AMLOPER 4/5 mg 30 film kaplı tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.   Terapötik endikasy onlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Genel doz tercihen sabahları aç karnına olmak üzere günde tek doz tablettir. Sabit doz kombinasyonu başlangıç tedavisi için uygun değildir. Pozoloji değişikliği gerektiği takdirde doz değiştirilebilir veya serbest kombinasyon ile bireysel titrasyon uygulanabilir.

Uygulama şekli: Oral kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği: Perindoprilatın eliminasyonu böbrek yetmezliği olan hastalarda

azalmaktadır. Bu nedenle normal medikal izlemde kreatinin ve potasyum seviyeleri düzenli takip edilmelidir. Bu ilacı kreatinin klerensi 60 ml/dak’dan yüksek veya 60 ml/dak’ya eşit olan hastalar kullanabilir. (Clcr>60 ml/dak). Kreatinin klerensi 60 ml/dak’dan düşük (Clcr<60 ml/dak) olan hastalarda kullanılmamalıdır. Bu hastalarda tek bileşenli bireysel doz titrasyonu önerilir. Amlodipin plazma konsantrasyonundaki değişiklikler ile böbrek yetmezliği derecesi arasında ilişki yoktur. (Bakınız Bölüm 4.4 “Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri” ve Bölüm 5.2 “Farmakokinetik özellikler”).

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda bir doz rejimi belirlenmemiştir. Bu nedenle perindopril erbumin/amlodipin dikkatli kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon: Perindopril ve amlodipinin çocuklar ve ergenler üzerinde tek başma veya kombinasyon halinde etkinliği ve tolere edilebilirliği henüz belirlenmediğinden çocuklar ve ergenler tarafından kullanılmamalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Perindopril ile ilişkili:

Bu ilaç aşağıdaki durumlarda KESİNLİKLE KULLANILMAMALIDIR:

- Perindopril’e veya herhangi bir başka ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) inhibitörüne aşırı duyarlılık

- Önceki ADE inhibitörü tedavisi ile ilişkili anjiyonörotik ödem (öuincke ödemi) öyküsü

- Kalıtsal veya idyopatik anjiyonörotik ödem

- Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestrlerinde (Bakınız Bölüm 4.4 ve 4.6)

Amlodipin ile ilişkili:

Bu ilaç aşağıdaki durumlarda KESİNLİKLE KULLANILMAMALIDIR:

- Şiddetli hipotansiyon

- Amlodipin veya diğer dihidropiridinlere aşırı duyarlılık

- Kardiyojenik şok dahil şok

- Sol ventrikül çıkış yolunda obstrüksiyon (örn. ileri derece aortik stenoz)

- Stabil olmayan angina pektoris (Prinzmetal angina hariç)

- Akut miyokard enfarktüsü sonrası kalp yetmezliği (ilk 28 gün boyunca)

- Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestrlerinde (Bakınız Bölüm 4.4 ve 4.6)

- Laktasyon

AMLOPER 4 mg/ 5 mg ile ilişkili:

Yukarıda beher bileşen için listelenen tüm kontrendikasyonlar perindopril erbumin/amlodipin kombinasyonu için de geçerlidir.

- Yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Özel uyarılar Perindopril ile ilişkili:

Aşırı duyarlılık/Anjiyoödem:

Perindopril’in de aralarında bulunduğu ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda nadiren, yüzde, ekstremitelerde, dudaklarda, dilde, glottiste ve/veya larinkste anjiyonörotik ödem görülebildiği bildirilmiştir (Bakınız Bölüm 4.8). Bu durum tedavi süresince herhangi bir zamanda görülebilir. Bu tür vakalarda perindopril/amlodipin tedavisi derhal kesilmeli ve hasta ödem ortadan kaybolana dek yakın gözlem altına alınmalıdır. Ödemin yalnızca yüz ve dudakları etkilediği hallerde, semptomları gidermek üzere antihistaminik ajanlar kullanılabilse de genellikle tedavisiz düzelir.

Anjiyoödem larinks ödemi ile birlikte ise öldürücü olabilir. Dil, glottis veya larinks etkilenmişse bu havayollarında tıkanmaya neden olabilir. Bu durumda hastaya derhal acil müdahale yapılmalıdır. Buna adrenalin verilmesi ve/veya açık havayolunun korunması da dahildir. Hasta semptomlar tamamen yok oluncaya ve düzelene kadar yakın tıbbi gözlem altına alınmalıdır. Önceden ADE inhibitörü tedavisi ile ilişkili olmayan anjiyoödem öyküsü bulunan hastalarda da ADE inhibitörü tedavisi ile anjiyoödem oluşma riski yüksektir (Bakınız Bölüm 4.3).

ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda intestinal anjiyoödem nadiren görülmüştür. Bu hastalar karın ağrısı ile (bulantı veya kusma olsun olmasın) gelmiştir; bazı vakalarda önceden yüz anjiyoödemi görülmemiştir ve C-l esteraz seviyeleri normaldir. Anjiyoödem, abdominal CT tarama, veya ultrason veya cerrahi müdahale ile teşhis edilmiş ve ADE inhibitörü tedavisi kesildikten sonra semptomlar kaybolmuştur.

ADE inhibitörü kullanan ve karın ağrısı şikayeti olan hastalarda intestinal anjiyoödem ayırıcı tanıya dahil edilmelidir (Bakınız Bölüm 4.8).

Düşük Yoğunlukta Lipoprotein (LDL) Aferezi Sırasında Anafilaktik Reaksiyonlar:

Nadir olarak, ADE inhibitörü kullanan hastalarda dekstran sülfat ile düşük yoğunlukta lipoprotein (LDL) aferezi sırasında ölümcül anafilaktik reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Bu reaksiyonlar her aferez öncesi geçici olarak ADE inhibitörü tedavisine ara verilerek engellenebilmektedir.

Desensitizasyon Sırasında Anafilaktik Reaksiyonlar:

Desensitizasyon tedavisi (örn. himenoptera venom) sırasında ADE inhibitörleri kullanan hastalarda anafilaktik reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Aynı hastalarda ADE inhibitörü tedavisine geçici olarak ara vermek suretiyle reaksiyonlar engellenmiştir ancak aynı koşullar oluştuğunda reaksiyonlar tekrar ortaya çıkmıştır.

N ötropeni/ Agranülositoz/T rombositopeni/Anemi:

ADE inhibitörü kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi görüldüğü rapor edilmiştir. Böbrek fonksiyonları normal olan ve başka komplikasyonlar görülmeyen hastalarda nötr öpeni seyrek görülür. Kollajen vasküler hastalığı bulunan, immünosüpresan, allopürinol veya prokainamid tedavisi gören veya bu komplikasyonların birlikte görüldüğü hastalarda, özellikle önceden böbrek yetmezliği olanlarda perindopril çok dikkatli kullanılmalıdır. Bu hastaların bazılarında ciddi enfeksiyonlar oluşmuştur ve bazı vakalarda bu enfeksiyonlar yoğun antibiyotik tedavisine cevap vermemiştir. Bu tür hastalara perindopril verildiği takdirde beyaz kan hücrelerinin periyodik sayımı önerilmektedir ve hastalardan en ufak enfeksiyon belirtisini bildirmeleri istenmelidir.

Özel kullanım önlemleri Hipotansiyon:

ADE inhibitörleri kan basıncında düşüşe neden olabilir. Semptomatik hipotansiyon, komplikasyon göstermeyen hipertansif hastalarda nadiren görülür ve daha çok, diüretik tedavisi, diyete bağlı tuz kısıtlaması, diyaliz, ishal veya kusma sonucu volüm kaybı olan veya ciddi renine bağımlı hipertansiyonu bulunan hastalarda görülmektedir (Bakınız Bölüm 4.5 ve 4.8). Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda, renal yetmezliğe bağlı olsun ya da olmasın, semptomatik hipotansiyon gözlenmiştir. Bu durumun, yüksek dozda kıvrım diüretikleri kullanımı, hiponatremi veya fonksiyonel renal yetmezliğe bağlı olarak daha şiddetli derecelerde kalp yetmezliği olan hastalarda görülmesi daha muhtemeldir.

Semptomatik hipotansiyon görülme riski yüksek hastalarda AMLOPER ile tedavi sırasında kan basıncı, renal fonksiyonlar ve serum potasyum düzeyleri yakından izlenmelidir.

Kan basıncında aşırı düşüş sonucu miyokart enfarktüsü veya serebrovasküler olay görülebilen, iskemik kalp veya serebrovasküler hastalığı bulunan hastalar için de aynı durumlar geçerlidir. Hipotansiyon oluştuğu takdirde, hasta supin konumunda yatırılmalı ve gerekirse 9 mg/ml (%0.9) intravenöz sodyum klorür solüsyon infüzyonu yapılmalıdır. Geçici hipotansif yanıt takip eden dozlar için kontrendikasyon değildir, volüm ekspansiyonu sonrası kan basıncı yükseldiğinde sorunsuz olarak takip eden dozlar verilebilir.

Aort ve mitral kapak stenozu / hipertrofik kardiyomiyopati:

Diğer ADE inhibitörleri gibi perindopril de mitral kapak stenozu olan ve aort stenozu veya hipertrofik kardiyomiyopati gibi sol ventrikül çıkışında obstrüksiyon bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Böbrek fonksiyon bozuklukları:

Böbrek fonksiyon bozukluğu vakalarında (kreatinin klerensi < 60 ml/dak) tek bileşenli bireysel doz titrasyonu önerilir (Bakınız Bölüm 4.2)

Potasyum ve kreatininin rutin kontrolü böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda normal tıbbi tedavinin bir parçasıdır (Bakınız Bölüm 4.8).

Bilateral renal arter stenozu veya tek böbrek ve renal arter stenozu olan ve ADE inhibitörü ile tedavi edilen bazı hastalarda, kan üre ve serum kreatinin düzeyinde, genellikle tedaviye ara verildiğinde tersine dönen artışlar görülmüştür. Bu durum özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda görülmektedir. Bu hastalarda, tedavi yakın tıbbi takip altında düşük dozlar ile başlatılmalıdır ve dikkatli doz titrasyonu yapılmalıdır. Diüretikler ile tedavi yukarda belirtilenleri artıran bir faktör olduğundan, bu tür tedavi kesilmeli ve perindopril tedavisinin ilk haftalarında böbrek fonksiyonları yakından takip edilmelidir. Renovasküler hipertansiyon da varsa ciddi hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski de artmaktadır. Daha önceden bariz renal vasküler bozukluğu olmayan bazı hipertansif hastalarda, özellikle perindoprilin bir diüretik ile birlikte kullanıldığı durumlarda, kan üre ve serum kreatinin düzeyinde genellikle ufak (minör) ve geçici artışlar görülmüştür. Bu durum daha çok önceden böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda görülmektedir. Diüretiğin ve/veya perindoprilin dozunun azaltılması ve/veya kesilmesi gerekebilir.

Karaciğer yetmezliği:

ADE inhibitörleri, kolestatik sarılık ile başlayan, süratle kötüleşen hepatik nekroz ile devam eden ve bazen de ölümle sonuçlanan bir sendrom ile nadiren ilişkilendirilmektedir.

Bu sendromun mekanizması anlaşılamamıştır. ADE inhibitörü kullanan ve kendisinde sarılık gelişen veya hepatik enzimlerinde artış görülen hastalarda ADE inhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve uygun tıbbi tedavi uygulanmalıdır (Bakınız Bölüm 4.8).

Irk:

Siyah ırktan hastalarda ADE inhibitörlerinin neden olduğu anjiyoödem görülme sıklığı siyah olmayan hastalara kıyasla daha yüksektir. Diğer ADE inhibitörleri gibi perindopril de siyahi hastalarda diğerlerine göre kan basıncını düşürmede daha az etkili olabilir, bu durum siyahi hipertansif hastalarda düşük renin oranının daha yaygın olmasından kaynaklanmaktadır.

Öksürük:

ADE inhibitörü kullanımı sırasında öksürük bildirilmiştir. Öksürük prodüktif değildir, devamlıdır ve tedavi bırakıldığında kesilir. ADE inhibitörünün neden olduğu öksürük, öksürüğün ayırıcı tanısında göz önünde bulundurulmalıdır.

Cerrahi/Anestezi:

Ciddi bir cerrahi operasyon geçiren hastalarda veya hipotansiyona neden olan ajanlar ile anestezi sırasında AMLOPER, kompensatuvar renin şahmına bağlı anjiyotensin II oluşumunu engelleyebilir. Operasyondan bir gün önce tedaviye ara verilmelidir. Bu mekanizmaya bağlı olarak hipotansiyon oluşursa volüm ekspansiyonu ile düzeltilebilir.

Hiperkalemi:

Perindoprilin de dahil olduğu ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda serum potasyum düzeyinde artış görülmüştür. Böbrek yetmezliği, kötüleşen böbrek fonksiyonları, yaş (> 70 yaş), diabetes mellitus (şeker), eklenen olaylar; özellikle dehidratasyon, akut kardiyak dekompansasyon, metabolik asidoz ve potasyum tutucu diüretikler (örn. spironolakton, eplerenon, triamteren, veya amilorid), potasyum süplemanları veya potasyum içeren tuzların birlikte kullanımı veya serum potasyum düzeyini arttıran ilaçlar (ör. Heparin) hiperkalemi gelişmesi için risk faktörleridir. Böbrek fonksiyonları bozulmuş hastaların potasyum tutucu diüretikler, potasyum süplemanları veya potasyum içeren tuz ikameleri kullanması sonucu serum potasyum seviyesinde artış görülebilir. Hiperkalemi ciddi, bazen ölümcül aritmiye yol açabilir. Eğer perindorpil ile yukarıda sayılan ilaçların birlikte kullanımı gerekli görülmüşse, dikkatli kullanılmalı ve serum potasyum seviyesi düzenli olarak izlenmelidir (Bakınız Bölüm 4.5).

Şeker hastaları:

Oral antidiyabetik ilaçlar veya insülin kullanan diyabetik hastalarda ADE inhibitörü ile tedavinin ilk ayında glisemik kontrol yakından izlenmelidir.

Lityum:

Lityum ve perindoprilin kombinasyonu genellikle önerilmemektedir (Bakınız Bölüm 4.5). Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikame ürünleri: Perindopril ile potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum takviyelerinin veya potasyum içeren tuz ikame ürünlerinin kombine olarak kullanımı önerilmez (Bakınız Bölüm 4.5).

Gebelik:

Gebelik sırasında ADE inhibitörleri ile tedaviye başlanmamalıdır. Gebelik planlayan hastalar, devamlı ADE inhibitör tedavisi zorunlu görülmedikçe, gebelikte kullanımına yönelik güvenilirlik profili belirlenmiş alternatif antihipertansif tedavilere yönelendirilmelidir. Gebelik teşhisi konulduğunda ADE inhibitörü ile tedavi hemen kesilmeli ve uygun görülürse alternatif tedavi başlatılmalıdır (Bakınız Bölüm 4.3 ve 4.6).

Stabil koroner arter hastalığı:

Perindopril ile tedavinin ilk ayında stabil olmayan angina pektoris (majör veya değil) görülmesi halinde tedaviye devam etmeden önce dikkatli bir fayda/risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Hemodiyaliz hastaları

Yüksek akış membranı ile diyaliz edilen ve aynı anda ADE inhibitörleri ile tedavi gören hastalarda anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu hastalarda farklı tür diyaliz zarı veya farklı sınıftan bir antihipertasif kullanılması düşünülmelidir.

Böbrek nakli:

Yakın dönemde böbrek nakli geçirmiş olan hastalarda perindopril kullanımına ilişkin bir deneyim yoktur.

Amlodipin ile ilişkili:

Özel kullanım önlemleri Karaciğer hastaları:

Tüm kalsiyum antagonistleri gibi amlodipinin yarı-ömrü karaciğer fonksiyonları bozulmuş hastalarda uzamaktadır. Dolayısıyla bu tür hastalarda ilaç dikkatli kullanılmalı ve hastanın hepatik enzimleri yakından izlenmelidir.

Kalp yetmezliği:

Kalp yetmezliği olan hastalar çok dikkatli tedavi edilmelidir.

İskemik olmayan nedenli NYHA III ve IV kalp yetmezliği olan hastalar üzerinde yapılan uzun dönem plasebo kontrollü amlodipin (PRAISE-2) çalışmasında, plaseboya kıyasla kötüleyen kalp rahatsızlığı vakalarında dikkate değer bir fark olmamasına rağmen amlodipin pulmoner ödem raporlarının artışı ile ilişkilendirilmiştir (Bakınız Bölüm 5.1).

AMLOPER 4 mg /5 mg ile ilişkili:

Özel kullanım önlemleri Yardımcı maddeler:

AMLOPER her dozunda lmmol (23 mg)’dan az sodyum ihtiva eder; Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

AMLOPER az miktarda mannitol içermektedir. Dozu nedeniyle uyan gerektirmemektedir. Etkileşimler:

AMLOPER’in lityum, potasyum tutucu diüretikler veya potasyum süplemanları, veya dantrolen ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (Bakınız Bölüm 4.5).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Perindopril ile ilişkili:

ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar:

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum süplemanları veya potasyum içeren tuz ikameleri:

ADE inhibitörleri diüretiğe bağlı potasyum kaybını azaltır. Potasyum tutucu diüretikler (örn. spironolakton, triamteren veya amilorid), potasyum süplemanları veya potasyum içeren tuz ikameleri, serum potasyum seviyesinde önemli artışlara yol açabilmektedir ve bu nedenle önerilmemektedir (Bakınız Bölüm 4.4). Kanıtlanmış hiperkalemi nedeniyle birlikte kullanımın endike olduğu durumlarda çok dikkatli olunmalı ve serum potasyum seviyeleri sık sık izlenmelidir.

Lityum:

ADE inhibitörü ile lityumun birlikte kullanımı sırasında kanda lityum yoğunluğunda ve toksisitede (ciddi nörotoksisite) tersine çevrilebilir artışlar bildirilmiştir. Perindoprilin lityum ile birlikte kullanılması tavsiye edilmez. Eğer bir ADE inhibitörü ve bir potasyum tutucu diüretik kullanımı kaçınılmaz ise, lityum düzeylerinin yakından takibi gereklidir (Bakınız Bölüm 4.4).

Estramustin:

Anjiyonörotik ödem gibi (anjiyoödem) advers etkilerde artış olabilir.

Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Günde >3g aspirin dahil non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ):

Non-steroid antiinflamatuvar ilaçların kullanımı akut böbrek yetmezliği dahil böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesi riskinin artmasına ve özellikle önceden beri böbrek fonksiyonları zayıf olan hastalarda serum potasyum seviyesinde artışa yol açabilir.

Özellikle yaşlılarda kombinasyon dikkatli kullanılmalıdır. Hastalar yeterli miktarda hidrate edilmeli ve birlikte tedavi başladıktan sonra ve devamında periyodik olarak böbrek fonksiyonları izlenmelidir.

Antidiyabetik ilaçlar:

ADE inhibitörlerinin kullanımı, insülin veya oral hipoglisemik ajan kullanan hastalarda hipoglisemi etkisini ve riskini artırabilir.

Bu durumun kombine tedavinin ilk haftalarında ve renal yetmezliği olan hastalarda meydana gelme olasılığı daha yüksektir.

Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Diüretikler:

Diüretik kullanan, özellikle volüm ve tuz kaybı yaşayan hastalarda ADE inhibitörü ile tedaviye başlandıktan sonra kan basıncında aşırı miktarda azalma görülebilir. Diüretik kullanımına son vererek, düşük ve artan dozlarda perindopril ile tedavinin başında volüm ve tuz alimim artırarak hipotansif etki azaltılabilir.

S empatomimetikler:

Sempatomimetikler ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir.

Altın:

Enjekte edilebilir altın (sodyum aurotiyomalat) ve perindopril gibi ADE inhibitörlerinin birlikte kullanılması ile nadiren nitritoid reaksiyonlar (belirtiler: yüz kızarması, bulantı, kusma ve hipotansiyon) rapor edilmiştir.

Amlodipin ile ilişkili:

ÖNERİLMEYEN kombinasyonlar:

Dantrolen (infüzyon):

Hayvanlarda verapamil ve dantrolen I.V kullanımı sonrasında ölümcül ventriküler fibrilasyon gözlenmiştir. Bu sonuçlara dayanarak amlodipin ile dantrolen kombinasyonundan kaçınılmalıdır.

Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

CYP3A4 indükleyiciler (rifampisin ve karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon gibi antiepileptik ilaçlar):

Bu tür indükleyicilerin amlodipinin hepatik metabolizmasını arttırması nedeniyle, birlikte kullanılması amlodipin plazma konsantrasyonunun azalmasına yol açabilir. Amlodipin ile CYP3A4 indükleyicilerin birlikte kullanımında dikkatli olunmalı ve gerekirse amlodipin pozolojisi değiştirilmelidir.

CYP3A4 inhibitörleri (itrakonazol, ketokonazol):

Birlikte kullanımı amlodipinin plazma konsantrasyonunu ve buna bağlı olarak yan etkileri artırabilir. Amlodipin ile itrakonazol veya ketakonazol kombinasyonuna dikkat edilmeli ve gerekirse amlodipin pozolojisi değiştirilmelidir.

Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Kalp yetmezliğinde kullanılan beta blokörler (bisoprolol, karvedilol, metoprolol):

Kardiyak yetmezliği olan hastalarda latent veya kontrol edilemeyen kalp zayıflığı, hipotansiyon riski (negatif inotrop etkisi). Ayrıca, beta blokör, eksesif hemodinamik geri tepme vakalarında sempatik refleksi minimize edebilir.

Diğer kombinasyonlar

Tekli tedavide amlodipin; tiazid diüretikler, beta blokörler, ADE inhibitörleri, uzun etkili nitratlar, dilaltı nitrogliserin, digoksin, varfarin, atorvastatin, sildenafil, anti-asit ilaçlar (alüminyum hidroksit jel, magnezyum hidroksit, simetikon), simetidin, non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar, antibiyotikler ve oral hipoglisemik ilaçlar ile güvenli bir şekilde kullanılabilir.

Aşağıdaki ilaçların amlodipin üzerinde etkisi olmadığı görülmüştür:

- Amlodipin ile simetidinin birlikte kullanımı amlodipinin farmakokinetiklerini değiştirmemektedir.

- Sildefanil ile amlodipin birlikte kullanıldığında her biri bireysel olarak kan basıncını azaltıcı etki göstermiştir.

- Greyfurt suyu: 20 sağlıklı gönüllüde tek doz 10 mg amlodipin ile 240 mİ greyfurt suyu birlikte alındığında amlodipin farmakokinetikleri üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır.

Ayrıca, yapılan özel çalışmalar ile amlodipinin aşağıdaki ilaçların farmakokinetik parametrelerini etkilemediği belirlenmiştir:

- Atorvastatin: çok sayıda 10 mg amlodipin dozu ile 80 mg atorvastatin birlikte kullanıldığında atorvastatin kararlı durum farmakokinetikleri değişmemiştir.

- Digoksin: amlodipin ile digoksin birlikte kullanıldığında normal gönüllülerde serum digoksin seviyeleri veya digoksin renal klerensi değişmemiştir.

- Varfarin: sağlıklı erkek gönüllülerde amlodipin ile birlikte kullanıldığında, varfarinin protrombin yanıt süresi üzerindeki etkisi değişmemiştir. Amlodipin ile varfarinin birlikte kullanımı varfarinin protrombin yanıt süresini değiştirmemektedir.

- Siklosporin: farmakokinetik çalışmalara göre amlodipin siklosporinin farmakokinetiklerini anlamlı olarak değiştirmemektedir.

Kullanımı sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Baklofen: Antihipertansif etkiyi artırır. Kan basıncı ve renal fonksiyonlar izlenmeli, gerekirse antihipertansif dozu ayarlanmalıdır.

Kullanımı sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

- Antihipertansif ilaçlar (örn. beta-blokörler) ve vazodilatörler: Bu ilaçlar ile birlikte kullanılması perindopril ve amlodipinin hipotansif etkilerini artırabilir. Nitrogliserin ve diğer nitratlar veya diğer vazodilatörler ile birlikte kullanıldığında kan basıncı daha da düşebilir, dolayısıyla dikkatli kullanılmalıdır.

- Kortikosteroidler, tetrakozaktid: antihipertansif etkide azalma (kortikosteroidlere bağlı olarak tuz ve su tutulumu).

- Alfablokörler (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin): Artan hipertansif etki ve artan ortostatik hipotansiyon riski

- Amifostin: Amlodipinin antihipertansif etkisini artırabilir.

- Trisiklik antidepresanlar/antipsikotikler/anestetikler: Artan hipertansif etki ve artan ortostatik hipotansiyon riski

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ait etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ait etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: İlk trimester C, 2. ve 3. trimester D.

AMLOPER gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Yoktur.

Gebelik Dönemi

Perindopril ile ilişkili:

AMLOPER’in gebeliğin ilk trimestrinde kullanılması önerilmemektedir. (Bakınız Bölüm 4.4). Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestrlerinde AMLOPER kullanımı kontrendikedir (Bakınız Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimestrinde ADE inhibitörlerine maruz kalmanın teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıtlar kesin olmasa da riskteki ufak artış gözardı edilemez.

Sürekli ADE inhibitörü kullanımı zaruri görülmedikçe gebelik planlayan hastalar gebelikte kullanılmak üzere güvenlik profili bulunan alternatif anti-hipertansif tedaviye devam etmelidir. Gebelik belirlendiğinde AMLOPER tedavisi hemen kesilmeli ve uygun görüldüğü takdirde alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestrleri sırasında ADE inhibitörüne maruz kalmanın insan fetotoksisite (renal fonksiyonlarda artış, oligohidramnios, kafatası kemiklerinin oluşmasında gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) yol açtığı bilinmektedir (Bakınız Bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci trimestrinden itibaren ADE inhibitörlerine maruz kalınmışsa ultrason ile renal fonksiyonlar ve kafatası kontrolü tavsiye edilmektedir.

Anneleri ADE inhibitörü kullanan bebekler hipotansiyon riskine karşı dikkatle takip edilmelidir (Bakınız Bölüm 4.3 ve 4.4).

Amlodipin ile ilişkili:

Sınırlı sayıda gebelikte elde edilen verilere göre amlodipin ve diğer kalsiyum kanal blokörlerinin fetüs sağlığı üzerinde herhangi bir yan etkisi yoktur. Yinede geciken doğum riski olabilir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda teratojenik etki görülmemiştir (Bakınız Bölüm 5.3). Dolayısıyla AMLOPER gebeliğin ilk trimestrinde önerilmemektedir. Gebelik planlanıyorsa veya onaylanmışsa en kısa zamanda alternatif tedaviye başlanmalıdır.

AMLOPER gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestrlerinde kontrendikedir.

Gebeliğin ikinci trimestrinden itibaren AMLOPER kullanılmışsa ultrason ile renal fonksiyonlar ve kafatası kontrolü tavsiye edilmektedir.

İn utero ADE inhibitörüne maruz kalmış bebekler hipotansiyon, oligüri ve hiperkalemi riskine karşı yakından takip edilmelidir.

Laktasyon dönemi

Laktasyon sırasında perindopril veya amlodipinin tek başma veya birlikte kullanımına ilişkin klinik veri bulunmamaktadır. Bu nedenle emziren kadınlarda AMLOPER kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Perindopril erbuminin fertilite üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalarda oral yoldan günde 10 mg/kg perindopril tert-bütilamin kullanımında erkekte veya kadın fertilitesi üzerinde etkisi gözlemlenmemiştir. Hayvanlar üzerinde amlodipin ile yapılan toksikolojik çalışmalarda fertilite açısından insana zararlı bir etki gözlemlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AMLOPER’in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerine ilişkin çalışma yapılmamıştır. Araç kullanırken veya makine çalıştırırken kan basıncında azalma ile ilişkili olarak bazen sersemleme hissi ve yorgunluk görülebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Ayrı ayrı kullanılan perindopril veya amlodipin tedavisinde aşağıdaki istenmeyen etkiler görülmüş, ayrılmış raporlar dahil vücut sistemine ve aşağıdaki sıklıklara göre MedDRA sistemi ile sınıflandırılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Kan ve lenfatik sistemi hastalıkları:

Çok seyrek: Hemoglobin ve hematokritte azalma, trombositopeni, lökopeni/nötropeni ve agranülositoz veya pansitopeni vakaları. Konjenital G-6PDH eksikliği olan hastalarda hemolitik anemi rapor edilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Ürtiker

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Çok seyrek: Hiperglisemi

Yaygın olmayan: Kilo alma, kilo verme

Psikiyatrik hastalıkları:

Yaygın olmayan: Ruh hah ve uyku bozuklukları
Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Baş ağrısı, sersemleme hissi, vertigo, parestezi, uyuklama hah.

Yaygın olmayan: Tremor, tat alma bozuklukları, baygınlık, hipoestezi.

Çok seyrek: Zihin karışıklığı, periferal nöropati, hipertoni.

Göz hastalıkları:

Yaygın: Görme bozuklukları

Kulak ve iç kulak hastalıkları:

Yaygın: Tinnitus (uğultu)

Kardiyak hastalıkları:

Yaygın: Kalp çarpıntısı Yaygın olmayan: Senkop

Çok seyrek: Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil), angina pektoris, yüksek risk grubu hastalarda aşırı hipotansiyon sonucunda olası miyokard enfarktüsü (Bakınız Bölüm 4.4)

Vasküler hastalıkları:

Yaygın: Ateş basması, hipotansiyon ve hipotansiyona bağlı etkiler

Çok seyrek: Vaskülit, yüksek risk grubu hastalarda aşırı hipotansiyon sonucunda olası sekonder inme (Bakınız Bölüm 4.4)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıkları:

Yaygın: Öksürük, dispne

Yaygın olmayan: Bronkospazm, rinit.

Çok seyrek: Eozinofilik pnömoni

Gastrointestinal hastalıkları:

Yaygın: Bulantı, kusma, karın bölgesinde ağrı, hazımsızlık, ishal, kabızlık, disguzi Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, değişen tuvalet alışkanlıkları, tat duyusunda bozukluk Çok seyrek: Pankreatit, gastrit, diş eti hiperplazisi

Hepato-bilier hastalıkları:

Çok seyrek: Sarılık, sitolitik veya kolestatik sarılık (Bakınız Bölüm 4.4)

Deri ve derialtı doku hastalıkları:

Yaygın: Kabartı, döküntü, kaşıntı

Yaygın olmayan: Alopesi, purpura, deride renk değişimi, yüz, ekstremiteler, dudaklar, mukoza, dil, glottis ve/veya larenkste anjiyoödem.

Çok seyrek: Multiform eriterm, Stevens-Johnson Sendromu, Quinke ödemi.

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Kas krampları

Yaygın olmayan: Eklem ağrısı, kas ağrısı, sırt ağrısı
Böbrek ve idrar hastalıkları:

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği, miktürasyon bozuklukları, noktüri, idrara çıkma sıklığında artış.

Çok seyrek: Akut böbrek yetmezliği

Üreme sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: İktidarsızlık, jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

Yaygın: Asteni, ödem, periferal ödem, yorgunluk Yaygın olmayan: Ağrı, kırıklık, göğüs ağrısı

Araştırmalar:

Böbrek yetmezliği, ciddi kalp yetmezliği ve renovasküler hipertansiyon olduğu durumlarda tedavinin kesilmesiyle geri dönüşümlü olan hiperkalemi, üre ve plazma kreatinin düzeylerinde yükselme görülebilir. Nadiren karaciğer enzimleri ve serum bilirübin seviyelerinde artış rapor edilmiştir.

Klinik deneyler:

EUROPA çalışmasının randomize dönemi (Bakınız Bölüm 5.1) boyunca yalnız ciddi advers etkiler toplanmıştır. Çok az hastada ciddi advers etki görülmüştür: 6122 perindopril hastasının 16’sı (%0,3) ve 6107 plasebo hastasının 12’si (%0,2). Perindopril ile tedavi edilen hastaların 6’sında hipotansiyon, 3’ünde anjiyoödem ve l’inde ani kalp durması görülmüştür. Perindopril grubunda plasebo grubuna göre daha fazla hasta öksürük, hipotansiyon veya diğer intoleranslar nedeniyle tedaviyi bırakmıştır (%6.0 [n=366]’ya karşılık %2.1 [n=129]).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

AMLOPER 4 mg /5 mg ile ilişkili:

AMLOPER kullanımında doz aşımına ilişkin bilgi bulunmamaktadır.

Amlodipin ile ilişkili:

Belirtiler ve semptomlar:

Amlodipin ile ilişkili olarak insanlarda kasıtlı doz aşımı deneyimi sınırlıdır. Yüksek doz aşımı sonucunda, sonrasında belirgin ve muhtemelen devam eden sistemik hipotansiyon ile aşırı periferal vazodilatasyon oluşabilir.

Tedavi:

Amlodipin dozu aşımına bağlı oluşan hipotansiyonun kardiyoloji yoğun bakım ünitesinde takip edilmesi gerekir. Vasküler ton ve kan basıncını düzeltmede kontrendikasyon bulunmadığı takdirde bir vazokonstriktör kullanılabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat kalsiyum kanal blokajın etkilerini tersine döndürmeye faydalı olabilir.

Amlodipin diyaliz edilemez.

Perindopril ile ilişkili:

Belirtiler ve semptomlar:

İnsanlarda perindopril dozu aşımına ilişkin sınırlı sayıda veri bulunmaktadır. ADE inhibitörlerinde doz aşımı durumunda görülmesi beklenen semptomlar, hipotansiyon, dolaşıma bağlı şok, elektrolit bozuklukları, böbrek yetmezliği, hipervantilasyon, taşikardi, çarpıntı, bradikardi, sersemleme, anksiyete ve öksürüktür.

Tedavi:

Doz aşımında tavsiye edilen tedavi normal şalin solüsyonun intravenöz infüzyonudur.

Eğer belirgin hipotansiyon varsa, hastanın başı biraz aşağıda olacak şekilde sırtüstü yatırılması (şok pozisyonu) uygun olur. Mümkünse anjiyotensin II infüzyonu ve/veya intravenöz ketokolaminler de uygulanabilir. Perindopril hemodiyaliz yoluyla genel dolaşımdan atılabilir. (Bakınız Bölüm 4.4). Tedaviye dirençli bradikardi durumunda pacemaker tedavisi endikedir. Hayati belirtiler, serum elektrolitler ve kreatinin konsantrasyonları sürekli izlenmelidir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.