4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ALLOPRE, aktif tedavi seçeneklerini tüketmiş relaps veya metastatik epitelyal over kanser hastalarında endikedir.

Erişkinlerin malign ve nonmalign hastalıklarında, 1 aydan büyük pediyatrik hastaların malign hastalıklarında allojenik kök hücre nakli öncesi fludarabin ile kombine olarak hazırlık rejiminde kullanımı endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Over kanseri

Monoterapi olarak kullanıldığında treosulfanın dozajı 5-8 g/m²'dir.

Daha önce miyelosupresif ajanlarla tedavi veya radyoterapi ve azalmış performans durumu gibi risk faktörlerinin mevcut olduğu hastalarda doz 6 g/m²'ye veya daha düşük bir doza indirilmelidir.

Tedavi 3-4 haftada bir tekrarlanmalıdır.

Sisplatin ile kombinasyonda treosulfan 5 g/m² dozunda uygulanmalı ve tedavi kürleri 3-4

haftada bir tekrarlanmalıdır.

Tedavi süresi

Genellikle treosulfan ile 6 tedavi kürü verilmektedir.

Progresif hastalık durumunda ve/veya tolere edilemeyen advers olayların varlığında tedavi durdurulmalıdır.

Doz değişikliği

Eğer treosulfan uygulandıktan sonra beyaz kan hücre sayısı 1,000/μl'nin altına düşerse ve/veya trombosit sayısı 25,000/μl'nin altına düşerse sonraki doz 1 g/m² azaltılmalıdır.

Üç hafta sonra beyaz kan hücre sayısı 3,500/μl'den az ise veya trombosit sayısı 100,000/μl'den düşükse tedavi verilmemelidir. Bir hafta sonra kan sayımı tekrarlanmalıdır ve hematolojik parametreler tatminkar ise tedavi yeniden başlatılabilir.

Eğer bundan sonra değerlerde hala bir değişiklik olmazsa treosulfan dozu monoterapi durumunda 6 g/m²'ye ve sisplatin ile kombinasyonda 3 g/m²'ye düşürülmelidir.

Eğer tedavi sırasında beyaz kan hücre sayısı 3,500/μl'nin altına düşmezse ve/veya trombosit sayısı 100,000/μl'nin altına inmezse, sonraki tedavi küründe doz 1 g/m² arttırılabilir.

Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi

Treosulfan, hazırlayıcı tedavi ve takiben allojenik HKHT (hematopoetik kök hücre transplantasyonu) konusunda deneyimli bir hekim gözetiminde uygulanmalıdır.

Malign hastalığı olan yetişkinler

Treosulfan, fludarabin ile kombinasyon halinde verilir. Tavsiye edilen uygulama dozu ve planı şöyledir:

Treosulfan günde 10 g/m² vücut yüzey alanı (VYA) kök hücre infüzyonundan (0.gün) önce peşpeşe üç gün (-4, -3, -2.günler) iki saatlik intravenöz infüzyon şeklinde verilir. Toplam treosulfan dozu 30 g/m²'dir;

4.3. Kontrendikasyonlar

Şiddetli ve devam eden kemik iliği depresyonu. Emzirme

Kontrol altında olmayan aktif enfeksiyon hastalığı

Ağır eş zamanlı kalp, akciğer, karaciğer ve böbrek hastalığı Fanconi anemisi ve diğer DNA kırığı onarım bozuklukları Hamilelik (bkz. Bölüm 4.6)

Canlı aşı uygulanması

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Over kanseri

Enfeksiyon riski

Enfeksiyonların (mikotik, viral, bakteriyel) riski artar.

Hematolojik etkiler ve kan sayımı takibi

Treosulfanın doz sınırlayıcı yan etkisi, genellikle geri dönüşlü olan miyelosupresyondur. Miyelosupresyon lökositlerde ve trombositlerde düşüş ve hemoglobinde azalma ile kendini gösterir. Lökositler ve trombositler genellikle 28 gün sonra başlangıç düzeylerine geri döner.

Kemik iliği fonksiyonunun inhibisyonu kümülatif olduğundan, kan sayımı üçüncü tedavi küründen itibaren daha kısa aralıklarla takip edilmelidir.

Treosulfan kemik iliği fonksiyonunu baskılayan diğer tedavi formlarıyla (örn., radyoterapi) kombine kullanılırsa bu özellikle önemlidir.

Malignite riski

Oral treosulfan dozlarıyla uzun dönemli tedavi sırasında sekiz hastada (553 hastanın %1.4'ü) akut non-lenfositik lösemi gelişmiştir. Risk treosulfanın kümülatif dozuna bağlı olarak

değişmiştir. İlave olarak miyelom, miyeloproliferatif bozukluk ve miyelodisplastik sendromun tekil vakaları raporlanmıştır.

Kardiyak toksisite

Bir kardiyomiyopati vakasının treosulfan ile ilişkili olduğu tamamen dışlanamamaktadır.

Pulmoner toksisite

Eğer alerjik alveolit veya pulmoner fibroz gelişirse treosulfan kalıcı olarak kesilmelidir.

Sistit riski

Muhtemel hemorajik sistit gelişimi nedeniyle hastalara intravenöz infüzyondan sonra 24 saate kadar daha fazla sıvı tüketmeleri söylenmelidir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu

Treosulfan böbrekler yoluyla atıldığından, kan sayımları böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatle izlenmeli ve doz uygun şekilde ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Canlı aşılar ile birlikte kullanım

Sitostatik tedavi canlı aşıların kullanıldığı bağışıklamadan sonra yaygın enfeksiyon riskini arttırabilir. Bu nedenle, treosulfan alan hastalarda canlı aşılar kullanılmamalıdır.

Ekstravazasyon

İnfüzyon sırasında hatasız bir teknik kullanılmasına dikkat edilmelidir çünkü treosulfan çözeltisinin civardaki dokuya ekstravazasyonu sonucunda ağrılı enflamatuvar reaksiyonlar meydana gelebilir.

Gebeliğin önlenmesi

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince ve tedaviden sonraki ilk 6 ay boyunca etkili bir doğum-kontrol yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi

Miyelosupresyon

Pansitopeni ile birlikte derin miyelosupresyon treosulfana dayalı hazırlık rejiminin istenen tedavi etkisidir ve tüm hastalarda görülür. Bu nedenle, hematopoetik sistem toparlanıncaya kadar kan hücre sayılarının sık aralıklarla izlenmesi önerilir.

Şiddetli nötropeni fazları sırasında (nötropenik periyodun medyan süresi yetişkinlerde 14- 17.5 gün ve pediyatrik hastalarda 21-24 gündür) enfeksiyon riski artar. Dolayısıyla profilaktik veya ampirik antienfektif tedavi (bakteriyel, viral, fungal) düşünülmelidir. Büyüme faktörleri (G-CSF, GM-CSF), trombosit ve/veya kırmızı kan hücresi desteği endike olan şekilde verilmelidir.

Sekonder maligniteler

Sekonder maligniteler allojenik HKHT'den sonra uzun süre hayatta kalan hastalarda iyi bilinen komplikasyonlardır. Treosulfanın bunların ortaya çıkmasına ne derece katkıda bulunduğu bilinmemektedir. Olası bir ikinci bir malignite oluşması riski hastaya açıklanmalıdır. İnsan verileri esas alınarak treosulfan Uluslararası Kanser Araştırmaları Ajansı (IARC) tarafından bir insan karsinojeni olarak sınıflandırılmıştır.

Mukozit

Oral mukozit (yüksek şiddet derecesi dahil) treosulfana dayalı hazırlık ve takiben allojenik HKHT'den sonra çok yaygın bir istenmeyen etkidir (bkz. Bölüm 4.8). Mukozit profilaksisinin kullanımı (örn., topikal antimikrobiyaller, bariyer koruyucular, buz ve yeterli ağız hijyeni) önerilir.

Aşılar

Canlı zayıflatılmış aşılarının eş zamanlı kullanımı önerilmez. Fertilite

Treosulfan fertiliteyi olumsuz etkileyebilir. Dolayısıyla, treosulfan tedavisi alan erkeklere tedavi sırasında ve tedaviden 6 ay sonrasına kadar baba olmamaları ve treosulfan tedavisine bağlı geri dönüşsüz infertilite olasılığı nedeniyle tedaviden önce spermlerinin dondurularak saklanması konusunda hekim tavsiyesi almaları önerilir.

Premenopozal hastalarda over supresyonu ve amenore ile birlikte menopoz semptomları yaygın biçimde görülmektedir (bkz. Bölüm 4.6).

Pediyatrik popülasyon

Nöbetler

Primer immün yetmezlikleri olan bebeklerde (≤ 4 aylık) fludarabin veya siklofosfamid ile kombine olarak treosulfan ile hazırlık tedavisinden sonra nöbetlere dair tekil raporlar alınmıştır. Bu nedenle, 4 aylık veya daha büyük bebekler nörolojik advers reaksiyon belirtileri açısından izlenmelidir. Bunların nedeninin treosulfan olduğu kanıtlanamamışsa da, 1 yaşından küçük çocuklarda klonazepam profilaksisi düşünülebilir.

Solunum, göğüs ve mediastin hastalıkları

Treosulfana dayalı hazırlık tedavisi alan pediyatrik hastalarda yaş ile solunum toksisitesi arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştır.

Bir yaşından küçük çocuklarda (esas olarak malign olmayan hastalıklar, özellikle immün yetmezlikleri olanlar) III/IV. derece solunum toksisitesi daha fazla ortaya çıkmıştır; bunun muhtemel nedeni hazırlık tedavisine başlanmadan önce mevcut olan akciğer enfeksiyonlarıdır.

Bebek bezi dermatiti

Treosulfanın idrarla atılması nedeniyle küçük çocuklarda bebek bezi dermatiti görülebilir. Bu nedenle her bir treosulfan infüzyonundan sonra bebek bezleri sık sık, 6–8 saatte bir değiştirilmelidir.

Ekstravazasyon

Treosulfan tahriş edici madde olarak kabul edilir. İntravenöz uygulama güvenli bir teknik kullanılarak yapılmalıdır. Ekstravazasyondan şüphelenilmesi halinde genel güvenlik tedbirleri uygulanmalıdır. Hiçbir spesifik önlemin önerilebilir nitelikte olduğu kanıtlanmamıştır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bir hastada ibuprofen/klorokinin etkisi eş zamanlı treosulfan uygulandığında azalmıştır.

Yüksek doz kemoterapide treosulfanın hiçbir etkileşimi gözlenmemiştir.

Detaylı in vitro çalışmalar treosulfanın yüksek plazma konsantrasyonları ile CYP3A4, CYP2C19 veya P-gp substratları arasında potansiyel etkileşimleri tamamen dışlamamıştır. Bu nedenle, terapötik indeksi dar CYP3A4, CYP2C19 veya P-gp substratları olan tıbbi ürünler treosulfan tedavisi sırasında verilmemelidir.

Treosulfanın fludarabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan cinsel aktif kadınlar ve erkekler tedavi süresince ve tedavinin ardından 6 aya kadar etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Treosulfanın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin hiçbir veri yoktur. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi açısından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). Treosulfan gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığından şüphelenilmektedir. ALLOPRE gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). İnsanlarda Treosulfan ile elde edilen deneyime göre, tüm alkilleyici ajanlar mutajenik potansiyele sahiptir. Eğer tedavi sırasında veya sonrasında gebelik meydana gelirse, genetik danışmanlık olasılığı düşünülmelidir.

Laktasyon dönemi

Treosulfanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu ürün emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Treosulfan kadınlarda ve erkeklerde fertiliteyi olumsuz etkileyebilir. Geri dönüşsüz infertilite olasılığı nedeniyle erkekler tedaviden önce spermlerinin dondurularak saklanması konusunda hekim tavsiyesi almalıdır.

Hazırlık rejimlerinde kullanılan diğer alkilleyici ajanlar için de bilindiği gibi, treosulfan premenopozal kadınlarda over supresyonu ve amenore ile birlikte menopoz semptomlarına yol açabilir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Treosulfan araç ve makine kullanma becerisi üzerinde orta derecede etkiye sahiptir. Treosulfanın bulantı, kusma veya baş dönmesi gibi belirli advers reaksiyonlarının bu işlevleri etkileme olasılığı vardır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Over kanseri

En sık bildirilen istenmeyen etkiler miyelosupresyon ve gastrointestinal şikayetlerdir. Bu olaylar genellikle hafiftir ve treosulfan tedavisinden sonra düzelir. Kemik iliği supresyonu treosulfanın doz sınırlayıcı etkisidir.

Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi

Derin miyelosupresyon/pansitopeni hazırlık rejiminin istenen tedavi etkisidir ve tüm hastalarda görülür. Kan hücre sayıları HKHT'den sonra genellikle normale döner.

Treosulfana dayalı hazırlık rejimini takiben allojenik HKHT sonrasında en yaygın biçimde gözlenen advers reaksiyonlar (yetişkinler/pediyatrik hastalar) enfeksiyonlar (%13.1/%11.4), gastrointestinal bozukluklar (bulantı [%39.5/%30.7], stomatit [%36.0/%69.3], kusma [22.5%/43.2%], diyare [%15.6/%33.0], abdominal ağrı [%10.4/%17]), yorgunluk (%15.1/%2.3), febril nötropeni (%11.3/%1.1), ödem (%7.8/%0), döküntü (%7.2/%12.5) ve alanin transaminaz (ALT [%5.1/%9.1]), aspartat transaminaz (AST [%4.4/%8.0]), gama- glutamil transferaz (γGT [%3.7/%2.3]) ve bilirübin (%18.8/%5.7) yükselmelerini içerir.

Advers etkiler tablosu Sıklık

Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1,000 ila <1/100), seyrek (≥ 1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Over kanseri

Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Organ Sınıfı	Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Yaygın: Enfeksiyonlar (mikotik, viral, bakteriyel) Çok seyrek: Sepsis
Neoplazmlar, benign, malign ve tanımlanmamış (kistler ve polipler dahil)	Yaygın olmayan: Tedaviye bağlı sekonder maligniteler (akut non- lenfositik lösemi, miyelodisplastik sendrom, miyelom, miyeloproliferatif bozukluk)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Miyelosupresyon (lökositopeni, trombositopeni, anemi) Seyrek: Pansitopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Seyrek: Alerjik reaksiyonlar

Endokrin hastalıklar	Çok seyrek: Addison hastalığı
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Çok seyrek: Hipoglisemi
Sinir sistemi hastalıkları	Çok seyrek: Parestezi
Kardiyak hastalıklar	Çok seyrek: Kardiyomiyopati
Solunum, göğüs ve mediastin hastalıkları	Çok seyrek: Pulmoner fibroz, alveolit, pnömoni
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın: Kusma, bulantı
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın: Saç dökülmesi (genellikle hafif), bronz deri pigmentasyonu Çok seyrek: Skleroderma, psoriazisin tetiklenmesi, eritem, ürtiker
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Çok seyrek: Hemorajik sistit
Genel rahatsızlıklar ve uygulama yerindeki durumlar	Çok seyrek: Grip benzeri şikayetler, lokal ağrılı enflamatuvar reaksiyonlar (ekstravazasyon durumunda)

Allojenik kök hücre nakli öncesi hazırlık rejimi

Yetişkinler

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Aşağıdaki tabloda sunulan advers reaksiyonların sıklıkları treosulfan ile fludarabin kombinasyonunun yetişkin hastalarda allojenik HKHT'den önce hazırlık tedavisi olarak araştırıldığı 5 klinik çalışmadan (toplam 564 hastayı içeren) alınmıştır. Treosulfan arka arkaya 3 gün 10-14 g/m² VYA doz aralığında uygulanmıştır.

Sistem Organ Sınıfı (SOC)	Tüm Advers Reaksiyonlar /Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar / Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar*	Çok yaygın Enfeksiyonlar (bakteriyel, viral, fungal) Yaygın Sepsis Bilinmiyor Septik şok	Yaygın Enfeksiyonlar (bakteriyel, viral, fungal), sepsis Bilinmiyor Septik şok
Neoplazmlar, benign, malign ve	Bilinmiyor Tedaviyle ilişkili ikinci malignite	Bilinmiyor Tedaviyle ilişkili ikinci

tanımlanmamış (kistler ve polipler dahil)*		malignite
Kan ve lenf sistemi hastalıkları*	Çok yaygın Miyelosupresyon, pansitopeni, febril nötropeni	Çok yaygın Miyelosupresyon, pansitopeni, febril nötropeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları*	Yaygın Aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Yaygın İştah azalması Yaygın olmayan Hiperglisemi Bilinmiyor Asidoz, glukoz tolerans bozukluğu, elektrolit dengesizliği	Yaygın İştah azalması Yaygın olmayan Hiperglisemi Bilinmiyor Asidoz, glukoz tolerans bozukluğu, elektrolit dengesizliği
Psikiyatrik bozukluklar	Yaygın Uykusuzluk Yaygın olmayan Konfüzyon hali Bilinmiyor Ajitasyon	Seyrek Konfüzyon hali
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın Baş ağrısı, baş dönmesi Yaygın olmayan Periferik duysal nöropati Bilinmiyor Ensefalopati, intrakranyal kanama, ekstrapiramidal bozukluk, senkop, parestezi	Seyrek Baş ağrısı, Periferik duysal nöropati Bilinmiyor Ensefalopati, intrakranyal kanama, senkop
Göz hastalıkları	Bilinmiyor Göz kuruluğu
Kardiyak hastalıklar*	Yaygın Kardiyak aritmiler (örn., atriyal fibrilasyon, sinüs aritmisi) Bilinmiyor Kardiyak arrest, kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, perikardiyal efüzyon	Yaygın olmayan Kardiyak aritmiler (örn., atriyal fibrilasyon, sinüs aritmisi) Bilinmiyor Kardiyak arrest, miyokard enfarktüsü
Vasküler hastalıklar	Yaygın Hipertansiyon, yüz ve boyunda kızarıklık, kızarma Yaygın olmayan Hematom, hipotansiyon Bilinmiyor Emboli, kanama	Yaygın olmayan Hipertansiyon Bilinmiyor Emboli, kanama
Solunum, göğüs ve mediastin hastalıkları	Yaygın Dispne, burun kanaması	Yaygın olmayan Dispne, plevra efüzyonu,

	Yaygın olmayan Pnömonit, plevra efüzyonu, farenks veya larenks enflamasyonu, öksürük, laringeal ağrı, hıçkırık Bilinmiyor Orofaringeal ağrı, hipoksi, disfoni	farenks veya larenks enflamasyonu Seyrek Burun kanaması, pnömonit Bilinmiyor Hipoksi
Gastrointestinal bozukluklar*	Çok yaygın Stomatit/mukozit, diyare, bulantı, kusma, abdominal ağrı Yaygın Ağız bölgesinde ağrı, gastrit, dispepsi, konstipasyon, disfaji Yaygın olmayan Ağızda kanama, abdominal distansiyon, özofageal veya gastrointestinal ağrı, ağız kuruluğu Bilinmiyor Gastrointestinal kanama, nötropenik kolit, özofajit, anal enflamasyon, ağızda ülserleşme	Yaygın Stomatit/mukozit, diyare, bulantı, abdominal ağrı Yaygın olmayan Kusma, ağız bölgesinde ağrı, disfaji, ağızda kanama, özofageal veya gastrointestinal ağrı Bilinmiyor Gastrointestinal kanama, nötropenik kolit
Hepatobiliyer hastalıklar*	Yaygın olmayan Veno-oklüzif karaciğer hastalığı, hepatotoksisite Bilinmiyor Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, hepatik ağrı	Seyrek Veno-oklüzif karaciğer hastalığı, hepatotoksisite Bilinmiyor Karaciğer yetmezliği
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın Makulo-papüler döküntü, purpura, eritem, palmar-plantar eritrodisestezi sendromu, kaşıntı, saç dökülmesi Yaygın olmayan Eritema multiforme, akneiform dermatitis, döküntü, aşırı terleme Bilinmiyor Yaygın eritem, dermatit, deri nekrozu veya ülseri, deride hiperpigmentasyon, cilt kuruluğu	Yaygın olmayan Makulo-papüler döküntü, purpura, eritem Bilinmiyor Deri nekrozu
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları	Yaygın Ekstremitelerde ağrı, sırt ağrısı, kemik ağrısı, eklem ağrısı, kas ağrısı Bilinmiyor Kas güçsüzlüğü	Seyrek Ekstremitelerde ağrı, kemik ağrısı
Böbrek ve üriner sistem hastalıkları	Yaygın Akut böbrek hasarı, hematüri Bilinmiyor Böbrek yetmezliği, sistit, dizüri	Yaygın olmayan Akut böbrek hasarı, hematüri
Genel rahatsızlıklar ve uygulama yerindeki	Çok yaygın Astenik durumlar (yorgunluk, asteni,	Yaygın Yorgunluk

durumlar	letarji) Yaygın Ödem, pireksi, üşüme Yaygın olmayan Kalple ilişkili olmayan göğüs ağrısı, ağrı Bilinmiyor Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon, üşüme hissi	Seyrek Kalple ilişkili olmayan göğüs ağrısı, ödem, pireksi
Araştırmalar	Çok yaygın	Yaygın
	Bilirübin artışı	Bilirübin artışı,
	Yaygın	transaminazlarda (ALT/AST)
	Transaminazlarda (ALT/AST)	yükselme, γGT artışı
	yükselme, γGT artışı, kanda alkalin	Yaygın olmayan
	fosfataz artışı, C-reaktif protein	Kanda alkalin fosfataz artışı,
	artışı, kilo kaybı, kilo artışı	C-reaktif protein artışı
	Bilinmiyor	Bilinmiyor
	Kanda kreatinin düzeyinde artış,	Kanda LDH artışı
	kanda laktat dehidrojenaz (LDH)
	düzeyinde artış

* Aşağıdaki detaylı bölümlere bakınız

Seçili advers reaksiyonların tarifi Enfeksiyonlar

Enfeksiyonların toplam insidansı %13.1'di (74/564). En sık görülen enfeksiyon türü akciğer enfeksiyonuydu (12/74 [%16.2]). Patojenler bakterileri (örn., Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), virüsleri (örn., sitomegalovirüs [CMV], Epstein-Barr virüsü [EBV], herpes) ve mantarları (örn., Candida) içermiştir. Enfeksiyon oranı -4. günden -2.güne kadar günde 10 g/m² treosulfan doz rejimiyle tedavi edilen hastalarda en düşüktü (%7.7).

Benign, malign ve tanımlanmamış neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)

564 yetişkin hastadan 1'inde (%0.2) ikinci bir malignite (meme kanseri) gelişmiştir. Treosulfana dayalı hazırlık rejiminden sonra az sayıda ikinci malignite vakası başka araştırmacılar tarafından raporlanmıştır. Solid tümörleri olan hastalarda oral treosulfanın klasik dozlarıyla uzun süreli tedaviden sonra 553 hastanın %1.4'ünde akut miyeloid lösemi gözlenmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Kan hastalıkları 564 yetişkin hastadan 67'sinde (%11.9) gözlenmiştir. En sık görülen advers reaksiyon febril nötropeniydi (%11.3). En düşük insidans -4.günden -2.güne kadar uygulanan günde 10 g/m² doz rejimiyle kaydedilmiştir (%4.1).

Medyan (%25/%75 persentiller) nötropeni süresi 10 g/m² treosulfan dozuyla 14 (12, 20) gün

ve 14 g/m² treosulfan dozuyla 17.5 (14, 21) gündü.

Kardiyak hastalıklar

25 hastada (%4.4) kardiyak hastalıklar gözlenmiştir. En sık raporlanan advers reaksiyonlar atriyal fibrilasyon (%1.2), sinüs taşikardisi (%0.9), supraventriküler taşikardi (%0.4) ve ventriküler ekstrasistolü (%0.4) içeren kardiyak aritmilerdi. Kardiyak arrest, kalp yetmezliği ve miyokard enfarktüsünün tekli vakaları bildirilmiştir. Kardiyak hastalıkların en düşük sıklığı

-4.günden -2.güne kadar uygulanan günde 10 g/m² doz rejimiyle gözlenmiştir (%2.7).

Gastrointestinal bozukluklar

Gastrointestinal hastalıklar 357 hastada (%63.3) gözlenmiştir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar bulantı (%39.5), stomatit (%36), kusma (%22.5), diyare (%15.6) ve abdominal ağrıydı (%10.4). Bu advers reaksiyonların en düşük sıklıkları -4.günden -2.güne kadar uygulanan günde 10 g/m² doz rejimiyle görülmüştür (sırasıyla %20.4, %30.3, %13.1, %5.0 ve

%5.5).

Hepatobiliyer hastalıklar

Veno-oklüzif karaciğer hastalığının (VOH) toplam insidansı %0.9'du (5/564). VOH yalnızca günde 14 g/m² doz rejimiyle meydana gelmiştir. Bu vakaların hiçbiri ölümle sonuçlanmamış veya hayati tehlikeye yol açmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Aşağıdaki tabloda sunulan advers reaksiyonlar malign veya non-malign hastalıkları olan pediyatrik hastalara treosulfanın fludarabin ile birlikte (ve çoğunlukla ilave olarak tiyotepa ile) allojenik HKHT'den önce hazırlık tedavisi olarak uygulandığı toplam 88 hastayı içeren iki klinik çalışmadan elde edilmiştir (medyan yaş 8 [aralık 0–17 yaş]). Treosulfan arka arkaya üç gün 10-14 g/m² VYA doz aralığında uygulanmıştır.

Sistem Organ Sınıfı (SOC)	Tüm Advers Reaksiyonlar /Sıklık	Derece 3-4 Advers Reaksiyonlar / Sıklık
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar*	Çok yaygın Enfeksiyonlar (bakteriyel, viral, fungal)	Yaygın Enfeksiyonlar (bakteriyel, viral, fungal)
Neoplazmlar, benign, malign ve tanımlanmamış (kistler ve polipler dahil)*	Bilinmiyor Tedaviyle ilişkili ikinci malignite	Bilinmiyor Tedaviyle ilişkili ikinci malignite
Kan ve lenf sistemi hastalıkları*	Çok yaygın Miyelosupresyon, pansitopeni Bilinmiyor Febril nötropeni	Çok yaygın Miyelosupresyon, pansitopeni Bilinmiyor

		Febril nötropeni
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Bilinmiyor Alkaloz, elektrolit dengesizliği, hipomagnezemi	Bilinmiyor Alkaloz
Sinir sistemi hastalıkları*	Bilinmiyor Baş ağrısı, parestezi, nöbet	Bilinmiyor Parestezi
Göz hastalıkları	Bilinmiyor Konjunktiva kanaması, göz kuruluğu
Vasküler hastalıklar	Bilinmiyor Kapiler sızıntı sendromu, hipertansiyon, hipotansiyon	Bilinmiyor Kapiler sızıntı sendromu, hipertansiyon, hipotansiyon
Solunum, göğüs ve mediastin hastalıkları	Yaygın Orofaringeal ağrı, burun kanaması Bilinmiyor Hipoksi	Bilinmiyor Hipoksi
Gastrointestinal hastalıklar*	Çok yaygın Stomatit/mukozit, diyare, bulantı, kusma, abdominal ağrı Yaygın Disfaji, ağız bölgesinde ağrı Bilinmiyor Nötropenik kolit, anal enflamasyon, dispepsi, proktit, gastrointestinal ağrı, konstipasyon	Çok yaygın Stomatit/mukozit, bulantı Yaygın Disfaji, diyare, kusma, abdominal ağrı Bilinmiyor Nötropenik kolit
Hepatobiliyer hastalıklar	Bilinmiyor Veno-oklüzif karaciğer hastalığı, hepatomegali, hepatotoksisite	Bilinmiyor Veno-oklüzif karaciğer hastalığı
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın Kaşıntı Yaygın Eksfoliyatif dermatit, makulo- papuler döküntü, döküntü, eritem, cilt ağrısı, deride hiperpigmentasyon, saç dökülmesi Bilinmiyor Deri ülseri, eritema multiforme, ürtiker, büllöz dermatit, akneiform dermatit, palmar-plantar eritrodisestezi sendromu, bebek bezi dermatiti	Yaygın Eksfoliyatif dermatit, makulo-papuler döküntü, eritem

Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları	Bilinmiyor Ekstremitelerde ağrı
Böbrek ve üriner sistem hastalıkları	Bilinmiyor Akut böbrek hasarı, böbrek yetmezliği, nonenfektif sistit	Bilinmiyor Akut böbrek hasarı, böbrek yetmezliği
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Bilinmiyor Skrotal eritem
Genel rahatsızlıklar ve uygulama yerindeki durumlar	Çok yaygın Pireksi Bilinmiyor Üşüme, yorgunluk, ağrı
Tetkikler	Yaygın Transaminazlarda (ALT/AST) yükselme, bilirübin artışı Bilinmiyor γGT artışı	Yaygın Bilirübin artışı Yaygın olmayan Transaminazlarda (ALT/AST) yükselme Bilinmiyor γGT artışı

* Aşağıdaki detaylı bölümlere bakınız

Seçili advers reaksiyonların tarifi Enfeksiyonlar

88 pediyatrik hastada enfeksiyonların toplam insidansı %11.4'dü (10/88) ve yetişkin hastalardaki insidans ile benzerdi. Enfeksiyon sıklığı 12–17 yaş arası pediyatrik yaş grubunda (6/35 [%17.1]) daha küçük çocuklara kıyasla daha yüksekti (4/53 [%7.5]).

Benign, malign ve tanımlanmamış neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)

Treosulfana dayalı hazırlık tedavisinden sonra ikinci bir maligniteye ilişkin beş vaka (miyelodisplastik sendrom, akut lenfoblastik lösemi, Ewing sarkomu) başka araştırmacılar tarafından raporlanmıştır. Beş pediyatrik hastanın tümü primer immün yetmezlikler yani neoplazi riski zaten artmış olan hastalıklar için allojenik HKHT almıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Medyan (%25/%75 persentiller) nötropeni süresi malign hastalıkları olan pediyatrik

hastalarda 21 (16, 26) gün ve non-malign hastalıkları olan hastalarda 24 (17, 26) gündü.

Sinir sistemi hastalıkları

88 pediyatrik hastadan 1'inde ensefalit enfeksiyonu kapsamında nöbet bildirilmiştir. Primer immün yetmezlikleri olan çocuklarda yürütülen, araştırmacı tarafından başlatılan bir çalışmadan alınan bir rapor treosulfana dayalı diğer hazırlık rejimlerinden sonra meydana gelen 4 nöbet vakasını listelemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Treosulfanın esas toksik etkisi derin miyeloablasyon ve pansitopenidir. Ek olarak asidoz, deri toksisitesi, bulantı, kusma ve gastrit ortaya çıkabilir. Hematopoetik kök hücre transplantasyonu yokluğunda, önerilen treosulfan dozu doz aşımı teşkil edecektir. Treosulfan doz aşımının spesifik hiçbir antidotu bilinmemektedir. Hematolojik durum yakından izlenmeli ve yoğun destekleyici önlemler tıbben endike olan şekilde alınmalıdır.

Uzun süreli veya aşırı terapötik dozlar, nadiren geri dönüşü olmayan kemik iliği depresyonu ile sonuçlanabilir. Tıbbi ürün geri çekilmeli ve kan transfüzyonu ile birlikte genel destekleyici önlemler uygulanmalıdır.

Tıbbi ürünün kazayla gözlerle temas etmesini önlemek için tedbirler alınmalıdır. Çözeltinin ciltle veya gözlerle temas etmesi halinde, etkilenen bölge bol miktarda su veya normal serum fizyolojik ile yıkanmalıdır. Ciltteki geçici batma hissini yatıştırmak için tahriş etmeyen bir krem kullanılabilir. Gözler etkilenirse bir hekime başvurulmalıdır.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.