AMBISOME 50 mg IV infüzyon için liyofilize toz içeren 10 flakon Klinik Özellikler
{ Amfoterisin B Lipozomal }
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
AMBISOME duyarlı organizmalara bağlı olarak gelişen sistemik mikotik enfeksiyonların tedavisinde (örn. Kriptokokoz, Kuzey Amerika blastomikozu, dissemine kandidiyaz, kokidiodomikoz, aspergilloz, histoplasmoz, mükormikoz gibi) ve bazı Amerikan mukokütanöz leishmaniazis vakalarının tedavisinde endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Yetişkinler:
AMBISOME olarak amfoterisin dozu her bir hastanın spesifik gereksinimlerine göre ayarlanmalıdır.
Sistemik mikotik enfeksiyonların tedavisi için:
Tedaviye genellikle 1 mg/kg/gün dozu ile başlanır ve gerekirse doz kademeli olarak 5 mg/kg/gün'e kadar artırılır. Toplam doz gereksinimleri ve mikozların rezolüsyonu için gerekli tedavi süresine ait yeterli veri mevcut değildir.
Nötropenik hastalarda nedeni bilinmeyen ateşin tedavisi için:
Başlangıç dozu günde kilo başına 1-3 mg/kg/gün olmalıdır. Gerekirse doz 5 mg/kg/gün'e çıkartılabilir.
Mukormikoz:
Önerilen başlangıç dozu 5 mg/kg/gün'dür. Tedavi süresi kişiye özel olarak belirlenmelidir. Klinik uygulamada yaygın olarak 6-8 haftalık kür uygulanmaktadır; derin enfeksiyonlarda veya uzamış kemoterapi kürleri ya da nötropeni olan durumlarda daha uzun süreli tedavi gerekebilir.
Klinik araştırmalarda ve uygulamalarda 5 mg/kg'dan daha yüksek dozlar (en fazla10 mg/kg'a kadar dozlar) kullanılmasına karşın AMBISOME'un mukormikoz tedavisinde bu yüksek dozlarda kullanımına dair güvenlilik ve etkililiğine ilişkin veriler sınırlıdır. Bu nedenle, potansiyel tedavi faydalarının daha yüksek AMBISOME dozlarında bilinen yüksek toksisite riskinden daha ağır bastığının düşünülüp düşünülmediğini belirlemek için bireysel hasta seviyesinde bir fayda/risk değerlendirmesi yapılmalıdır (bakınız Bölüm 4.4).
Visceral leishmaniasis:
Doz, 21 gün süreyle günde kilo başına 1-1,5 mg veya 10 gün süreyle günde kilo başına 3 mg olarak kullanılabilir. İmmünyetersizliği olan (örn. HIV pozitif) hastalarda doz, 21 gün süreyle günde kilo başına 1-1,5 mg kullanılabilir. Nüks riski nedeniyle, idame tedavisi veya reindüksiyon tedavisi gerekebilir.
Uygulama şekli:
Test dozu (1 mg) 10 dakika yavaşça infüze edilmeli ve infüzyondan sonra hasta 30 dakika yakından takip edilmelidir.
AMBISOME, 30-60 dakika süre ile intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. Beş mg/kg/gün'den yüksek dozlarda, intravenöz infüzyonun 2 saat sürede verilmesi önerilmektedir (bakınız bölüm 4.4).
İntravenöz infüzyon için önerilen konsantrasyon 0,20 mg/mL-2 mg/mL AMBISOME olarak amfoterisindir (bakınız bölüm 6.6).
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
AMBISOME, klinik çalışmalarda önceden böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalara 1 – 5 mg/kg/gün doz ile verilmiştir ve doz ya da uygulama sıklığında ayarlama yapılması gerekmemiştir (bakınız bölüm 4.4).
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar için bir doz önerisinde bulunmak için veri yoktur (bakınız bölüm 4.4).
Uygulamadan önce, ürünün dilüsyonu ve bileşimine yönelik talimat için, bölüm 6.6'ya bakınız.
Pediyatrik popülasyon: Çocuklardaki sistemik mantar enfeksiyonları ve nedeni bilinmeyen ateş AMBISOME ile başarıyla tedavi edilmiştir. İstenmeyen yan etki erişkinlerde bildirilenlere benzerdir.
AMBISOME, 1 ay-18 yaş arası çocuk hastalarda araştırılmıştır. Doz, erişkinlerdeki gibi kg başına vücut ağırlığı esas alınarak hesaplanmalıdır.
AMBISOME için güvenlilik ve etkililik, 1 aylıktan küçük bebeklerde belirlenmemiştir. Bu nedenle bu yaş grubuna verilmemelidir.
Geriyatrik popülasyon: Doz ve doz sıklığında bir değişiklik gerekli değildir.
4.3. Kontrendikasyonlar
İlaca ve ilacın içerdiği maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir, ancak tedavi gerektiren durum hekime göre hayatı tehdit ediyorsa ve AMBISOME tedavisi dışında bir seçenek yoksa kullanılabilir.
AMBISOME soya yağı içerir. Fıstık veya soyaya alerjiniz varsa bu tıbbi ürünü kullanmayınız.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Anafilaksi ve anafilaktoid reaksiyonlar
AMBISOME infüzyonu ile anafilaksi ve anafilaktoid reaksiyonlar görülmüştür. AMBISOME da dahil olmak üzere amfoterisin içeren ürünlerin uygulanması sırasında infüzyonla ilişkili diğer reaksiyonlar da dahil alerjik tip reaksiyonlar oluşabilir (bakınız bölüm 4.8). Bu nedenle, yeni bir tedavi dönemi öncesinde bir test dozu verilmesi hala tavsiye edilir. Bu amaçla, küçük bir miktarda AMBISOME infüzyon (örneğin, 1 mg) yaklaşık 10 dakika boyunca tatbik edilebilir, infüzyon durdurulur ve hasta sonraki 30 dakika boyunca dikkatli bir şekilde gözlemlenir. Hiçbir ciddi alerjik ya da anafilaktik / anafilaktoid reaksiyon oluşmaz ise AMBISOME dozunun infüzyonuna devam edilebilir. Ciddi bir anafilaktik reaksiyon oluştuğunda, infüzyona derhal son verilmeli ve hastaya daha fazla AMBISOME infüzyonu uygulanmamalıdır.
İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar
AMBISOME da dahil olmak üzere amfoterisin B içeren ürünlerin uygulanması sırasında infüzyonla ilişkili diğer şiddetli reaksiyonlar oluşabilir (bakınız bölüm 4.8). İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar genellikle şiddetli olmasa da, AMBISOME tedavisi alan hastalara bu reaksiyonların tedavisi veya engellenmesi için alınması gereken tedbirler söylenmelidir. Daha düşük infüzyon hızı (2 saat boyunca) veya difenhidramin, parasetamol, petidin ve/veya hidrokortizonun rutin dozları, bu reaksiyonların engellenmesinde veya tedavisinde başarılı olmuştur.
Hastanede yatan hastalarda veya ciddi advers olay potansiyeli nedeniyle yakından izlenmesi mümkün hastalarda kullanılmalıdır.
Renal toksisite
AMBISOME'un klasik amfoterisin B'den, özellikle nefrotoksisite açısından, daha az toksisitesi olduğu gösterilmiştir, ancak böbrek yan etkileri yine de görülebilir.
Günlük 3 mg/kg AMBISOME'un daha yüksek dozlarla (5, 6 veya 10 mg/kg/gün) karşılaştırıldığı çalışmalarda, artmış serum kreatinin, hipokalemi ve hipomagnezemi sıklık oranlarının, yüksek doz gruplarında belirgin olarak daha yüksek olduğu saptanmıştır.
Uzun süreli tedavi gerektiren durumlarda özellikle dikkatli olunmalıdır. Potasyum ve magnezyum başta olmak üzere serum elektrolitlerinin ve aynı şekilde böbrek, karaciğer ve hematopoietik fonksiyonların düzenli laboratuvar değerlendirmeleri en az haftada bir kez yapılmalıdır. Bu, özellikle nefrotoksik ilaçlar birlikte alınıyorsa önemlidir (bakınız bölüm 4.5). Bu hastalarda böbrek fonksiyonları daha yakından takip edilmelidir. Hipokalemi riski nedeniyle, AMBISOME tedavisi boyunca uygun potasyum desteği gerekebilir. Eğer böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı bir azalma veya diğer parametrelerin kötüleşmesi oluşursa, doz azaltılması, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi göz önünde bulundurulmalıdır.
Pulmoner toksisite
Lökosit transfüzyonu sırasında veya hemen sonrasında, amfoterisin B (sodyum deoksikolat kompleksi olarak) verilen hastalarda, akut pulmoner toksisite bildirilmiştir. Bu infüzyonların, mümkün olduğunca uzun aralıklarla yapılması ve akciğer fonksiyonlarının da dikkatle izlenmesi önerilmektedir.
Diyabetik hastalar: AMBISOME'un her bir flakonunun yaklaşık 900 mg sukroz içerdiğine dikkat edilmelidir. Bu ürün şeker ihtiva etmektedir. Diyabetik hastaların tedavisinde dikkate alınmalıdır.
Fruktoz intoleransı, glukoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sukroz-izomaltaz yetmezliği gibi nadir kalıtsal sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır.
Böbrek diyalizi olan hastaların tedavisinde: Veriler, hemodiyaliz veya filtrasyon işlemleri geçiren hastalarda doz ayarlanmasına gerek olmadığını göstermektedir. Bununla beraber, prosedür sırasında AMBISOME uygulanmasından kaçınılmalıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
AMBISOME ile özgün ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, aşağıdaki tıbbi ürünlerin amfoterisin B ile etkileşimi bilinmektedir ve bunlar AMBISOME ile etkileşime girebilirler:
Nefrotoksik ilaçlar
Amfoterisin B'nin diğer nefrotoksik ajanlarla (örneğin: siklosporin, aminoglikozidler ve pentamidin) beraber uygulanması, bazı hastalarda ilaca bağlı renal toksisite potansiyelini artırabilir. Bununla beraber, beraberinde siklosporin ve/veya aminoglikozidler alan hastalarda AMBISOME, amfoterisin B'ye göre daha az nefrotoksisite ile ilişkilidir.
Herhangi bir nefrotoksik ilaç ile birlikte AMBISOME alan hastalarda, böbrek fonksiyonlarının düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir.
Kortikosteroidler, kortikotropin (ACTH) ve diüretikler
Kortikosteroidler, ACTH ve diüretiklerle (lup ve tiazid) birlikte kullanımı, hipokalemiyi artırabilir.
Dijital glikozidleri
AMBISOME'a bağlı hipokalemi, dijital toksisitesini artırabilir.
İskelet kası gevşeticileri
AMBISOME'a bağlı hipokalemi, çizgili kas gevşeticilerinin (örn. Tubokürarin) kürariform etkilerini güçlendirebilir.
Antifungaller
AMBISOME ile flusitozin kullanımının yararına dair hiçbir kanıt gözlenmemiştir.
Flusitozin ile birlikte kullanım muhtemelen hücreye alımını artırarak ve/veya renal atılımını bozarak flusitozin toksisitesini artırabilir.
Antineoplastik ajanlar
Antineoplastik ajanlarla birlikte kullanılması renal toksisite, bronkospazm ve hipotansiyon potansiyelini artırabilir. Konkomitan antineoplastik ajan kullanımı, dikkatli bir şekilde yapılmalıdır.
Lökosit transfüzyonları
Amfoterisin B (sodyum deoksikolat kompleksi olarak) verilen hastalarda, lökosit transfüzyonu sırasında veya hemen sonrasında akut pulmoner toksisite bildirilmiştir. Bu infüzyonların, mümkün olduğunca aralıklarla uygulanması ve pulmoner fonksiyonların dikkatle izlenmesi önerilmektedir.
Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon
Özel hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Gebelik kategorisi: B
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
AMBISOME ve hormonal kontraseptif ilaçlar arasındaki etkileşim potansiyelini araştıran bir çalışma bulunmamaktadır.
Gebelik dönemi
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğumdan sonra gelişim üzerinde doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri olduğunu belirtmemektedir.
Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan teratojenite çalışmalarının sonuçlarına göre, AMBISOME'un bu türlerde herhangi bir teratojenik potansiyeli yoktur.
AMBISOME'un gebe kadınlardaki güvenliliği belirlenmemiştir. Gebelik sırasında AMBISOME ancak olası yararlar,annevefetusaçısındanmuhtemel risklerin üzerindeyse
Gebe kadınlarda sistemik mantar enfeksiyonları klasik amfoterisin B ile fetüs üzerinde belirgin bir etki görülmeksizin tedavi edilmiştir, ancak bildirilmiş olan olgu sayısı, gebelikte AMBISOME kullanımının güvenliliği ile ilgili bir sonuca varmak için yeterli değildir.
Laktasyon dönemi
AMBISOME'un insanlarda süte geçip geçmediği bilinmemektedir. AMBISOME kullanımı sırasında emzirme yapılıp yapılamayacağı ile ilgili kararı verirken çocuk açısından olası riski, emzirmenin çocuğa yararını ve AMBISOME tedavisinin anneye faydasını göz önüne almak gerekmektedir.
Laktasyon döneminde kullanımı önerilmemektedir.
Üreme yeteneği /Fertilite
Erkek veya dişi sıçanların üreme fonksiyonunda hiçbir istenmeyen etki görülmemiştir.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araba veya makine kullanabilme yeteneği üzerine etkileriyle ilgili çalışma yapılmamıştır. AMBISOME'un aşağıda bildirilen bazı istenmeyen etkileri, araç ve makine kullanmaya etki edebilir.
4.8. İstenmeyen etkiler
İstenmeyen olayların özeti
Klinik çalışma verileri ve pazarlama sonrası deneyime dayanarak, AMBISOME'la ilişkili bulunan istenmeyen etkiler aşağıda verilmiştir. Sıklık, AMBISOME ile tedavi edilen 688 hastada yapılan havuzlanmış klinik çalışmalardan elde edilen analize dayanmaktadır: pazarlama sonrası deneyimle belirlenen istenmeyen etki sıklığı bilinmemektedir. İstenmeyen etkiler MedDRA sistemi kullanılarak, vücut sistemi-organ sınıfı başlığı altında sıralanmıştır. Her sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan şiddete göre verilmiştir.
Sıklığın tanımlanması:
Çok yaygın (≥1/10) Yaygın (≥1/100 ve <1/10)
Yaygın olmayan (≥1/1000 - <1/100) Seyrek (≥1/10000 - <1/1000)
Çok seyrek (<1/10000)
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Trombositopeni Bilinmiyor: Anemi
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Anafilaktoid reaksiyon Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyonlar, aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın: Hipokalemi
Yaygın: Hiponatremi, hipokalsemi,hipomagnezemi,hiperglisemi.
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı
Yaygın olmayan: Konvülsiyon
Kardiyak hastalıklar
Yaygın: Taşikardi
Bilinmiyor: Kalp durması, aritmi
Vasküler hastalıklar
Yaygın: Hipotansiyon, vazodilatasyon, yüz kızarması.
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın: Nefes darlığı
Yaygın olmayan: Bronkospazm
Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Bulantı, kusma Yaygın: İshal, karın ağrısı
Hepato-bilier hastalıkları
Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri, hiperbilirübinemi, artmış alkalen fosfataz
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın: Döküntü
Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem
Kas iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın: Sırt ağrısı
Bilinmiyor: Rabdomiyoliz (hipokalemi ile ilişkili), müsküloskeletal ağrı (kemik ağrısı ve artralji olarak tarif edilir)
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın: Artmış kreatinin, kan üresinde artış Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği, böbrek bozukluğu
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın: Rigor, ateş Yaygın: Göğüs ağrısı Yaygın olmayan: Filebit
Seçilmiş istenmeyen reaksiyonların tanımlanması:
İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar:
AMBISOME uygulaması sırasında, infüzyonla ilişkili en sık görülen reaksiyonlar ateş ve titremedir. Daha az sıklıkla görülen infüzyonla ilişkili reaksiyonlar, göğüste sıkışma veya ağrı, dispne, bronkospazm, yüzde kızarma, taşikardi, hipotansiyon ve müsküloskeletal ağrı (kemik ağrısı, sırt ağrısı ve artralji olarak tarif edilir) gibi semptomların bir veya birkaçından oluşmaktadır. Bunlar, infüzyona son verilmesiyle hızla ortadan kalkmıştır ve verilen her sonraki doz ile veya dahadüşükinfüzyonhızıuygulandığında (2 saatin üzerinde)
önlenebilir. Bununla birlikte, infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar, AMBISOME'un tamamen kesilmesini gerektirebilir (bakınız bölüm 4.4).
Çift-kör, karşılaştırmalı iki çalışmada AMBISOME ile tedavi edilen hastalarda, klasik amfoterisin B veya amfoterisin B lipid kompleks tedavisi alan hastalara kıyasla, infüzyonla ilişkili reaksiyon sıklığı anlamlı derecede daha düşüktür.
AMBISOME ve klasik amfoterisin B tedavisinin karşılaştırıldığı, randomize, kontrollü klinik çalışmalarda 1000'in üzerindeki hastadan elde edilen toplu veriler, AMBISOME ile tedavi edilen hastalarda, klasik amfoterisin B ile tedavi edilen hastalara göre önemli ölçüde daha az şiddette ve daha az sıklıkta istenmeyen etkinin olduğunu göstermektedir.
Renal toksisite:
Ürünü intravenöz yoldan alan çoğu hastada konvansiyonel amfoterisin B ile belirli bir düzeyde nefrotoksisite meydana gelmektedir. 687 hastanın yer aldığı bir çift kör çalışmada, AmBisome ile nefrotoksisite insidansı (serum kreatininde başlangıç ölçümünün 2.0 katından fazla artış ile ölçülen), konvansiyonel amfoterisin B ile görülenin yaklaşık yarısıdır. 244 hastanın yer aldığı başka bir çift kör çalışmada, AmBisome ile nefrotoksisite insidansı (serum kreatininde başlangıç ölçümünün 2.0 katından fazla artış ile ölçülen), amfoterisin B lipid kompleksi ile görülenin yaklaşık yarısıdır.
Fosfor Biyokimya Testlerine Etki:
AMBISOME alan hastalardan alınan örnekler, PHOSm testi ile analiz edildiğinde (örneğin, Synchron LX20'yi içeren Beckman Coulter analiz aletinde kullanıldığında), serum fosfor düzeylerinde gerçek olmayan yükselmeler görülebilir. Bu test, insan serumu, plazma veya idrarında inorganik fosforun kantitatif olarak ölçülmesi amacıyla yapılmaktadır.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Akut doz aşımına bağlı AMBISOME toksisitesi belirlenmemiştir. Eğer doz aşımı olursa uygulama hemen kesilir. Böbrek ve karaciğer fonksiyonları dahil klinik durum, serum elektrolitleri ve hematolojik durum yakından izlenmelidir. Semptomatik tedavi uygulanmalıdır. Hemodiyaliz veya periton diyalizi, AMBISOME'un eliminasyonunu etkilememektedir.
Önerilen oranda 2 mg/mL amfoterisin B yani AMBISOME sağlayacak şekilde son konsantrasyon elde etmek için, infüzyon çözeltisi bire (1)'e on dokuz (19) hacimde infüzyona uygun dekstroz çözeltisi (%5, %10 veya %20) ile seyreltilerek hazırlanır (Aşağıdaki tabloya bakınız).
Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez. | Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor. |
İLAÇ GENEL BİLGİLERİ
Gilead Sciences İlaç Tıcaret Ltd. Şti.Geri Ödeme Kodu | A14459 |
Satış Fiyatı | 21240.38 TL [ 28 Jun 2024 ] |
Önceki Satış Fiyatı | 21240.38 TL [ 14 Jun 2024 ] |
Original / Jenerik | Original İlaç |
Reçete Durumu | Normal Reçeteli bir ilaçdır. |
Barkodu | 8698760790075 |
Etkin Madde | Amfoterisin B Lipozomal |
ATC Kodu | J02AA01 |
Birim Miktar | 50 |
Birim Cinsi | MG |
Ambalaj Miktarı | 10 |
Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar > Sistemik Antimikotikler > Amfoterisin B |
İthal ( ref. ülke : Yunanistan ) ve Beşeri bir ilaçdır. |
İLAÇ EŞDEĞERLERİ
Eşdeğer İlaç Adı | Barkodu | İlaç Fiyatı |
---|---|---|
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı |
Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir. |
|
Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir. |
|
Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir. |