analizine göre tahmini geometrik ortalama birikim oranı 6'dır.

Alektinib mutlak biyoyararlanımı sağlıklı deneklerde tokluk durumunda %36,9'dur (%90 GA:

%33,9, %40,3).

Bol yağlı, yüksek kalorili yemek ile 600 mg tek oral uygulamayı takiben kombine alektinib ve M4 maruziyeti, açlık koşullarına kıyasla 3 kat artmıştır.

Dağılım:

Alektinib ve ana metaboliti M4 ilaç konsantrasyonundan bağımsız olarak insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (>%99). Alektinib ve M4'ün ortalama in vitro insan kanı-plazma konsantrasyon oranları klinik olarak önemli konsantrasyonlarda sırasıyla 2,64 ve 2,5'tir.

IV uygulamasını takiben alektinibin kararlı haldeki (V) geometrik ortalama dağılım hacmi 475 L olup, dokulara aşırı dağılımı göstermektedir.

İn vitro verilere göre, alektinib bir P-gp substratı değildir. Alektinib ve M4 BCRP veya organik anyon taşıyıcı polipeptit (OATP) 1B1/B3 substratları değildir.

Biyotransformasyon:

In vitro metabolizma çalışmalarına göre, CYP3A4, alektinib ve ana metaboliti M4'ün metabolizmasına aracılık eden ana CYP izozimidir ve insan hepatositlerindeki alektinib metabolizmasına %40-50 katkıda bulunduğu tahmin edilmektedir. İnsan kütle denge çalışmalarından elde edilen sonuçlara göre, alektinib ve M4 plazma dolaşan ana parçalar olup alektinib ve M4 plazmadaki toplam radyoaktivitenin %76 kadarından sorumludur. Kararlı halde geometrik ortalama Metabolit/Ana madde oranı 0,399'dur.

Metabolit M1b sağlıklı gönüllülerde insan plazmasında ve in vitro minör bir metabolit olarak tespit edilmiştir. Metabolit M1b ve minör izomeri M1a'nın oluşumu muhtemelen CYP izoenzimleri (CYP3A dışındaki izoenzimler dahil) ve aldehit dehidrogenaz (ALDH) enzimlerinin bir kombinasyonu ile katalizlenir.

İn vitro çalışmalar alektinibin veya majör aktif metabolitinin (M4) klinik açıdan ilgili konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP2D6'yı inhibe ettiğini göstermemektedir. Alektinib in vitro olarak klinik açıdan ilgili konsantrasyonlarda OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 veya OCT2'yi inhibe etmemiştir.

Eliminasyon:

Sağlıklı deneklere oral olarak uygulanan C etiketli alektinibin tek doz uygulanmasından

atılım vardır (ortalama geri kazanım yüzde 0,46). Dozun %84'ü değişmemiş alektinib, %5,8'i ise M4 olarak feçeste atılmıştır.

Bir popülasyon PK analizine göre, alektinibin belirgin klerensi (KL/F) 81,9 L/saattir. Alektinib için her bir eliminasyon yarı ömür tahmininin geometrik ortalaması 32,5 saattir. M4 için karşılık gelen değerler sırasıyla 217 L/saat ve 30,7 saattir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Popülasyon PK analizi tokluk koşullarında 300 ila 900 mg doz aralığında alektinib doz orantısallığını desteklemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Alektinib ve aktif metaboliti M4 ihmal edilebilir oranlarda idrarda değişmeden atılmaktadır (dozun < %0,2'si). Bir popülasyon farmakokinetik analizine bağlı olarak, alektinib ve M4 maruziyetleri hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan ve normal renal fonksiyonlu hastalarda benzerdir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Alektinib eliminasyonu öncelikle karaciğerdeki metabolizma aracılığıyla gerçekleştiğinden, karaciğer yetmezliği alektinib ve/veya ana metaboliti M4'ün plazma konsantrasyonunu artırabilir. Bir popülasyon farmakokinetik analizine dayalı olarak, alektinib ve M4 maruziyetleri hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve normal hepatik fonksiyonlu hastalarda benzerdir.

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh C) olan hastalara 300 mg'lık bir doz uygulanmasından sonra, eşleştirilmiş sağlıklı bireylerdeki parametrelerle karşılaştırıldığında, Caynı olmakla birlikte, EAAsağlıklı bireylere kıyasla 2,2 kat fazla bulunmuştur. M4'ün Cve EAAseviyeleri sağlıklı bireylere göre sırasıyla %39 ve %34 daha düşüktür ve bu durum alektinib ve M4'ün kombine maruziyetinin şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda sağlıklı bireylere göre 1,8 kat fazla olduğunu göstermektedir.

Karaciğer yetmezliği çalışmasına aynı zamanda orta derecede karaciğer yetmezliği (Child Pugh C) olan hasta grubu dahil edilmiş ve eşleştirilmiş sağlıklı bireyler ile karşılaştırıldığında bu grupta makul derecede daha yüksek alektinib maruziyeti görülmüştür. Bununla birlikte, Child Pugh B grubundaki bireylerde genel olarak anormal bilirubin, albumin veya protrombin zamanı görülmediğinden, bu grubun tam olarak azalmış metabolik kapasitesi olan orta derecede karaciğer bozukluğu olan bireyleri tam olarak temsil edemediğini göstermektedir.

Yaş, vücut ağırlığı, ırk ve cinsiyetin etkileri:

Yaş, vücut ağırlığı, ırk ve cinsiyet alektinibin ve M4'ün sistemik maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip değildir. Klinik çalışmalara kaydedilen hastalar için vücut ağırlıkları 36,9-123 kg aralığındadır. Aşırı vücut ağırlığına (>130 kg) sahip hastalara ilişkin veri yoktur (bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

e göre, alektinib, her ikisi de kan beyin bariyerinde eflüks taşıyıcı olan p- glikoprotein veya BCRP'nin substratı değildir. Bu nedenle, merkezi sinir sistemine dağılıp yerleşebilmektedir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?