ALVASTIN 80 mg 30 tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  Hiperkolesterolemi

  Diyete ve farmakolojik olmayan diğer yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine (karma) hiperlipidemili yetişkinlerde, adolesanlarda ve 10 yaş ve üstü çocuklarda yükselmiş total kolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B ve trigliseridin düşürülmesinde endikedir. HDL kolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve total kolesterol/HDL oranlarını düşürür.

  Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmiş total kolesterol, LDL kolesterol ve apolipoprotein B’nin düşürülmesinde endikedir.

  Kardiyovasküler olaylardan koruma

  Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskinin yüksek olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada endikedir.

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Pozoloji:

    Hasta ALVASTİN tedavisine başlamadan önce standart kolesterol düşürücü bir diyete girmelidir ve bu diyeti ALVASTİN tedavisi sırasında da devam ettirmelidir. Doz aralığı günde bir defa 10 ila 80 mg’dır. ALVASTİN ile tedaviye başlangıç ve idame dozları, başlangıç LDL-K değerleri, tedavi amacı ve hastanın tedaviye yanıtı gibi özelliklere göre bireyselleştirilmelidir. Tedavinin başlangıcı ve/veya titrasyonunu takiben lipid seviyeleri 2-4 hafta içinde değerlendirilmeli ve buna bağlı olarak doz ayarlanmalıdır.

    Primer Hiperkolesterolemi ve Kombine Hiperlipidemi

    Bu hastaların çoğunda günde bir defa 10 mg atorvastatin tedavisi ile kontrol sağlanabilir. Tedavi başlangıcını takiben 2 hafta içinde belirgin bir tedavi yanıtı gözlenir ve genellikle 4 hafta içinde maksimum tedavi yanıtı alınır. Kronik tedavide yanıt korunarak devam eder.

    Heterozigot ailesel hiperkolesterolemi

    Hastalar günlük 10 mg ile tedaviye başlatılmalıdır. Dozlar bireyselleştirilmeli ve her 4 haftada bir değerlendirilmeli ve gerekli ise doz günde 40 mg’a ayarlanmalıdır. Bundan sonra, ya doz günde maksimum 80 mg’a yükseltilebilir ya da günde bir kez 40 mg atorvastatine bir safra asidi bağlayan reçine takviyesi eklenebilir.

    Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

    Sadece sınırlı veriler bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1).

    Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda atorvastatin dozu günde 10 ila 80 mg’dır (Bkz. Bölüm 5.1). Bu hastalarda atorvastatin, diğer lipid-düşürücü tedavilere (LDL aferezi gibi) ek olarak veya diğer tedaviler bulunmadığında kullanılmalıdır.

    Kardiyovasküler olaylardan koruma

    Primer koruma çalışmalarında doz 10 mg/gün’dür. Güncel kılavuzlara uygun (LDL-) kolesterol seviyelerini sağlamak için daha yüksek dozlar gerekli olabilir.

    Uygulama şekli:

    Sadece ağızdan kullanım içindir. ALVASTİN günün herhangi bir saatinde yemekle birlikte veya ayrı olarak tek doz halinde alınabilir.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    Böbrek yetmezliği:

    Böbrek yetmezliği; böbrek hastalığının, atorvastatinin LDL-K düşürücü etkisi ve plazma kan konsantrasyonlarına tesiri yoktur. Bu nedenle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

    Karaciğer yetmezliği:

    ALVASTİN karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2). ALVASTİN aktif karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3)

    Pediyatrik Hastalarda (10-17 yaş) Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi:

    ALVASTİN ’in tavsiye edilen başlangıç dozu günde 10 mg’dır (Bkz. Bölüm 5.1). Cevap ve tolerabiliteye göre günlük doz 80 mg’a kadar arttırılabilir.

    Doz, önerilen tedavi hedefine göre bireyselleştirilmelidir. Doz ayarlamaları en az 4 haftalık aralıklarla yapılmalıdır.

    Günlük dozun 80 mg’a kadar titrasyonu erişkinlerde yapılan çalışma verisi ve Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemili pediyatrik hastalarda yapılan çalışmaların kısıtlı klinik verileri ile desteklenmektedir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

    6-10 yaş arası Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemili pediyatrik hastalarda yapılan açık etiketli çalışmalardan kısıtlı güvenlilik ve etkililik verileri mevcuttur. 10 yaş altı hastaların tedavisinde atorvastatin endike değildir. Mevcut veriler Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2’de anlatılmıştır ancak pozoloji önerisi yapılamamaktadır. Bu hasta grubu için diğer farmasötik form ve yitilikler daha uygun olabilir.

    Geriyatrik popülasyon:

    Güvenlilik ve etkililik açısından tavsiye edilen dozlarda, yaşlı hastalar ile genel popülasyon arasında hiçbir farklılık gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

    Lipid düşürücü terapi ile eşzamanlı kullanımı

    Aditif etki sağlamak için ALVASTİN, safra asidi bağlayan bir reçine ile birlikte kullanılabilir. Hidroksimetilglutaril-Koenzim A (HMG-KoA) redüktaz inhibitörleri ile fibratların (gemfibrozil, fenofibrat gibi) kombinasyonundan genellikle kaçınılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

    Siklosporin, klaritromisin, itrakonazol ya da belli proteaz inhibitörlerini kullanan hastalarda dozaj

    Siklosporin ya da HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir) ya da hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir) kullanan hastalarda, ALVASTİN ile tedaviden kaçınılmalıdır. Klaritromisin, itrakonazol kullanan ya da ritonavir ile saquinavir veya darunavir ile ritonavir kombinasyonu, fosamprenavir veya fosamprenavir ile ritonavir kombinasyonu, ALVASTİN ile tedavi 20 mg ile sınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir. HIV proteaz inhibitörü nelfinavir veya hepatit C proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda ALVASTİN ile tedavi 40 mg ile sınırlandırılmalıdır ve gerekli en düşük doz atorvastatinin verildiğinden emin olmak için klinik değerlendirme yapılması önerilir (Bkz. Bölüm 4.4, İskelet Kasına Etkileri ve 4.5).

    • 4.3. Kontrendikasyonlar

      ALVASTİN, aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

      • - Atorvastatin ya da Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlı olduğu bilinenlerde,

      • - Aktif karaciğer hastalığı olan veya devamlı olarak normal üst limiti (NÜS) 3 kat aşan açıklanamayan serum transaminaz yükselmesi olanlarda,

      • - Hamile, emziren ve uygun kontraseptif yöntemleri kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda,

      • - 10 yaş altı hastaların tedavisinde atorvastatin endike değildir.

      • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

        Karaciğer üzerindeki etkiler

        Karaciğer fonksiyon testleri tedavi başlanmadan önce ve başlandıktan sonra düzenli aralıklarla yapılmalıdır. Karaciğer hasarı düşündüren herhangi bir belirti ve semptomu olan hastalar karaciğer fonksiyon testleri yaptırmalıdır. Transaminaz seviyeleri yükselen hastalar anormallik(ler) düzelene kadar takip edilmelidir. Transaminaz seviyelerinde normalin üst sınırının (NÜS) 3 katından daha yüksek bir artışın devam etmesi durumunda dozun azaltılması ya da ALVASTİN’in kesilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.8).

        ALVASTİN önemli miktarlarda alkol tüketen ve/veya karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

        Kolesterol Seviyelerinin Agresif Olarak Düşürülmesi Yoluyla İnmenin Önlenmesi (SPARCL) Yakın zamanda inme ya da geçici iskemik atak (GİA) geçiren ve koroner kalp hastalığı (KKH) olmayan hastalarda inme alt tiplerinin post hoc analizinde plasebo ile karşılaştırıldığında atorvastatin 80 mg başlanan hastalarda kanamalı inme sıklığa daha yüksekti. Artmış risk özellikle çalışmaya giremeden önce kanamalı inme ya da laküner enfarkt geçirmiş hastalarda dikkat çekmiştir. Daha önce kanamalı inme ya da laküner infarkt geçiren hastalarda atorvastatin 80 mg için risklerin ve yararların dengesi belirsizdir ve tedavi başlamadan önce olası kanamalı inme risk dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

        İskelet kası üzerindeki etkiler

        Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine benzer şekilde atorvastatin nadir durumlarda iskelet kasını etkileyebilir ve kreatin kinaz (CK) seviyelerinde artış (>NÜS’ün 10 katı), miyoglobinemi ve miyoglobinüri ile tanımlanan ve böbrek yetersizliğine yol açabilen yaşamı tehdit etme potansiyeli olan bir durum olan rabdomiyolize ilerleyebilecek kas ağrısına, miyozite ve miyopatiye neden olabilir.

        Bazı statinlerle tedavi sırasında ve sonrasında çok seyrek olarak bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) bildirilmiştir. IMNM klinik olarak statin tedavisinin kesilmesine karşın devam eden kalıcı proksimal kas güçsüzlüğü ve yüksek serum kreatinin seviyeleri ile tanımlanır.

        Rabdomiyoliz riski taşıyan hastalarda tedaviden önce:

        Atorvastatin, rabdomiyoliz için predisposan faktörleri olan hastalarda, dikkatli reçete edilmelidir.

        Aşağıdaki durumlarda statin tedavisinden önce bir CK ölçümü yapılmalıdır:

        • - Böbrek yetmezliği

        • - Hipotiroidi

        • - Kalıtsal kas hastalıkları ile ilgili kişisel veya ailesel hikaye

        • - Daha önce statin veya fibrat ile kas toksisitesi hikayesi

        • - Daha önceden karaciğer hastalığı ve/veya ciddi miktarda alkol tüketimi

        • - Yaşlılarda (70 yaş üzeri) özellikle predispozan faktörlerin varlığında böyle bir ölçümün gerektiği düşünülmelidir.

        • - İlaç etkileşimleri (bkz. Bölüm 4.5) ve genetik alt popülasyonları içeren özel popülasyonlarda (bkz. bölüm 5.2), artmış plazma CK düzeyleri görülmüştür.

        Bu gibi durumlarda, tedavinin riskleri faydaları ile ilişkilendirilerek düşünülmeli ve klinik monitörizasyon önerilmelidir.

        Eğer CK düzeyleri, alt değere göre (5 kat ve fazla) yüksekse, tedavi başlatılmamalıdır.

        Kreatin kinaz ölçümü

        Kreatin kinaz ağır egzersizi takiben ya da bu yorumlanmasını güçleştireceğinden CK artışının akla yakın, alternatif bir nedeni olması durumunda ölçülmemelidir. Eğer CK seviyeleri başlangıçta anlamlı derecede yüksekse (> NÜS’ün 5 katı) sonuçların doğrulanması için seviyeler 5-7 gün sonra yeniden ölçülmelidir.

        Tedavi sırasında:

        • - Hastalardan özellikle halsizlik ya da ateş eşlik ediyorsa kas ağrısını, kramplarını ya da güçsüzlüğünü derhal bildirmeleri istenmelidir.

        • - Eğer bu semptomlar hasta atorvastatin tedavisi alırken ortaya çıkarsa CK seviyeleri ölçülmelidir. Eğer bu seviyeler anlamlı olarak yüksek bulunursa (> NÜS’ün 5 katı) tedavi kesilmelidir.

        • - Eğer kas semptomları ağırsa ve her gün rahatsızlığa neden oluyorsa CK seviyelerindeki artış NÜS’ün 5 katından düşük bile olsa tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

        • - Eğer semptomlar düzelir ve CK seviyeleri normale dönerse o zaman en düşük dozda ve yakın takiple atorvastatine yeniden başlanması ya da alternatif bir statine başlanması düşünülebilir.

        • - CK seviyelerinde klinik olarak anlamlı artış (> NÜS’ün 10 katı) olursa ya da rabdomiyoliz şüphesi olursa ya da tanısı konulursa atorvastatin kesilmelidir.

        Başka ilaçlarla eş zamanlı tedavi:

        Atorvastatin, güçlü CYP3A4 inhibitörleri ya da taşıyıcı proteinler gibi atorvastatinin plazma konsantrasyonunu arttırabilecek bazı ilaçlarla (örneğin siklosporin, telitromisin, klaritromisin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol ve ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir dahil HIV proteaz inhibitörleri vs.) eş zamanlı verildiğinde rabdomiyoliz riski artar. Gemfibrozil ve diğer fibrik asit türevleri, boseprevir, eritromisin, niyasin, ezetimib, telaprevir, ya da tipranavir/ritonavir ile eş zamanlı kullanımda miyopati riski de artar. Eğer mümkünse bu ilaçlar yerine alternatif tedaviler (etkileşime girmeyen) düşünülmelidir.

        Bu ilaçların atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesi durumunda eş zamanlı tedavinin yararı ve riski dikkate alınmalıdır. Eğer hastalar atorvastatinin plazma konsantrasyonunun arttırabilecek ilaçlar alıyorlarsa atorvastatinin maksimum dozunun düşürülmesi önerilir. Ek olarak güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin kullanılması durumunda bu hastalarda atorvastatinin daha düşük bir dozla başlanması ve uygun klinik takip önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

        Atorvastatin fusidik asidin sistemik formülasyonları ile birlikte ya da fusidik asit tedavisinden sonra 7 gün boyunca kullanılmamalıdır. Sistemik fusidik asit kullanımının gerekli olduğu hastalarda, fusidik asit tedavisi süresince statin tedavisi durdurulmalıdır. Fusidik asit ve statini kombinasyon halinde alan hastalarda rabdomiyoliz (bazıları ölümcül) vakaları raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.5). Hastalar kas zayıflığı, ağrısı veya hassasiyeti yaşamaları durumunda acil olarak tıbbi yardım almaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Statin tedavisine son fusidik asit dozu alındıktan 7 gün sonra tekrar başlanabilir.

        Uzatılmış fusidik asit kullanımı gereken ciddi enfeksiyon tedavisi gibi istisnai durumlarda, ALVASTİN ve fusidik asit eş zamanlı kullanım gereksinimi vaka bazında değerlendirme yapılarak ve yakın tıbbi gözetim altında değerlendirilmelidir.

        Pediyatrik kullanım:

        Genel olgunlaşma ve gelişme değerlendirmesine, Tanner Evresi değerlendirmesine ve boy ve kilo ölçümü değerlendirmesine dayanan 3 yıllık bir çalışmada büyüme ve cinsel olgunlaşma üzerinde klinik olarak anlamlı etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.8).

        İnterstisyel akciğer hastalığı:

        Bazı statinlerle özellikle uzun dönem tedavide interstisyel akciğer hastalığının istisnai vakaları rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu hastalığın göstergeleri; dispne, nonprodüktif öksürük ve genel sağlık durumunda gerilemeyi içerebilir (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş). Eğer bir hastanın interstisyel akciğer hastalığı geliştirdiğinden şüphelenilirse, statin tedavisi kesilmelidir.

        Diabetes Mellitus:

        Bazı kanıtlar statinlerin sınıf olarak kan glukoz seviyesini yükselttiğini ve gelecekte diyabet gelişmesi riski altında olan bazı hastalarda düzenli diyabet tedavisi vermenin uygun olduğu hiperglisemi seviyelerine yol açtığını düşündürmektedir. Bununla birlikte statinlerle vasküler riskteki azalma bu riske ağır basmaktadır bu nedenle statin tedavisini kesmek için bir neden olarak kabul edilmemelidir. Risk altındaki hastalar (açlık kan glukozu 5,6 - 6,9 mmol/L, VKİ>30 kg/m², trigeliserid artışı, hipertansiyon) ulusal rehberlere göre gerek klinik olarak gerekse biyokimyasal olarak takip edilmelidir.

        Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

        • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

          Atorvastatin alırken eş zamanlı verilen ilaçların etkisi:

          Atorvastatin sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ile metabolize olur ve taşıyıcı proteinlerin örneğin hepatik alım taşıyıcısı OATP1B1 için bir substrattır. CYP3A4 ya da taşıyıcı proteinlerin inhibitörleri olan ilaçlarla eş zamanlı kullanılması atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında ve miyopati riskinde artışa neden olabilir. Ayrıca atorvastatinin fibrik asit türevleri ve ezetimib gibi miyopatiye yol açma potansiyeli olan diğer ilaçlarla kullanılması da riski arttırır (bkz. Bölüm 4.4).

          CYP3A4 inhibitörleri

          Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin atorvastatinin konsantrasyonlarını belirgin olarak arttırdığı gösterilmiştir (Tablo 1 ve aşağıdaki ilgili bilgilere bakınız). Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örneğin. siklosporin, telitromisin, klaritromisin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, voriconazole, itrakonazol, posakonazol ve ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir dahil HIV proteaz inhibitörleri vs.) ile eş zamanlı verilmesinden olabildiğince kaçınılmalıdır. Bu ilaçların atorvastatin ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılamayacağı durumlarda atorvastatinin başlangıç ve maksimum dozlarının düşürülmesinin düşünülmesi ve hastanın uygun bir şekilde klinik takibi önerilir (bkz. Tablo 1).

          Orta güçte CYP3A4 inhibitörleri (örneğin eritromisin, diltiazem, verapamil ve flukonazol) atorvastatinin plazma konsantrasyonunu arttırabilir (bkz. Tablo 1). Eritromisin statinlerle birlikte kullanıldığında miyopati riskinde artış gözlenmiştir. Amiodaron ya da verapamilin atorvastatin üzerindeki etkilerinin değerlendirecek etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Bu nedenle orta güçte CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanıldığında atorvastatinin maksimum dozunun düşünülmesi ve hastanın gerektiği şekilde klinik takibi önerilir. İnhibitörün başlanmasından sonra ya da doz ayarlamasından sonra gerektiği şekilde klinik takip önerilir.

          CYP3A4 indükleyiciler

          Atorvastatinin CYP3A indükleyicileri (örneğin efavirenz, rifampin, sarı kantaron otu) ile eş zamanlı olarak verilmesi atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişen oranlarda azalmaya yol açabilir. Rifampinin ikili etkileşim mekanizmasına (CYP3A indüksiyonu ve hepatosite alım taşıyıcısı OATP1B1 inhibisyonu) bağlı olarak ripamfin uygulandıktan sonra atorvastatinin uygulamasının geciktirilmesinin atorvastatinin plazma konsantrasyonunda anlamlı azalmaya yol açması nedeniyle atorvastatinin rifampinle aynı zamanda verilmesi önerilir. Bununla birlikte rifampinin karaciğer hücrelerinde atorvastatin konsantrasyonlarına etkisi bilinmemektedir ve eğer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa etkililik açısında hastalar dikkatle takip edilmelidir.

          Taşıyıcı proteini inhibitörleri

          Transport proteinlerinin inhibitörleri (örneğin sikrosporin) atorvastatinin sistemik olarak maruz kalınan seviyelerini arttırabilir (bkz. Tablo 1). Karaciğer hücresine alım taşıyıcılarının inhibisyonunun karaciğer hücrelerinde atorvastatin konsantrasyonlarına etkisi bilinmemektedir. Eğer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa dozun azaltılması ve etkililik açısında hastaların dikkatle takibi önerilir (bkz.Tablo 1).

          Gemfibrozil / fibrik asit türevleri

          Zaman zaman fibratların tek başına kullanımına rabdomiyoliz dahil kasla ilgili olaylar eşlik eder. Fibrik asit türevleri ile atorvastatin eş zamanlı kullanıldığında bu olaylarla ilgili risk artabilir. Eğer eş zamanlı verilmeleri kaçınılmazsa tedavi hedefine ulaşılabilecek en düşük atorvastatin dozu kullanılmalıdır ve hastalar gerektiği şekilde izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

          Ezetimib

          Ezetimibin tek başına kullanılması rabdomiyolizi içeren kas ile ilgili olaylarla bağlantılıdır. Bu nedenle atorvastatinin ezetimib ile birlikte kullanıldığında bu olayların görülme riski artabilir. Bu hastaların uygun klinik izlenmesi önerilir.

          Kolestipol

          Kolestipol, atorvastatin ile eş zamanlı verildiğinde atorvastatinin ve aktif metabolitlerinin plazma konsantrasyonları daha düşük (atorvastatin konsantrasyon oranı 0,74) bulunmuştur. Bununla birlikte her iki ilacın tek başına verilmeleri ile karşılaştırıldığında kolestipol ve atorvastatin birlikte verildiğinde lipid üzerinde etkileri daha büyük olmuştur.

          Fusidik asit

          Fusidik asidin statinlerle eş zamanlı kullanımında rabdomiyoliz dahil miyopati riski artabilir. Etkileşimin mekanizması (farmakodinamik ve/veya farmakokinetik) henüz bilinmemektedir. Bu kombinasyonu alan hastalarda rabdomiyoliz (bazı ölümcül olaylar dahil) bildirimleri olmuştur.

          Eğer sistemik fusidik asit tedavisi gerekliyse, fusidik asit tedavisi boyunca atorvastatin tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

          Kolşisin

          Her ne kadar atorvastatin ve kolşisin ile etkileşim çalışmaları yapılmamışsa da kolşisinle eş zamanlı verilen atorvastatin ile miyopati olguları bildirilmiştir ve atorvastatin kolşisin ile birlikte reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

          Eş zamanlı verilen ilaçlar üzerinde atorvastatinin etkisi:

          Digoksin

          Birden fazla doz digoksin ve 10 mg atorvastatin eş zamanlı verildiğinde dengeli durum digoksin konsantrasyonları hafifçe artar. Digoksin alan hastalar gerektiği şekilde takip edilmelidir.

          Oral kontraseptifler

          Atorvastatinin bir oral kontraseptif ile eş zamanlı verilmesi noretindron ve etinil östradiolün plazma konsantrasyonlarında artışlar oluşturmuştur.

          Varfarin

          Varfarin tedavisi alan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada günde 80 mg atorvastatin ile varfarinin eş zamanlı verilmesi dozların verildiği ilk 4 gün içinde protrombin zamanında yaklaşık 1,7 saniyelik küçük bir azalmaya neden olmuş ve atorvastatin tedavisinin başlanmasından sonra 15 gün içinde normale dönmüştür. Her ne kadar yalnızca son derece nadir olarak antikoagülanlarla klinik olarak anlamlı etkileşimler bildirilmiş olsa da protrombin zamanında anlamlı bir değişiklik olmadığından emin olmak için kumarin antikoagülanlar kullanan hastalarda protrombin zamanı atorvastatin başlamadan önce ve tedavinin erken dönemlerinde yeterli sıklıkta ölçülmelidir. Dengelenmiş protrombin zamanı belgelendiğinde kumarin antikoagülanlar kullanan hastalarda genel olarak önerildiği şekilde protrombin zamanı takibi yapılabilir. Eğer atorvastatin dozu değiştirilirse ya da kesilirse aynı işlem tekrarlanmalıdır. Antikoagülan almayan hastalarda atorvastatin tedavisi kanamaya ya da protrombin zamanında değişikliklere neden olmaz.

          İlaç etkileşimleri

          Tablo 1: Eş zamanlı verilen ilaçların atorvastatinin farmakokinetiğine etkisi

          Eş zamanlı verilen ilaç ve doz rejimi	Atorvastatin
          	Doz (mg)	EAA oranı &	Klinik Öneri#
          Tipranavir günde iki kere 500 mg / Ritonavir günde iki kere 200 mg, 8 gün (14. günden 21. güne)	1. günde 40 mg 20. günde 10 mg	9,4	Atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesi durumunda atorvastatinin günlük dozu 10 mg’ı aşmamalıdır. Bu hastaların klinik takibi önerilir.
          Telaprevir 750 mg 8 saatte bir, 10 gün	20 mg, tek doz	7,9
          Siklosporin 5,2 mg/kg/gün, sabit doz	10 mg günde bir kere 4 gün boyunca	8,7
          Lopinavir 400 mg günde iki kere / Ritonavir 100 mg günde iki kere, 14 gün	20 mg günde bir kere 4 gün boyunca	5,9	Atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesi durumunda, daha düşük atorvastatin idame dozları önerilir. 20 mg’ı aşan atorvastatin dozlarında bu hastaların klinik takibi önerilir
          Klaritromisin 500 mg günde iki kere, 9 gün	80 mg günde bir kere 8 gün boyunca	4,5
          Sakinavir 400 mg günde iki kere / Ritonavir 100 mg (57 günden itibaren günde iki kere 300 mg. 8. günde, günde iki kere 400 miligrama çıkartılır), 4.-18. günler arasında, atorvastatin dozundan 30 dakika sonra	40 mg günde bir kere 4 gün boyunca	3,9	Atorvastatin ile eş zamanlı verilmesinin gerekmesi durumunda, daha düşük atorvastatin idame dozları önerilir. 40 mg’ı aşan atorvastatin dozlarında bu hastaların klinik takibi önerilir
          Darunavir 300 mg günde iki kere / Ritonavir günde iki kere 100 mg, 9 gün	10 mg günde bir kere 4 gün boyunca	3,4
          Itrakonazol günde bir kez 200 mg, 4 gün	40 mg tek doz	3,3
          Fosamprenavir 700 mg günde iki kere / Ritonavir günde iki kere 100 mg, 14 gün	10 mg günde bir kere 4 gün boyunca	2,5
          Fosamprenavir günde iki kere 1.400 mg, 14 gün	10 mg günde bir kere 4 gün için	2,3
          Nelfinavir günde iki kere 1.250 mg, 14 gün	10 mg günde bir kere 28 gün boyunca	1,74	Özel öneri yoktur.

          Greyfurt suyu, günde bir kez 240 ml*	40 mg, tek doz	1,37	Eş zamanlı olarak büyük miktarlarda greyfurt suyu ve atorvastatin alınması önerilmez
          Diltiazem günde bir kez 240 mg, 28 gün	40 mg, tek doz	1,51	Diltiazem başlanmasından ya da doz ayarlamasından sonra bu hastaların gerektiği şekilde takibi önerilir.
          Eritromisin günde dört kere 500 mg, 7 gün	10 mg, tek doz	1,33	Daha düşük maksimum doz ve bu hastaların klinik takibi önerilir.
          Amlodipin 10 mg, tek doz	80 mg, tek doz	1,18	Özel öneri yoktur.
          Simetidine günde 4 kere 300 mg, 2 hafta	10 mg günde bir kere 2 hafta boyunca	1,00	Özel öneri yoktur
          Kolestipol günde iki kere 10 g, 24 hafta	40 mg günde bir kere 8 hafta boyunca	0,74**	Özel öneri yoktur
          Magnezyum ve aluminyum hidroksit antasid süspansiyonu, günde 4 kere 30 ml, 17 gün	10 mg günde bir kere 15 gün boyunca	0,66	Özel öneri yoktur.
          Efavirenz günde bir kere 600 mg, 14 gün	10 mg 3 gün boyunca	0,59	Özel öneri yoktur.
          Rifampin günde bir kere 600 mg, 7 gün (birlikte verilir)	40 mg, tek doz	1,12	Eğer eş zamanlı uygulama kaçınılmazsa klinik takip ile birlikte atorvastatin ile rifampinin aynı zamanda verilmesi önerilir.
          Rifampin günde bir kere 600 mg, 5 gün (dozlar ayrı ayrı verilir)	40 mg, tek doz	0,20
          Gemfibrozil günde iki kere 600 mg, 7 gün	40 mg, tek doz	1,35	Daha düşük başlama dozu ve bu hastaların klinik takibi önerilir
          Fenofibrat günde bir kere 160 mg, 7 gün	40 mg, tek doz	1,03	Daha düşük başlama dozu ve bu hastaların klinik takibi önerilir.
          Boseprevir günde üç kez 800 mg, 7 gün	40 mg, tek doz	2,3	Daha düşük başlama dozu ve bu hastaların klinik takibi önerilir. Boseprevir ile eş zamanlı olarak verildiği sürece günlük doz 20 mg’ı geçmemelidir.

          ^&Tedavilerin oranını temsil eder (eş zamanlı verilen ilaç artı atorvastatin ile tek başına atorvastatin karşılaştırması).

          ^#Klinik anlam için bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5.

          * CYP3A4’ü baskılayan bir ya da daha fazla bileşen içerir ve CYP3A4 ile metabolize edilen

          ilaçların plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. CYP3A 240 ml hacminde bir bardak greyfurt suyu içilmesi de aktif ortohidroksi metabolit için Eğri Altındaki Alan’ın (EAA) %20,4 azalmasına neden olur. Büyük miktarlarda greyfurt suyu (5 gün boyunca günde 1,2 litre) atorvastatin EAA’da 2,5 kat artışa ve aktif (atorvastatin ve metabolitler) HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde 1,3 kat artışa neden olur.

          • ** Oran dozdan 8-16 saat sonrası alınan tek bir örneğe dayanır.

          Tablo 2: Eş zamanlı verilen ilaçların farmakokinetiğine atorvastatinin etkisi

          Atorvastatin ve doz rejimi	Eş zamanlı verilen ilaçlar
          	İlaç/Doz (mg)	EAA & oranı&	Klinik Öneri
          80 mg günde bir kere 10 gün boyunca	Digoksin 0,25 mg günde bir kere, 20 gün	1,15	Digoksin alan hastalar gerektiği şekilde takip edilmelidir
          40 günde bir kere 22 gün boyunca	Oral kontraseptif, günde bir kere, 2 ay - noretindron 1 mg - etinil estradiol 35 jıg	1,28 1,19	Özel öneri yok
          80 mg günde bir kere 15 gün boyunca	* Fenazon, 600 mg tek doz	1,03	Özel öneri yok
          10 mg, tek doz	Tipranavir günde iki kere 500 mg /ritonavir günde iki kere 200 mg, 7 gün	1,08	Özel öneri yok
          10 mg, günde bir kere 4 gün boyunca	Fosamprenavir günde iki kere 1.400 mg, 14 gün	0,73	Özel öneri yok
          10 mg günde bir kere 4 gün boyunca	Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir günde iki kere 100 mg, 14 gün	0,99	Özel öneri yok

          ^&Tedavilerin oranını temsil eder (eş zamanlı verilen ilaç artı atorvastatin ile tek başına atorvastatin karşılaştırması).

          • * Eş zamanlı olarak birden fazla atorvastatin ve fenazon dozunun verilmesinin fenozonun klirensi üzerinde etkisi yoktur ya da çok küçüktür.

          Miyopati/Rabdomiyoliz riski ile ilgili ilaç etkileşimleri

          Etkileşen ajanlar	Reçeteleme önerisi
          Siklosporin, HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir ile ritonavir), hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir)	Atorvastatin     kullanımından kaçınılmalıdır
          HIV proteaz inhibitörü (lopinavir ile ritonavir)	Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız
          Klaritromisin, itrakonazol, HIV proteaz inhibitörleri (sakinavir ile ritonavir*, darunavir ile ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir ile ritonavir)	Günlük 20 mg atorvastatin aşılmamalıdır

          HIV proteaz inhibitörleri (nelfinavir) Hepatit C proteaz inhibitörü (boceprevir)	Günlük 40 mg atorvastatin aşılmamalıdır
          * Dikkatle ve gereken en düşük dozda kullanınız

          Özel Popülasyona ilişkin ek bilgiler

          Özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

          Pediyatrik popülasyon:

          İlaç etkileşimi çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır. Pediyatrik popülasyonda etkileşimlerin boyutu bilinmemektedir. Pediyatrik popülasyon için yukarıda erişkinler için bahsedilen etkileşimler ve bölüm 4.4’de yer alan uyarılar dikkate alınmalıdır.

          • 4.6. Gebelik ve laktasyon

            Genel tavsiye

            Gebelik kategorisi: X.

            Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

            Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3). Atorvastatin, çocuk doğurma yaşında olan kadınlarda, sadece gebe kalması büyük ölçüde mümkün görülmeyenlerde ve fetüse olabilecek potansiyel zararlar konusunda bilgilendirildiğinde kullanılmalıdır.

            Gebelik dönemi

            Atorvastatin gebelikte kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). ALVASTİN’in gebe kadınlarda güvenliliği kanıtlanmamıştır. Gebe kadınlarda atorvastatin ile kontrollü klinik çalışma yapılmamıştır. HMG-KoA redüktaz inhibitörlerine intrauterin maruziyetin ardından nadir olarak konjenital anormallikler bildirilmiştir. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

            Gebenin atorvastatin ile tedavisi, kolesterol biyosentezinin bir prekürsörü olan fetal mevalonat düzeylerini düşürebilir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve lipid düşürücü ilaçların gebelik süresince kesilmesi, primer hiperkolesteroleminin uzun dönem sonuçları üzerinde ancak küçük bir etki gösterecektir.

            Bu nedenlerden ötürü ALVASTİN, gebe kadınlarda, gebe kalmaya çalışan veya gebelik şüphesi bulunan kadınlarda kullanılmamalıdır. ALVASTİN ile tedavi, gebelik süresince veya kadının gebe olmadığı tespit edilinceye kadar durdurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3.).

            Laktasyon dönemi

            Atorvastatin laktasyon döneminde kontrendikedir. Bu ilacın insan sütü ile itrah edilip edilmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerdeki advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, atorvastatin kullanan kadınlar emzirmemelidirler (Bkz. Bölüm 4.3).

            Üreme yeteneği / Fertilite

            Atorvastatinin, hayvan çalışmalarında erkek veya dişi üremesi üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3.).

            • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

              ALVASTİN^’in araç ve makina kullanma yeteneği üzerine etkisi ihmal edilebilir düzeydedir.

              • 4.8. İstenmeyen etkiler

                Atorvastatin genelde iyi tolere edilir. Advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif ve geçici olmuştur. 16.066 hastanın ortalama 53 hafta tedavi edildiği plasebo kontrollü (8.755 atorvastatin ve 7.311 plasebo) klinik çalışma veri tabanında advers olay nedeniyle tedaviyi bırakma oranları atorvastatin grubunda %5,2, plasebo grubunda ise %4 olmuştur.

                Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden gelen verilere dayanarak; aşağıdaki tablo ALVASTİN için yan etki profilini göstermektedir.

                Tahmini yan etki sıklıkları şu sıklıklara göre sıralanmıştır:

                Çok yaygın (>1/10); yaygın (>l/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

                Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

                Yaygın              : Nazofaranjit

                Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

                Seyrek             : Trombositopeni

                Bağışıklık sistemi hastalıkları:

                Yaygın              : Alerjik reaksiyonlar

                Çok seyrek          : Anafilaksi

                Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

                Yaygın             : Hiperglisemi

                Yaygın olmayan     : Hipoglisemi, kilo artışı, anoreksi

                Psikiyatrik hastalıklar:

                Yaygın olmayan : Kabus görme, uykusuzluk

                Sinir sistemi hastalıkları:

                Yaygın              : Baş ağrısı

                Yaygın olmayan : Sersemlik, parestezi, hipoestezi, tat alma bozuklukları, amnezi

                Seyrek               : Periferal nöropati

                Göz hastalıkları:
                Yaygın olmayan	: Bulanık görme
                Seyrek	: Görme bozukluğu

                Kulak ve iç kulak hastalıkları:

                Yaygın olmayan     : Kulak çınlaması

                Çok seyrek          : İşitme kaybı

                Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

                Yaygın              : Faringolaringeal ağrı, epistaksis

                Gastrointestinal hastalıklar:

                Yaygın              : Konstipasyon, gaza bağlı şişkinlik, dispepsi, mide bulantısı, diyare

                Yaygın olmayan     : Kusma, abdominal ağrı (üst ve alt), geğirme, pankreatit

                Hepato-bilier hastalıklar:

                Yaygın olmayan Seyrek Çok seyrek

                : Hepatit : Kolestaz : Karaciğer yetmezliği

                Deri ve deri altı doku hastalıkları:

                Yaygın olmayan Seyrek

                : Ürtiker, deri döküntüsü, kaşıntı, alopesi : Anjiyonörotik ödem, büllü döküntüler (eritema multiforme, Stevens Johnson Sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil)

                Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

                Yaygın	: Miyalji, artralji, ekstremitelerde ağrı, kas spazmları, eklem şişmesi, sırt ağrısı
                Yaygın olmayan Seyrek Bilinmiyor	: Boyun ağrısı, kas güçsüzlüğü : Miyopati, miyozit, rabdomiyoliz, bazen rüptür ile seyreden tendinopati : İmmün aracılı nekrotizan miyopati (bkz. Bölüm 4.4).

                Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

                Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

                Yaygın olmayan : Halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, periferal ödem, yorgunluk, ateş

                Araştırmalar:

                Yaygın Yaygın olmayan

                : Anormal karaciğer fonksiyon testleri, artmış kan kreatin kinaz değerleri : İdrarda beyaz kan hücreleri

                Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile olduğu gibi, atorvastatin alan hastalarda artmış serum transaminaz değerleri rapor edilmiştir. Bu değişiklikler genellikle hafif ve geçici olmuştur ve tedaviye müdahale edilmesini gerektirmemiştir. Atorvastatin alan hastaların %0,8’inde serum transaminazlarında klinik olarak önemli artışlar (NÜS’ün 3 katından fazla) gözlenmiştir. Bu artışlar doz ile ilişkilidir ve tüm hastalarda geri dönüşümlü olduğu görülmüştür.

                NÜS’ün 3 katından fazla artmış serum kreatin kinaz seviyeleri; klinik çalışmalarda diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile gözlenenlere benzer şekilde atorvastatin alan hastaların %2,5’unda görülmüştür. NÜS’ün 10 katından fazla değerler atorvastatin ile tedavi edilen hastaların %0,4’ünde görülmüştür (bkz. bölüm 4.4).

                Pediyatrik popülasyon

                10-17 yaş arası atorvastatin ile tedavi edilen pediyatrik hastaların yan etki profili, plasebo ile tedavi edilen hastalara genel olarak benzemektedir. İki grup hastada da görülen en yaygın yan etkiler (nedensellik değerlendirilmesine bakılmaksızın) enfeksiyonlardır. Kapsamlı olgunlaşma ve gelişmenin, Tanner evrelerinin değerlendirildiği; boy ile kilonun ölçüldüğü 3 yıllık çalışmanın verilerine göre büyüme ve cinsel olgunlaşma üzerinde anlamlı klinik etkisinin olmadığı görülmüştür. Atorvastatinin pediyatrik hastalarda güvenlilik ve tolerabilite profili erişkin hastalardakine benzerdir.

                Klinik güvenlilik veritabanı atorvastatin alan 520 pediyatrik hasta için güvenlilik verisi içermektedir. Bu hastalardan 7’si 6 yaşından küçük, 121’i 6-9 yaş arasında, 392’si 10-17 yaş arasındaydı. Mevcut verilere göre çocuklarda görülen yan etkilerin sıklığı, tipi ve şiddeti erişkin hastalarda görülenler ile benzerdir.

                Aşağıdaki advers olaylar bazı statinler ile bildirilmiştir:

                • - Uyku bozukluğu, uykusuzluk ve kabus görme dahil.

                • - Hafıza kaybı.

                • - Seksüel disfonksiyon.

                • - Depresyon

                • - Nadir interstisyal akciğer hastalığı, özellikle uzun dönem tedavide (bkz. Bölüm 4.4).

                • - Diyabet: Sıklık, risk faktörlerinin varlığı veya yokluğuna bağlı olacaktır (açlık kan şekeri > 5,6 mmol/L, VKİ > 30 kg/m², trigliseritlerde artış, hipertansiyon hikayesi)

                Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

                Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

                • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

                  ALVASTİN’in doz aşımı için spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımının oluşması halinde, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici tedbirler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri ve CK seviyeleri izlenmelidir. Plazma proteinlerine fazlaca ilaç bağlanmasına bağlı olarak hemodiyalizin atorvastatin klerensini anlamlı olarak arttırması beklenmez.

                  • Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.

                    Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.