5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İnsülinler hariç, kan şekerini düşüren ilaçlar - Sülfonilüreler ATC kodu: A10BB12

Glimepirid, sülfonilüre grubuna ait oral olarak aktif hipoglisemik bir maddedir. İnsüline bağımlı olmayan diabetes mellitusta kullanılabilir.

Etki mekanizması

Glimepirid esas olarak pankreas beta hücrelerinden insülin salınımını uyararak etki eder. Diğer sülfonilürelerde olduğu gibi bu etki, pankreatik beta hücrelerinin fizyolojik glukoz uyarısına karşı duyarlılığının artmasına dayanır. Bununla birlikte, glimepiridin, diğer sülfonilüreler için de öne sürülen, belirgin ekstrapankreatik etkileri olduğu görülmektedir.

İnsülin salınımı

Sülfonilüreler, beta hücre zarındaki ATP'ye duyarlı potasyum kanalını kapatarak insülin salınımını düzenler. Potasyum kanalının kapatılması, kalsiyum kanallarını açarak, beta hücresinin depolarizasyonunu indükler ve hücreye kalsiyum akışının artmasına neden olur.

Bu, ekzositoz yoluyla insülin salınımına yol açar.

Glimepirid, ATP'ye duyarlı potasyum kanalı ile bağlantılı olan ancak olağan sülfonilüre bağlanma bölgesinden farklı olan bir beta hücre membran proteinine yüksek bir değişim oranıyla bağlanır.

Ekstrapankreatik aktivite

Ekstra pankreatik etkiler, örneğin periferal dokunun insüline duyarlılığının artması ve karaciğer tarafından insülin alımının azalmasıdır.

Kandan periferik kas ve yağ dokularına glikoz alımı, hücre zarında bulunan özel taşıma proteinleri aracılığıyla gerçekleşir. Bu dokularda glikozun taşınması, glikoz kullanımında hız sınırlayıcı adımdır. Glimepirid, kas ve yağ hücrelerinin plazma zarlarındaki aktif glikoz taşıma moleküllerinin sayısını çok hızlı bir şekilde arttırır ve bu da uyarılmış glikoz alımına neden olur.

Glimepirid, izole yağ ve kas hücrelerinde ilaca bağlı lipogenez ve glikojenez ile ilişkili olabilen glikosil-fosfatidilinositole özgü fosfolipaz C'nin aktivitesini arttırır.

Glimepirid, fruktoz-2,6-bifosfatın hücre içi konsantrasyonunu artırarak karaciğerde glikoz üretimini engeller ve bu da glukoneojenezi inhibe eder.

Genel

Sağlıklı bireylerde minimum etkili oral doz yaklaşık 0,6 mg'dır. Glimepiridin etkisi doza- bağımlıdır ve yeniden türetilebilir. Akut fiziksel egzersize verilen fizyolojik yanıt, yani insülin salgılanmasında azalma glimepirid altındayken hala mevcuttur.

İlacın, bir öğünden hemen önce veya 30 dakika önce verilmesi durumunda etkisinde önemli bir fark bulunmamıştır. Diyabetli hastalarda tek bir dozla 24 saat süre boyunca iyi metabolik kontrol elde edilebilir.

Her ne kadar glimepiridin hidroksi metaboliti sağlıklı gönüllülerde serum glukozunda küçük ancak anlamlı bir düşüşe yol açtıysa da, bu toplam ilaç etkisinin sadece çok önemsiz bir kısmından sorumludur.

Metformin ile kombine tedavi

Bir çalışmada, maksimum metformin dozu ile yeterince kontrol edilmeyen hastalarda, tek başına metformine kıyasla, eşzamanlı glimepirid tedavisi için geliştirilmiş metabolik kontrol gösterilmiştir.

İnsülin ile kombine tedavi

Glimepiridin maksimum dozuyla uygun kontrol sağlanamayan hastalarda, birlikte insülin tedavisi başlatılabilir. Yapılan iki çalışmada, bu kombinasyonla metabolik kontrolde elde edilen düzelme, tek başına insülin ile elde edilenle aynı bulunmuştur; ancak kombinasyon tedavisinde daha düşük bir ortalama insülin dozuna ihtiyaç duyulmuştur.

Özel popülasyonlar

Pediatrik popülasyon

Tip 2 diyabetli 285 çocukta (8-17 yaş) 24 haftalık aktif kontrollü bir klinik çalışma (günde 8 mg'a kadar glimepirid veya günde 2.000 mg'a kadar metformin) gerçekleştirilmiştir. Hem

glimepirid hem de metformin, HbA'de başlangıca göre önemli bir düşüş sergilemiştir (glimepirid -0,95 (se 0,41); metformin -1,39 (se 0,40)). Bununla birlikte, glimepirid, HbA'nin başlangıca göre ortalama değişiklikte metformine eşit olmama kriterlerini karşılamamıştır. Tedaviler arasındaki fark metformin lehine %0,44'tür. Fark için %95 güven aralığının üst sınırı (1,05) %0,3 aşağılık olmayan marjın altında değildir.

Glimepirid tedavisini takiben, tip 2 diyabetli erişkin hastalara kıyasla çocuklarda güvenlikle ilgili yeni bir endişe kaydedilmemiştir. Pediyatrik hastalarda uzun vadeli etkililik ve güvenlilik verileri mevcut değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan sonra glimepiridin biyoyararlanımı tamamlanmıştır. Gıda alımının emilim üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur, sadece emilim hızı biraz azalır. Maksimum serum konsantrasyonlarına (C), oral alımdan 2,5 saat sonra (günde 4 mg'lık çoklu dozlama sırasında ortalama 0,3 mcg/mL) yaklaşık olarak ulaşılır ve doz ile hem Chem de EAA (zaman/konsantrasyon eğrisinin altındaki alan) arasında doğrusal bir ilişki vardır.

Dağılım:

Glimepirid, albumin dağılım hacmi ile hemen hemen eşit olan son derece düşük bir dağılım hacmine (yaklaşık 8,8 litre), yüksek proteine bağlanma oranına ( > % 99) ve düşük bir klirense sahiptir (yaklaşık 48 mL/dakika). Hayvanlarda glimepirid sütle atılır. Glimepirid plasentaya transfer edilir. Kan beyin bariyerinin geçişi düşüktür.

Biyotransformasyon:

Çoklu doz koşulları altında serum konsantrasyonları ile ilgili olan ortalama baskın serum yarı ömrü yaklaşık 5 ila 8 saattir. Yüksek dozlardan sonra, biraz daha uzun yarı ömürler kaydedilmiştir.

Eliminasyon:

Tek doz radyoetiketli glimepiridden sonra radyoaktivitenin %58'i idrarda ve %35'i feçeste bulunmuştur. İdrarda değişmemiş madde saptanmamıştır. Büyük olasılıkla hepatik metabolizmadan kaynaklanan (ana enzim CYP2C9'dur) iki metabolit hem idrarda hem de feçeste tanımlanmıştır: hidroksi türevi ve karboksi türevi. Oral glimepirid uygulamasından sonra, bu metabolitlerin terminal yarı ömürleri sırasıyla 3 ila 6 ve 5 ila 6 saat olmuştur.

Tekli ve çoklu günde bir kez dozun karşılaştırılması farmakokinetikte önemli bir farklılık göstermemiştir ve bireyler arası değişkenlik çok düşük bulunmuştur. Anlamlı bir birikim görülmez.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Doz ile hem Chem EAA (zaman/konsantrasyon eğrisinin altında kalan alan) arasında doğrusal bir ilişki vardır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Farmakokinetik, erkek ve kadınlarda ve ayrıca genç ve yaşlı (65 yaş üstü) hastalarda benzerdi.

Böbrek yetmezliği:

Düşük kreatinin klirensi olan hastalarda, büyük olasılıkla daha düşük protein bağlanması nedeniyle daha hızlı bir eliminasyondan kaynaklanan, glimepirid klirensi artma ve ortalama

serum konsantrasyonları düşme eğilimi vardı. İki metabolitin renal eliminasyonu bozulmuştur. Genel olarak, bu tür hastalarda herhangi bir ek birikme riski varsayılmamalıdır. Diyabeti olmayan 5 hastada safra kanalı cerrahisinden sonra incelenen farmakokinetik özelliklerin sağlıklı kişilerle benzer olduğu gözlenmiştir.

Pediyatrik hastalar:

Tip 2 diyabetli 30 pediyatrik hastada (10-12 yaşlarında 4 çocuk ve 12-17 yaşlarında 26 çocuk), 1 mg'lık tek bir glimepirid dozunun, farmakokinetik özelliklerini, güvenliliğini ve tolere edilebilirliğini inceleyen bir tokluk çalışmasında, ortalama EAA, Cve tdeğerlerinin daha önceden erişkinlerde gözlenenle benzer olduğu gösterilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kronik toksisite

Sıçanlarda, farelerde ve köpeklerde yapılan subkronik ve kronik toksisite çalışmalarında serum glukozunda bir düşüş ve yanı sıra pankreasın beta hücrelerinde bir degranülasyon olduğu bildirilmiştir. Prensip olarak bu değişikliklerin geri dönüşümlü olduğu gösterilmiştir ve farmakodinamik etkisinin belirtisi olduğu düşünülmüştür. Köpeklerde yapılan bir kronik toksisite çalışmasında, en yüksek dozu (vücut ağırlığının kilogramı başına 320 mg) alan hayvanlardan ikisinde katarakt gelişmiştir. Sığır lensi ile yapılan in vitro çalışmalarda ve sıçanlardaki incelemelerde katarakt geliştirici veya ortak olarak katarak geliştirici bir potansiyel gösterilmemiştir.

Karsinojenisite

Sıçanlarda yaşam boyu yürütülen çalışmalarda herhangi bir karsinojenik potansiyel ortaya çıkmamıştır. Farelerde, adacık hücrelerinde hiperplazi ve adacık hücre adenomu insidansında artış görülmüştür, ancak bunların beta hücrelerinin kronik stimülasyonu neticesinde geliştiği düşünülmüştür. Glimepirid herhangi bir mutajenik veya genotoksik etki göstermemiştir.

Üreme toksikolojisi

Sıçanlarda uygulanması neticesinde fertilite (üreme yeteneği), gebeliğin seyri veya doğum üstünde herhangi bir etki açığa görülmemiştir. Sezaryenle dünyaya gelen fötuslarda hafif büyüme geriliği mevcuttur. Kendiliğinden doğan, anneleri yüksek dozla tedavi edilmiş yavrularda humerus, femur, omuz ve kalça eklemlerinde anomaliler gözlenmiştir. Gebeliğin geç evresinde ve/veya laktasyon sırasında oral uygulanması, aynı uzuvlardaki deformitelere ve fötal ölüm sayısının artmasına yol açmıştır.

Glimepiridin doğan yavruların yetiştirilmesi, fiziksel gelişimi, işlevsel ve öğrenme davranışları, hafızası veya üreme yeteneği (fertilite) üzerinde belirgin bir etkisi bulunmamaktadır.

Glimepirid hayvanlarda süte geçmektedir.

Glimepirid anne sütüne geçtiğinden doğan yavru tarafından emzirme sırasında emilir. Anne sıçanlara yüksek dozda verildiğinde, meme emen genç sıçanlarda hipoglisemiye neden olur.

Sıçanlarda ve tavşanlarda malformasyonlar (örn. göz malformasyonları, fissürler ve kemik anomalileri) meydana gelmiştir. Sadece tavşanlarda ise düşüklerin ve rahim içinde ölümlerin sayısı artmıştır.

Üreme toksikolojisiyle ilgili bütün bulgular muhtemelen aşırı dozların farmakodinamik etkilerine bağlıdır ve maddeye spesifik değildir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.