ALEFORT 70 mg/2800 IU 4 efervesan tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kemik yapısını ve mineralizasyonunu etkileyen ilaçlar ATC kodu: M05BB03

Alendronat sodyum (trihidrat):

Alendronat sodyum, yeni jenerasyon bir bifosfonattır. Beyaz, kristalize, higroskobik olmayan bir tozdur. Suda çözünür, alkolde zor çözünür ve kloroformda çözünmez. Alendronat, osteoklasta bağlı kemik rezorpsiyonunun spesifik bir inhibitörü olarak etki eden bir bifosfonat olup pirofosfat analoğudur. Bifosfonatlar, kemikte bulunan hidroksiapatite bağlanan pirofosfatın sentetik analoğudur.

Bifosfonatlar P-C-P bağı içerdiklerinden enzimatik hidrolize dirençlidirler. Bifosfonatlar arasında en güçlü kemik rezorbsiyon inhibisyonu yapanlardan biri alendronattır. Alendronat mineralizasyon defektine neden olmadığı için birçok iskelet hastalıklarının tedavisinde kullanılmaktadır. Osteoporoz, paget hastalığı ve malignitelere bağlı hümoral hiperkalsemi tedavisinde etkinliği gösterilmiştir.

Bifosfonatlar in vitro olarak kalsiyum fosfat kristallerinin büyüme ve dissolüsyonunu, in vivo olarak da osteoklasta bağlı kemik rezorb siy onunu inhibe eder. Hücresel düzeyde alendronat kemik rezorbsiyonu bölgelerinde, özellikle osteoklastların altında yerleşme eğilimindedir. Osteoklastlar normal olarak kemik yüzeyine tutunur ancak aktif rezorbsiyonun göstergesi olan kabarık kenarlıklardan yoksundur. Alendronat osteoklastın bağlanmasına müdahale etmez ancak osteoklastın aktivitesini inhibe eder. Sıçanlarda radyoaktif
[
3
H]
kullanılarak yapılan çalışmada, alendronatın osteoklast yüzeyine tutulmasının osteoblast yüzeyine tutulmasından 10
kat daha fazla olduğu görülmüştür.

Kolekalsiferol (vitamin D3):

Kolekalsiferol (vitamin D3), kalsiyum düzenleyici hormon kalsitriolün doğal prekürsörü olan sekosteroldür. Beyaz, kristalize kokusuz bir tozdur. Suda çözünmez, organik çözücülerde çözünür ve bitkisel yağlarda az çözünür.

D3 vitamini ultraviyole ışığı ile previtamin D3’ün 7-dehidrokol e sterolün fotokimyasal konversiyonu yoluyla ciltte meydana gelir. Bu vitamin D3’ün enzimatik olmayan izomerizasyonu ile tamamlanır.

Güneş ışığı yokluğunda vitamin D3 esansiyel besleyici elemanıdır. Derideki D3 vitamini ve diyet yolu ile alınan D3 vitamini (şilomikronlara absorbe edilen) karaciğerde 25-hidroksivitamin D3’e dönüşür.

Karaciğerde 1,25-hidroksivitamin D3(kalsitriol) aktif kalsiyum mobilize edici hormona konversiyonu hem paratiroid hormonu hem de hipopotasemi ile stimüle edilir. 1,25-dihidroksivitaminin ana etkisi serum kalsiyumu, böbrek kalsiyum ve fosfat atılımını, kemik yapısını ve kemik rezorb siy onunu düzenleyen kalsiyum ve fosfatın bağırsaklardan ab sorb siy onunu arttırır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Alendronat sodyum (trihidrat):

Emilim:

Alendronatın ortalama oral biyoyararlanımı 5 mg’dan 70 mg’a kadar olan doz aralığında, bir gecelik açlıktan sonra ve standart bir kahvaltıdan iki saat önce alındığında, intravenöz (IV) referans doza oranla kadınlarda %0.64 olmuştur. Erkeklerdeki oral biyoyararlanım (% 0.6) kadınlardakiyle benzer bulunmuştur.

Alendronat sodyum + D3
vitamin kombinasyonundaki alendronat, 70 mg alendronat sodyuma biyoeşdeğerdir.

Standart bir kahvaltıdan yarım ya da bir saat önce alendronat alınması biyoyararlanımı benzer şekilde azaltır (yaklaşık % 40). Osteoporoz çalışmalarında alendronat sodyum günün ilk yiyecek ya da içeceğinden en az otuz dakika önce alındığında etkin olmuştur. Alendronat standart bir kahvaltı ile birlikte veya sonraki 2 saat içinde alındığında biyoyararlanımı çok düşüktür, kahve ya da portakal suyuyla alındığında biyoyararlanım yaklaşık % 60 azalır.

Sağlıklı gönüllülerde, oral prednizon (beş gün için günde üç kez 20 mg) alendronatın oral biyoyararlammında klinik olarak anlamlı bir değişiklik yaratmamıştır (ortalama artış aralığı %20-44).

Dağılım:

Sıçanlarda yapılan preklinik çalışmalarda alendronat lmg/kg IV verildiğinde yumuşak dokulara dağıldığı gösterilmiştir ancak daha sonra hızla kemiklere tekrar dağılır ve idrar ile atılır. İnsanlarda kemik dışı ortalama sabit durum dağılım hacmi en az 28 L dir. İlacın terapötik oral dozlarını takiben plazma konsantrasyonu, analitik tayinler için oldukça düşüktür (5 ng/ml’den az). İnsan plazmasındaki protein bağlanma oranı yaklaşık % 78’dir Biyotransformasvon:

Alendronatın insanlarda ya da hayvanlarda metabolize olduğuna dair bir kanıt bulunamamıştır.

Eliminasyon:

Alendronatın [14
C] tek bir intravenöz (I.V.) dozunu takiben radyoaktivitenin %50’si 72 saat içinde idrara geçer ve dışkıya çok az radyoaktivite geçer ya da hiç geçmez. Tek bir 10 mg dozluk intravenöz (I.V.) Alendronat uygulamasını takiben Alendronatın renal klerensi 71 mİ/ dakika’dır (%64, 78;90 güvenirlik aralığı [CI] ) ve sistemik klerens 200 ml/dakika’yı geçmez. Alendronatın IV uygulamayı takiben 6
saat içinde plazma konsantrasyonlan %95’ten daha fazla azalmıştır. Radyoaktivite dışkıda ya çok az bulunmuş ya da hiç bulunmamıştır. İnsanlarda terminal yarılanma ömrünün 10
yılı aştığı hesaplanmıştır ve bu, alendronatın iskeletten serbest bırakıldığını ortaya koymaktadır Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Alendronat 5-80 mg doz aralığında doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Kolekalsiferol (vitamin D3)

Emilim:

İlaç gece aç kamına ve standart sabah kahvaltısından iki saat önce alındığında Vit Ü3
EAAı-120
saat
(serum konsantrasyon zaman eğri altı alan) 296.4 ng-saat/mL olmuştur. D3 vitamininin maksimum serum konsantrasyonu (Cmaks) 5.9 ng/mL olmuş ve maksimum serum konsantrasyonuna ortalama 12 saatte (tmaks) ulaşmıştır. Alendronat sodyum (trihidrat) ile birlikte alınan 2800 I.U. Vitamin Ü3
’ün biyoyararlanımı Vit Ü3
’ün tek başma alınması ile aynıdır.

Dağılım:

Emilimin ardında Vitamin Ü3
kanda şilomikronların içine girer. Hızla karaciğere dağılır ve 25-hidroksi vitamin Ü3
’e metabolize olur. Az miktarda adipoz dokuya dağılır ve daha sonra dolaşıma salınmak için burada vitamin Ü3
olarak depo edilir. Dolaşıma geçen Vit Ü3
vitamin D bağlama proteinine bağlanır.

Biyotransformasvon:

Vitamin Dı hızla karaciğerde hidroksilasyona uğrayarak 25-hidroksivitamin Dı ve sonradan böbrekte metabolize olarak biyolojik olarak aktif form olan 1,25 - dihidroksivitamin Dı’e metabolize olur. Eliminasyondan önce tekrar hidroksilasyona uğrar. D3 vitamininin az bir oranı eliminasyondan önce glukuronidasyona uğrar.

Her iki hidroksilasyon da eliminasyona uğrar. Vitamin Ü3
’ün az bir kısmı glukoronidasyon eliminasyonuna maruz kalır.

Eliminasyon:

Radyoaktif D3 vitamininin sağlıklı gönüllülere uygulandığında, 48 saat sonra radyoaktivitenin ortalama üriner atılımı %2.4 ve 4 gün sonra radyoaktivitenin ortalama dışkı ile atılımı %4.9 olmuştur. Her iki durumda da, atılan radyoaktivitenin hemen hepsi ana ilacın metabolitleridir. ALEFORT oral bir dozunu takiben serumdaki D3
vitamininin ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 24 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sağlıklı bireylerde, Vitamin D çok yüksek dozlara kadar lineer bir emilim gösterir. Ancak endojen vitamin D miktan, emilim bozukluklan, gıda alımı ve genetik durum vitamin D emilimini etkiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan sıçanlarla gerçekleştirilen preklinik çalışmalar plazma, böbrekler, dalak ve tibia’daki ilaç konsantrasyonlannın arttığını göstermiştir. Sağlıklı kontrollerde kemiklerde birikmeyen dozun hızla idrarla atıldığı saptanmıştır. Genç erkek sıçanlarda 3 haftalık dozlama ile intravenöz yoldan toplam 35 mg/kg uygulandığında kemiklerde doygunluğa ulaştığına dair kanıt bulunmamıştır. Her ne kadar klinik bilgi mevcut değilse de hayvanlarda olduğu gibi böbrek fonksiyonları azalmış olan hastalarda böbrekler yoluyla alendronat atıhmının azalması olasıdır. Bu nedenle böbrek fonksiyonları azalmış hastalarda kemiklerde alendronat birikiminin daha yüksek olması beklenmektedir.

Hafıf-orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatin klerensi 35-60 ml/dk) doz ayarlaması gerekli değildir. Böbrek yetmezliğinde alendronat kullanımıyla ilişkili veri mevcut olmadığından ağır böbrek yetmezliği olanlarda ALEFORT kullanımı önerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda aktif 1,25-dihidroksi vitaminD3 metabolitini oluşturma yetisi azalacaktır.

Karaciğer yetmezliği:

Alendronat metabolize olmadığı ve safra ile atılmadığından karaciğer yetmezliği olan hastalarda gerçekleştirilen bir çalışma bulunmamaktadır. Doz ayarlaması gerekmez.

D3 vitamini yetersiz safra üretimine bağlı malabsorpsiyonu olan hastalarda yeterli oranda emilmeyebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda alendronatın oral biyoyararlanımı yetişkinlerdekine benzer bulunmuştur. Bununla birlikte ALEFORT çocuklarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Alendronatın biyoyararlanımı ve dispozisyonu (üriner atılım) yaşlı ve daha genç hastalarda benzer bulunmuştur. Doz ayarlamasına gerek yoktur.

Yaşlılarda D3 vitamini gereksinimi artar.

Cinsiyet:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Alendronat ve kolekalsiferol kombinasyonu ile toksikolojik çalışmalar yapılmamıştır. Alendronat sodyum (trihidrat)

Güvenlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisitesi ve karsinojenik potansiyeli üzerine yapılan çalışmalara dayanarak insanlar için zararlı etkilerinin olmadığı toksikolojik veriler ile bildirilmiştir. Sıçanlardaki çalışmalar, gebelik döneminde alendronat ile tedavinin hiperkalsemi ile ilişkili distosiya neden olduğunu göstermiştir. Çalışmalarda, yüksek doz verilen sıçanlar, tam olmayan fetal ossifıkasyon insidansında artış göstermiştir. İnsanlardaki sıklığı bilinmemektedir.

Kolekalsiferol (vitamin D3)

İnsanlara verilen dozlardan daha yüksek dozlarda hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.