ALLOPRE 5 G infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz (5 flakon) Klinik Özellikler

Treosulfan }

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > Alkilleyici Ajanlar
Ideogen İlaç Sanayi A.Ş | 28 March  2023

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

    4.1. Terapötik endikasyonlar

    ALLOPRE, aktif tedavi seçeneklerini tüketmiş relaps veya metastatik epitelyal over kanser hastalarında endikedir.

    Erişkinlerin malign ve nonmalign hastalıklarında, 1 aydan büyük pediyatrik hastaların malign hastalıklarında allojenik kök hücre nakli öncesi fludarabin ile kombine olarak hazırlık rejiminde kullanımı endikedir.

    4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Pozoloji:

    Over kanseri

    Monoterapi olarak kullanıldığında treosulfanın dozajı 5-8 g/m²'dir.

    Daha önce miyelosupresif ajanlarla tedavi veya radyoterapi ve azalmış performans durumu gibi risk faktörlerinin mevcut olduğu hastalarda doz 6 g/m²'ye veya daha düşük bir doza indirilmelidir.

    Tedavi 3-4 haftada bir tekrarlanmalıdır.

    Sisplatin ile kombinasyonda treosulfan 5 g/m² dozunda uygulanmalı ve tedavi kürleri 3-4

    haftada bir tekrarlanmalıdır.

    Tedavi süresi

    Genellikle treosulfan ile 6 tedavi kürü verilmektedir.

    Progresif hastalık durumunda ve/veya tolere edilemeyen advers olayların varlığında tedavi durdurulmalıdır.

    Doz değişikliği

    Eğer treosulfan uygulandıktan sonra beyaz kan hücre sayısı 1,000/μl'nin altına düşerse ve/veya trombosit sayısı 25,000/μl'nin altına düşerse sonraki doz 1 g/m² azaltılmalıdır.

    Üç hafta sonra beyaz kan hücre sayısı 3,500/μl'den az ise veya trombosit sayısı 100,000/μl'den düşükse tedavi verilmemelidir. Bir hafta sonra kan sayımı tekrarlanmalıdır ve hematolojik parametreler tatminkar ise tedavi yeniden başlatılabilir.

    Eğer bundan sonra değerlerde hala bir değişiklik olmazsa treosulfan dozu monoterapi durumunda 6 g/m²'ye ve sisplatin ile kombinasyonda 3 g/m²'ye düşürülmelidir.

    Eğer tedavi sırasında beyaz kan hücre sayısı 3,500/μl'nin altına düşmezse ve/veya trombosit sayısı 100,000/μl'nin altına inmezse, sonraki tedavi küründe doz 1 g/m² arttırılabilir.

    Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi

    Treosulfan, hazırlayıcı tedavi ve takiben allojenik HKHT (hematopoetik kök hücre transplantasyonu) konusunda deneyimli bir hekim gözetiminde uygulanmalıdır.

    Malign hastalığı olan yetişkinler

    Treosulfan, fludarabin ile kombinasyon halinde verilir. Tavsiye edilen uygulama dozu ve planı şöyledir:

      Treosulfan günde 10 g/m² vücut yüzey alanı (VYA) kök hücre infüzyonundan (0.gün) önce peşpeşe üç gün (-4, -3, -2.günler) iki saatlik intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Toplam treosulfan dozu 30 g/m²'dir;

      4.3. Kontrendikasyonlar

      Şiddetli ve devam eden kemik iliği depresyonu. Emzirme

      Kontrol altında olmayan aktif enfeksiyon hastalığı

      Ağır eş zamanlı kalp, akciğer, karaciğer ve böbrek hastalığı Fanconi anemisi ve diğer DNA kırığı onarım bozuklukları Hamilelik (bkz. Bölüm 4.6)

      Canlı aşı uygulanması

      4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

      Over kanseri

      Enfeksiyon riski

      Enfeksiyonların (mikotik, viral, bakteriyel) riski artar.

      Hematolojik etkiler ve kan sayımı takibi

      Treosulfanın doz sınırlayıcı yan etkisi, genellikle geri dönüşlü olan miyelosupresyondur. Miyelosupresyon lökositlerde ve trombositlerde düşüş ve hemoglobinde azalma ile kendini gösterir. Lökositler ve trombositler genellikle 28 gün sonra başlangıç düzeylerine geri döner.

      Kemik iliği fonksiyonunun inhibisyonu kümülatif olduğundan, kan sayımı üçüncü tedavi küründen itibaren daha kısa aralıklarla takip edilmelidir.

      Treosulfan kemik iliği fonksiyonunu baskılayan diğer tedavi formlarıyla (örn., radyoterapi) kombine kullanılırsa bu özellikle önemlidir.

      Malignite riski

      Oral treosulfan dozlarıyla uzun dönemli tedavi sırasında sekiz hastada (553 hastanın %1.4'ü) akut non-lenfositik lösemi gelişmiştir. Risk treosulfanın kümülatif dozuna bağlı olarak

      değişmiştir. İlave olarak miyelom, miyeloproliferatif bozukluk ve miyelodisplastik sendromun tekil vakaları raporlanmıştır.

      Kardiyak toksisite

      Bir kardiyomiyopati vakasının treosulfan ile ilişkili olduğu tamamen dışlanamamaktadır.

      Pulmoner toksisite

      Eğer alerjik alveolit veya pulmoner fibroz gelişirse treosulfan kalıcı olarak kesilmelidir.

      Sistit riski

      Muhtemel hemorajik sistit gelişimi nedeniyle hastalara intravenöz infüzyondan sonra 24 saate kadar daha fazla sıvı tüketmeleri söylenmelidir.

      Böbrek fonksiyon bozukluğu

      Treosulfan böbrekler yoluyla atıldığından, kan sayımları böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatle izlenmeli ve doz uygun şekilde ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

      Canlı aşılar ile birlikte kullanım

      Sitostatik tedavi canlı aşıların kullanıldığı bağışıklamadan sonra yaygın enfeksiyon riskini arttırabilir. Bu nedenle, treosulfan alan hastalarda canlı aşılar kullanılmamalıdır.

      Ekstravazasyon

      İnfüzyon sırasında hatasız bir teknik kullanılmasına dikkat edilmelidir çünkü treosulfan çözeltisinin civardaki dokuya ekstravazasyonu sonucunda ağrılı enflamatuvar reaksiyonlar meydana gelebilir.

      Gebeliğin önlenmesi

      Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince ve tedaviden sonraki ilk 6 ay boyunca etkili bir doğum-kontrol yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

      Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi

      Miyelosupresyon

      Pansitopeni ile birlikte derin miyelosupresyon treosulfana dayalı hazırlık rejiminin istenen tedavi etkisidir ve tüm hastalarda görülür. Bu nedenle, hematopoetik sistem toparlanıncaya kadar kan hücre sayılarının sık aralıklarla izlenmesi önerilir.

      Şiddetli nötropeni fazları sırasında (nötropenik periyodun medyan süresi yetişkinlerde 14- 17.5 gün ve pediyatrik hastalarda 21-24 gündür) enfeksiyon riski artar. Dolayısıyla profilaktik veya ampirik antienfektif tedavi (bakteriyel, viral, fungal) düşünülmelidir. Büyüme faktörleri (G-CSF, GM-CSF), trombosit ve/veya kırmızı kan hücresi desteği endike olan şekilde verilmelidir.

      Sekonder maligniteler

      Sekonder maligniteler allojenik HKHT'den sonra uzun süre hayatta kalan hastalarda iyi bilinen komplikasyonlardır. Treosulfanın bunların ortaya çıkmasına ne derece katkıda bulunduğu bilinmemektedir. Olası bir ikinci bir malignite oluşması riski hastaya açıklanmalıdır. İnsan verileri esas alınarak treosulfan Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı (IARC) tarafından bir insan karsinojeni olarak sınıflandırılmıştır.

      Mukozit

      Oral mukozit (yüksek şiddet derecesi dahil) treosulfana dayalı hazırlık ve takiben allojenik HKHT'den sonra çok yaygın bir istenmeyen etkidir (bkz. Bölüm 4.8). Mukozit profilaksisinin kullanımı (örn., topikal antimikrobiyaller, bariyer koruyucular, buz ve yeterli ağız hijyeni) önerilir.

      Aşılar

      Canlı zayıflatılmış aşılarının eş zamanlı kullanımı önerilmez. Fertilite

      Treosulfan fertiliteyi olumsuz etkileyebilir. Dolayısıyla, treosulfan tedavisi alan erkeklere tedavi sırasında ve tedaviden 6 ay sonrasına kadar baba olmamaları ve treosulfan tedavisine bağlı geri dönüşsüz infertilite olasılığı nedeniyle tedaviden önce spermlerinin dondurularak saklanması konusunda hekim tavsiyesi almaları önerilir.

      Premenopozal hastalarda over supresyonu ve amenore ile birlikte menopoz semptomları yaygın biçimde görülmektedir (bkz. Bölüm 4.6).

      Pediyatrik popülasyon

      Nöbetler

      Primer immün yetmezlikleri olan bebeklerde (≤ 4 aylık) fludarabin veya siklofosfamid ile kombine olarak treosulfan ile hazırlık tedavisinden sonra nöbetlere dair tekil raporlar alınmıştır. Bu nedenle, 4 aylık veya daha büyük bebekler nörolojik advers reaksiyon belirtileri açısından izlenmelidir. Bunların nedeninin treosulfan olduğu kanıtlanamamışsa da, 1 yaşından küçük çocuklarda klonazepam profilaksisi düşünülebilir.

      Solunum, göğüs ve mediastin hastalıkları

      Treosulfana dayalı hazırlık tedavisi alan pediyatrik hastalarda yaş ile solunum toksisitesi arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştır.

      Bir yaşından küçük çocuklarda (esas olarak malign olmayan hastalıklar, özellikle immün yetmezlikleri olanlar) III/IV. derece solunum toksisitesi daha fazla ortaya çıkmıştır; bunun muhtemel nedeni hazırlık tedavisine başlanmadan önce mevcut olan akciğer enfeksiyonlarıdır.

      Bebek bezi dermatiti

      Treosulfanın idrarla atılması nedeniyle küçük çocuklarda bebek bezi dermatiti görülebilir. Bu nedenle her bir treosulfan infüzyonundan sonra bebek bezleri sık sık, 6–8 saatte bir değiştirilmelidir.

      Ekstravazasyon

      Treosulfan tahriş edici madde olarak kabul edilir. İntravenöz uygulama güvenli bir teknik kullanılarak yapılmalıdır. Ekstravazasyondan şüphelenilmesi halinde genel güvenlik tedbirleri uygulanmalıdır. Hiçbir spesifik önlemin önerilebilir nitelikte olduğu kanıtlanmamıştır.

      4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

      Bir hastada ibuprofen/klorokinin etkisi eş zamanlı treosulfan uygulandığında azalmıştır.

      Yüksek doz kemoterapide treosulfanın hiçbir etkileşimi gözlenmemiştir.

      Detaylı in vitro çalışmalar treosulfanın yüksek plazma konsantrasyonları ile CYP3A4, CYP2C19 veya P-gp substratları arasında potansiyel etkileşimleri tamamen dışlamamıştır. Bu nedenle, terapötik indeksi dar CYP3A4, CYP2C19 veya P-gp substratları olan tıbbi ürünler treosulfan tedavisi sırasında verilmemelidir.

      Treosulfanın fludarabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

      4.6. Gebelik ve laktasyon

      Genel tavsiye

      Gebelik Kategorisi: X

      Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

      Çocuk doğurma potansiyeli olan cinsel aktif kadınlar ve erkekler tedavi süresince ve tedavinin ardından 6 aya kadar etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

      Gebelik dönemi

      Treosulfanın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin hiçbir veri yoktur. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi açısından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). Treosulfan gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir. ALLOPRE gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). İnsanlarda Treosulfan ile elde edilen deneyime göre, tüm alkilleyici ajanlar mutajenik potansiyele sahiptir. Eğer tedavi sırasında veya sonrasında gebelik meydana gelirse, genetik danışmanlık olasılığı düşünülmelidir.

      Laktasyon dönemi

      Treosulfanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu ürün emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

      Üreme yeteneği/ Fertilite

      Treosulfan kadınlarda ve erkeklerde fertiliteyi olumsuz etkileyebilir. Geri dönüşsüz infertilite olasılığı nedeniyle erkekler tedaviden önce spermlerinin dondurularak saklanması konusunda hekim tavsiyesi almalıdır.

      Hazırlık rejimlerinde kullanılan diğer alkilleyici ajanlar için de bilindiği gibi, treosulfan premenopozal kadınlarda over supresyonu ve amenore ile birlikte menopoz semptomlarına yol açabilir.

      4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

      Treosulfan araç ve makine kullanma becerisi üzerinde orta derecede etkiye sahiptir. Treosulfanın bulantı, kusma veya baş dönmesi gibi belirli advers reaksiyonlarının bu işlevleri etkileme olasılığı vardır.

      4.8. İstenmeyen etkiler

      Güvenlilik profilinin özeti

      Over kanseri

      En sık bildirilen istenmeyen etkiler miyelosupresyon ve gastrointestinal şikayetlerdir. Bu olaylar genellikle hafiftir ve treosulfan tedavisinden sonra düzelir. Kemik iliği supresyonu treosulfanın doz sınırlayıcı etkisidir.

      Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi

      Derin miyelosupresyon/pansitopeni hazırlık rejiminin istenen tedavi etkisidir ve tüm hastalarda görülür. Kan hücre sayıları HKHT'den sonra genellikle normale döner.

      Treosulfana dayalı hazırlık rejimini takiben allojenik HKHT sonrasında en yaygın biçimde gözlenen advers reaksiyonlar (yetişkinler/pediyatrik hastalar) enfeksiyonlar (%13.1/%11.4), gastrointestinal bozukluklar (bulantı [%39.5/%30.7], stomatit [%36.0/%69.3], kusma [22.5%/43.2%], diyare [%15.6/%33.0], abdominal ağrı [%10.4/%17]), yorgunluk (%15.1/%2.3), febril nötropeni (%11.3/%1.1), ödem (%7.8/%0), döküntü (%7.2/%12.5) ve alanin transaminaz (ALT [%5.1/%9.1]), aspartat transaminaz (AST [%4.4/%8.0]), gama- glutamil transferaz (γGT [%3.7/%2.3]) ve bilirübin (%18.8/%5.7) yükselmelerini içerir.

      Advers etkiler tablosu Sıklık

      Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1,000 ila <1/100), seyrek (≥ 1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

      Over kanseri

      Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

      Organ Sınıfı

      Sıklık

      Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

      Yaygın:

      Enfeksiyonlar (mikotik, viral, bakteriyel)

      Çok seyrek:

      Sepsis

      Neoplazmlar, benign, malign ve tanımlanmamış (kistler ve polipler dahil)

      Yaygın olmayan:

      Tedaviye bağlı sekonder maligniteler (akut non- lenfositik lösemi, miyelodisplastik sendrom, miyelom, miyeloproliferatif bozukluk)

      Kan ve lenf sistemi hastalıkları

      Çok yaygın:

      Miyelosupresyon (lökositopeni, trombositopeni,

      anemi)

      Seyrek:

      Pansitopeni

      Bağışıklık sistemi hastalıkları

      Seyrek:

      Alerjik reaksiyonlar

      Endokrin hastalıklar

      Çok seyrek:

      Addison hastalığı

      Metabolizma ve beslenme

      bozuklukları

      Çok seyrek:

      Hipoglisemi

      Sinir sistemi hastalıkları

      Çok seyrek:

      Parestezi

      Kardiyak hastalıklar

      Çok seyrek:

      Kardiyomiyopati

      Solunum, göğüs ve mediastin

      hastalıkları

      Çok seyrek:

      Pulmoner fibroz, alveolit, pnömoni

      Gastrointestinal hastalıklar

      Çok yaygın:

      Kusma, bulantı

      Deri ve deri altı doku hastalıkları

      Çok yaygın:

      Saç dökülmesi (genellikle hafif), bronz deri

      pigmentasyonu

      Çok seyrek:

      Skleroderma, psoriazisin tetiklenmesi, eritem, ürtiker

      Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

      Çok seyrek:

      Hemorajik sistit

      Genel rahatsızlıklar ve

      uygulama yerindeki durumlar

      Çok seyrek:

      Grip benzeri şikayetler, lokal ağrılı enflamatuvar reaksiyonlar (ekstravazasyon durumunda)

      Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi

      Yetişkinler

      Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

      Aşağıdaki tabloda sunulan advers reaksiyonların sıklıkları treosulfan ile fludarabin kombinasyonunun yetişkin hastalarda allojenik HKHT'den önce hazırlık tedavisi olarak araştırıldığı 5 klinik çalışmadan (toplam 564 hastayı içeren) alınmıştır. Treosulfan arka arkaya 3 gün 10-14 g/m² VYA doz aralığında uygulanmıştır.

      Sistem Organ Sınıfı (SOC)

      Tüm Advers Reaksiyonlar /Sıklık

      Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar / Sıklık

      Enfeksiyonlar ve

      enfestasyonlar*

      Çok yaygın

      Enfeksiyonlar (bakteriyel, viral,

      fungal) Yaygın Sepsis Bilinmiyor Septik şok

      Yaygın

      Enfeksiyonlar (bakteriyel, viral, fungal), sepsis Bilinmiyor

      Septik şok

      Neoplazmlar, benign, malign ve

      Bilinmiyor

      Tedaviyle ilişkili ikinci malignite

      Bilinmiyor

      Tedaviyle ilişkili ikinci

      tanımlanmamış (kistler ve polipler dahil)*

      malignite

      Kan ve lenf sistemi hastalıkları*

      Çok yaygın

      Miyelosupresyon, pansitopeni, febril nötropeni

      Çok yaygın Miyelosupresyon, pansitopeni, febril nötropeni

      Bağışıklık sistemi hastalıkları*

      Yaygın

      Aşırı duyarlılık

      Metabolizma ve beslenme bozuklukları

      Yaygın

      İştah azalması Yaygın olmayan Hiperglisemi Bilinmiyor

      Asidoz, glukoz tolerans bozukluğu, elektrolit dengesizliği

      Yaygın

      İştah azalması Yaygın olmayan Hiperglisemi Bilinmiyor

      Asidoz, glukoz tolerans bozukluğu, elektrolit dengesizliği

      Psikiyatrik bozukluklar

      Yaygın Uykusuzluk Yaygın olmayan Konfüzyon hali Bilinmiyor Ajitasyon

      Seyrek

      Konfüzyon hali

      Sinir sistemi

      hastalıkları

      Yaygın

      Baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın olmayan Periferik duysal nöropati Bilinmiyor

      Ensefalopati, intrakranyal kanama, ekstrapiramidal bozukluk, senkop, parestezi

      Seyrek

      Baş ağrısı, Periferik duysal

      nöropati

      Bilinmiyor

      Ensefalopati, intrakranyal

      kanama, senkop

      Göz hastalıkları

      Bilinmiyor

      Göz kuruluğu

      Kardiyak hastalıklar*

      Yaygın

      Kardiyak aritmiler (örn., atriyal fibrilasyon, sinüs aritmisi) Bilinmiyor

      Kardiyak arrest, kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, perikardiyal efüzyon

      Yaygın olmayan Kardiyak aritmiler (örn., atriyal fibrilasyon, sinüs aritmisi)

      Bilinmiyor

      Kardiyak arrest, miyokard

      enfarktüsü

      Vasküler hastalıklar

      Yaygın

      Hipertansiyon, yüz ve boyunda kızarıklık, kızarma

      Yaygın olmayan Hematom, hipotansiyon Bilinmiyor

      Emboli, kanama

      Yaygın olmayan Hipertansiyon Bilinmiyor Emboli, kanama

      Solunum, göğüs ve mediastin hastalıkları

      Yaygın

      Dispne, burun kanaması

      Yaygın olmayan

      Dispne, plevra efüzyonu,

      Yaygın olmayan

      Pnömonit, plevra efüzyonu, farenks veya larenks enflamasyonu, öksürük, laringeal ağrı, hıçkırık

      Bilinmiyor

      Orofaringeal ağrı, hipoksi, disfoni

      farenks veya larenks enflamasyonu Seyrek

      Burun kanaması, pnömonit

      Bilinmiyor

      Hipoksi

      Gastrointestinal bozukluklar*

      Çok yaygın

      Stomatit/mukozit, diyare, bulantı, kusma, abdominal ağrı

      Yaygın

      Ağız bölgesinde ağrı, gastrit, dispepsi, konstipasyon, disfaji Yaygın olmayan

      Ağızda kanama, abdominal distansiyon, özofageal veya gastrointestinal ağrı, ağız kuruluğu Bilinmiyor

      Gastrointestinal kanama, nötropenik kolit, özofajit, anal enflamasyon, ağızda ülserleşme

      Yaygın Stomatit/mukozit, diyare, bulantı, abdominal ağrı Yaygın olmayan

      Kusma, ağız bölgesinde ağrı, disfaji, ağızda kanama, özofageal veya gastrointestinal ağrı Bilinmiyor

      Gastrointestinal kanama, nötropenik kolit

      Hepatobiliyer hastalıklar*

      Yaygın olmayan

      Veno-oklüzif karaciğer hastalığı, hepatotoksisite

      Bilinmiyor

      Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, hepatik ağrı

      Seyrek

      Veno-oklüzif karaciğer hastalığı, hepatotoksisite Bilinmiyor

      Karaciğer yetmezliği

      Deri ve deri altı doku hastalıkları

      Yaygın

      Makulo-papüler döküntü, purpura, eritem, palmar-plantar eritrodisestezi sendromu, kaşıntı, saç dökülmesi Yaygın olmayan

      Eritema multiforme, akneiform dermatitis, döküntü, aşırı terleme Bilinmiyor

      Yaygın eritem, dermatit, deri nekrozu veya ülseri, deride hiperpigmentasyon, cilt kuruluğu

      Yaygın olmayan Makulo-papüler döküntü, purpura, eritem Bilinmiyor

      Deri nekrozu

      Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları

      Yaygın

      Ekstremitelerde ağrı, sırt ağrısı, kemik ağrısı, eklem ağrısı, kas ağrısı Bilinmiyor

      Kas güçsüzlüğü

      Seyrek

      Ekstremitelerde ağrı, kemik

      ağrısı

      Böbrek ve üriner sistem hastalıkları

      Yaygın

      Akut böbrek hasarı, hematüri

      Bilinmiyor

      Böbrek yetmezliği, sistit, dizüri

      Yaygın olmayan

      Akut böbrek hasarı, hematüri

      Genel rahatsızlıklar ve uygulama yerindeki

      Çok yaygın

      Astenik durumlar (yorgunluk, asteni,

      Yaygın

      Yorgunluk

      durumlar

      letarji)

      Yaygın

      Ödem, pireksi, üşüme

      Yaygın olmayan

      Kalple ilişkili olmayan göğüs ağrısı, ağrı

      Bilinmiyor

      Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon, üşüme hissi

      Seyrek

      Kalple ilişkili olmayan göğüs ağrısı, ödem, pireksi

      Araştırmalar

      Çok yaygın

      Yaygın

      Bilirübin artışı

      Bilirübin artışı,

      Yaygın

      transaminazlarda (ALT/AST)

      Transaminazlarda (ALT/AST)

      yükselme, γGT artışı

      yükselme, γGT artışı, kanda alkalin

      Yaygın olmayan

      fosfataz artışı, C-reaktif protein

      Kanda alkalin fosfataz artışı,

      artışı, kilo kaybı, kilo artışı

      C-reaktif protein artışı

      Bilinmiyor

      Bilinmiyor

      Kanda kreatinin düzeyinde artış,

      Kanda LDH artışı

      kanda laktat dehidrojenaz (LDH)

      düzeyinde artış

      * Aşağıdaki detaylı bölümlere bakınız

      Seçili advers reaksiyonların tarifi Enfeksiyonlar

      Enfeksiyonların toplam insidansı %13.1'di (74/564). En sık görülen enfeksiyon türü akciğer enfeksiyonuydu (12/74 [%16.2]). Patojenler bakterileri (örn., Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), virüsleri (örn., sitomegalovirüs [CMV], Epstein-Barr virüsü [EBV], herpes) ve mantarları (örn., Candida) içermiştir. Enfeksiyon oranı -4. günden -2.güne kadar günde 10 g/m² treosulfan doz rejimiyle tedavi edilen hastalarda en düşüktü (%7.7).

      Benign, malign ve tanımlanmamış neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)

      564 yetişkin hastadan 1'inde (%0.2) ikinci bir malignite (meme kanseri) gelişmiştir. Treosulfana dayalı hazırlık rejiminden sonra az sayıda ikinci malignite vakası başka araştırmacılar tarafından raporlanmıştır. Solid tümörleri olan hastalarda oral treosulfanın klasik dozlarıyla uzun süreli tedaviden sonra 553 hastanın %1.4'ünde akut miyeloid lösemi gözlenmiştir.

      Kan ve lenf sistemi hastalıkları

      Kan hastalıkları 564 yetişkin hastadan 67'sinde (%11.9) gözlenmiştir. En sık görülen advers reaksiyon febril nötropeniydi (%11.3). En düşük insidans -4.günden -2.güne kadar uygulanan günde 10 g/m² doz rejimiyle kaydedilmiştir (%4.1).

      Medyan (%25/%75 persentiller) nötropeni süresi 10 g/m² treosulfan dozuyla 14 (12, 20) gün

      ve 14 g/m² treosulfan dozuyla 17.5 (14, 21) gündü.

      Kardiyak hastalıklar

      25 hastada (%4.4) kardiyak hastalıklar gözlenmiştir. En sık raporlanan advers reaksiyonlar atriyal fibrilasyon (%1.2), sinüs taşikardisi (%0.9), supraventriküler taşikardi (%0.4) ve ventriküler ekstrasistolü (%0.4) içeren kardiyak aritmilerdi. Kardiyak arrest, kalp yetmezliği ve miyokard enfarktüsünün tekli vakaları bildirilmiştir. Kardiyak hastalıkların en düşük sıklığı

      -4.günden -2.güne kadar uygulanan günde 10 g/m² doz rejimiyle gözlenmiştir (%2.7).

      Gastrointestinal bozukluklar

      Gastrointestinal hastalıklar 357 hastada (%63.3) gözlenmiştir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar bulantı (%39.5), stomatit (%36), kusma (%22.5), diyare (%15.6) ve abdominal ağrıydı (%10.4). Bu advers reaksiyonların en düşük sıklıkları -4.günden -2.güne kadar uygulanan günde 10 g/m² doz rejimiyle görülmüştür (sırasıyla %20.4, %30.3, %13.1, %5.0 ve

      %5.5).

      Hepatobiliyer hastalıklar

      Veno-oklüzif karaciğer hastalığının (VOH) toplam insidansı %0.9'du (5/564). VOH yalnızca günde 14 g/m² doz rejimiyle meydana gelmiştir. Bu vakaların hiçbiri ölümle sonuçlanmamış veya hayati tehlikeye yol açmamıştır.

      Pediyatrik popülasyon

      Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

      Aşağıdaki tabloda sunulan advers reaksiyonlar malign veya non-malign hastalıkları olan pediyatrik hastalara treosulfanın fludarabin ile birlikte (ve çoğunlukla ilave olarak tiyotepa ile) allojenik HKHT'den önce hazırlık tedavisi olarak uygulandığı toplam 88 hastayı içeren iki klinik çalışmadan elde edilmiştir (medyan yaş 8 [aralık 0–17 yaş]). Treosulfan arka arkaya üç gün 10-14 g/m² VYA doz aralığında uygulanmıştır.

      Sistem Organ Sınıfı (SOC)

      Tüm Advers Reaksiyonlar

      /Sıklık

      Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar / Sıklık

      Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar*

      Çok yaygın

      Enfeksiyonlar (bakteriyel, viral, fungal)

      Yaygın

      Enfeksiyonlar (bakteriyel, viral, fungal)

      Neoplazmlar, benign, malign ve tanımlanmamış (kistler ve polipler dahil)*

      Bilinmiyor

      Tedaviyle ilişkili ikinci

      malignite

      Bilinmiyor

      Tedaviyle ilişkili ikinci

      malignite

      Kan ve lenf sistemi hastalıkları*

      Çok yaygın

      Miyelosupresyon, pansitopeni

      Bilinmiyor

      Febril nötropeni

      Çok yaygın Miyelosupresyon, pansitopeni Bilinmiyor

      Febril nötropeni

      Metabolizma ve beslenme bozuklukları

      Bilinmiyor

      Alkaloz, elektrolit dengesizliği, hipomagnezemi

      Bilinmiyor

      Alkaloz

      Sinir sistemi hastalıkları*

      Bilinmiyor

      Baş ağrısı, parestezi, nöbet

      Bilinmiyor

      Parestezi

      Göz hastalıkları

      Bilinmiyor

      Konjunktiva kanaması, göz kuruluğu

      Vasküler hastalıklar

      Bilinmiyor

      Kapiler sızıntı sendromu, hipertansiyon, hipotansiyon

      Bilinmiyor

      Kapiler sızıntı sendromu, hipertansiyon, hipotansiyon

      Solunum, göğüs ve mediastin hastalıkları

      Yaygın

      Orofaringeal ağrı, burun

      kanaması Bilinmiyor Hipoksi

      Bilinmiyor

      Hipoksi

      Gastrointestinal hastalıklar*

      Çok yaygın

      Stomatit/mukozit, diyare, bulantı, kusma, abdominal ağrı

      Yaygın

      Disfaji, ağız bölgesinde ağrı

      Bilinmiyor

      Nötropenik kolit, anal enflamasyon, dispepsi, proktit, gastrointestinal ağrı, konstipasyon

      Çok yaygın Stomatit/mukozit, bulantı Yaygın

      Disfaji, diyare, kusma, abdominal ağrı Bilinmiyor

      Nötropenik kolit

      Hepatobiliyer hastalıklar

      Bilinmiyor

      Veno-oklüzif karaciğer hastalığı, hepatomegali, hepatotoksisite

      Bilinmiyor

      Veno-oklüzif karaciğer hastalığı

      Deri ve deri altı doku hastalıkları

      Çok yaygın Kaşıntı Yaygın

      Eksfoliyatif dermatit, makulo- papuler döküntü, döküntü, eritem, cilt ağrısı, deride hiperpigmentasyon, saç dökülmesi

      Bilinmiyor

      Deri ülseri, eritema multiforme, ürtiker, büllöz dermatit, akneiform dermatit, palmar-plantar eritrodisestezi sendromu, bebek bezi dermatiti

      Yaygın

      Eksfoliyatif dermatit, makulo-papuler döküntü, eritem

      Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları

      Bilinmiyor

      Ekstremitelerde ağrı

      Böbrek ve üriner sistem hastalıkları

      Bilinmiyor

      Akut böbrek hasarı, böbrek yetmezliği, nonenfektif sistit

      Bilinmiyor

      Akut böbrek hasarı, böbrek yetmezliği

      Üreme sistemi ve meme hastalıkları

      Bilinmiyor

      Skrotal eritem

      Genel rahatsızlıklar ve uygulama yerindeki durumlar

      Çok yaygın Pireksi Bilinmiyor

      Üşüme, yorgunluk, ağrı

      Tetkikler

      Yaygın

      Transaminazlarda (ALT/AST) yükselme, bilirübin artışı Bilinmiyor

      γGT artışı

      Yaygın

      Bilirübin artışı Yaygın olmayan Transaminazlarda (ALT/AST) yükselme Bilinmiyor

      γGT artışı

      * Aşağıdaki detaylı bölümlere bakınız

      Seçili advers reaksiyonların tarifi Enfeksiyonlar

      88 pediyatrik hastada enfeksiyonların toplam insidansı %11.4'dü (10/88) ve yetişkin hastalardaki insidans ile benzerdi. Enfeksiyon sıklığı 12–17 yaş arası pediyatrik yaş grubunda (6/35 [%17.1]) daha küçük çocuklara kıyasla daha yüksekti (4/53 [%7.5]).

      Benign, malign ve tanımlanmamış neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)

      Treosulfana dayalı hazırlık tedavisinden sonra ikinci bir maligniteye ilişkin beş vaka (miyelodisplastik sendrom, akut lenfoblastik lösemi, Ewing sarkomu) başka araştırmacılar tarafından raporlanmıştır. Beş pediyatrik hastanın tümü primer immün yetmezlikler yani neoplazi riski zaten artmış olan hastalıklar için allojenik HKHT almıştır.

      Kan ve lenf sistemi hastalıkları

      Medyan (%25/%75 persentiller) nötropeni süresi malign hastalıkları olan pediyatrik

      hastalarda 21 (16, 26) gün ve non-malign hastalıkları olan hastalarda 24 (17, 26) gündü.

      Sinir sistemi hastalıkları

      88 pediyatrik hastadan 1'inde ensefalit enfeksiyonu kapsamında nöbet bildirilmiştir. Primer immün yetmezlikleri olan çocuklarda yürütülen, araştırmacı tarafından başlatılan bir çalışmadan alınan bir rapor treosulfana dayalı diğer hazırlık rejimlerinden sonra meydana gelen 4 nöbet vakasını listelemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

      Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

      Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

      4.9. Doz aşımı ve tedavisi

      Treosulfanın esas toksik etkisi derin miyeloablasyon ve pansitopenidir. Ek olarak asidoz, deri toksisitesi, bulantı, kusma ve gastrit ortaya çıkabilir. Hematopoetik kök hücre transplantasyonu yokluğunda, önerilen treosulfan dozu doz aşımı teşkil edecektir. Treosulfan doz aşımının spesifik hiçbir antidotu bilinmemektedir. Hematolojik durum yakından izlenmeli ve yoğun destekleyici önlemler tıbben endike olan şekilde alınmalıdır.

      Uzun süreli veya aşırı terapötik dozlar, nadiren geri dönüşü olmayan kemik iliği depresyonu ile sonuçlanabilir. Tıbbi ürün geri çekilmeli ve kan transfüzyonu ile birlikte genel destekleyici önlemler uygulanmalıdır.

      Tıbbi ürünün kazayla gözlerle temas etmesini önlemek için tedbirler alınmalıdır. Çözeltinin ciltle veya gözlerle temas etmesi halinde, etkilenen bölge bol miktarda su veya normal serum fizyolojik ile yıkanmalıdır. Ciltteki geçici batma hissini yatıştırmak için tahriş etmeyen bir krem kullanılabilir. Gözler etkilenirse bir hekime başvurulmalıdır.

      Mide Kanseri Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir. Sırt Ağrısı Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.