5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer dermatolojik preparatlar ATC kodu: D11AX01

ANDROVİUM®'un etkililiği faz (III) klinik çalışmasıyla 48 haftalık tedavi periyodunda değerlendirilmiştir

Bu çalışmada % 5'lik çözelti, %2'lik topikal çözelti ve etkin madde içermeyen taşıyıcı ürünle karşılaştırılmıştır.

Birincil etkililik kriteri, uygulanan saç derisinin 1,0 cm2 referans alanındaki vellüs dışı saç sayısı olmuştur. Bu çalışmalarda bu parametrede gözlenen ortalama değişimler anlamlı derece aktif tedavi lehine olmuştur. Önemli bir doz cevabı da gösterilmiştir. Sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Başlangıç ile karşılaştırıldığında saç derisinin referans 1,0 cm2 alanındaki vellüs dışı saç sayısındaki ortalama değişiklik:

	ANDROVİUM (n=139) minoksidil % 5	(n=142) minoksidil % 2	(n=71) Taşıyıcı	Eşleştirilmiş karşılaştırma
Başlangıç değeri	151,1	143,6	152,4
	Başlangıç değerinden ortalama değişiklik	Başlangıç değerinden ortalama değişiklik	Başlangıç değerinden ortalama değişiklik
8 hafta	+29,7	+24,9	+14,3	% 5 > % 2 > taşıyıcı
16 hafta	+35,3	+29,8	+15,3	% 5 > % 2 > taşıyıcı
32 hafta	+29,0	+22,2	+7,7	% 5 > % 2 > taşıyıcı
48 hafta	+18,6	+12,7	+3,9	% 5 > % 2 > taşıyıcı

Etkililik, başlangıç noktası ile çeşitli zaman noktalarında çekilen fotoğraflar ile de karşılaştırılmıştır.

Değerlendirme hastalar tarafından 100 mm görsel analog ölçek kullanılarak ve saç derisinde saçlanma değerlendirilerek; 0 noktasında çok az saç derisi saçlanması, 50 mm hiç fark olmaması ve 100 mm çok daha fazla saç derisi saçlanması temel alınarak yürütülmüştür.

Ek olarak, başlangıçta ve 48 hafta sonra çekilen fotoğrafları karşılaştıran 2 kör gözlemci tarafından bir değerlendirme yapılmıştır. Farklılıklar, 7 noktalı kategorik ölçek ile değerlendirilmiştir:

Yoğunluk artışı Orta dereceli artış Minimal artış

Değişiklik yok Minimal kayıp

Orta dereceli kayıp Yoğun kayıp

Saç derisinin saçlanmasında hasta değerlendirmesi:

	ANDROVİUM (n=139) minoksidil % 5	(n=142) minoksidil % 2	(n=71) Taşıyıcı	Eşleştirilmiş karşılaştırma
	mm	mm	mm
16 hafta	63,5	58,2	51,4	% 5 > % 2 > taşıyıcı
32 hafta	63,4	58,0	52,0	% 5 > % 2 > taşıyıcı
48 hafta	62	56,9	51,0	% 5 > % 2 > taşıyıcı

Klinik yanıtın fotoğraflarla değerlendirilmesi (Gözlemci 1)

	Yoğunluk artışı %	Orta dereceli artış %	Minimal artış %	Değişiklik yok %	Saç kaybı %	Değerlendirme yapılamadı
Minoksidil % 5	2,2	37,4	22,3	31,7	5,0	1,4
Minoksidil % 2	2,8	19,7	21,1	50,0	2,8	3,5
Taşıyıcı	0	7,0	22,5	60,0	9,9	0

Klinik yanıtın fotoğraflarla değerlendirilmesi (Gözlemci 2)

	Yoğunluk artışı %	Orta dereceli artış %	Minimal artış %	Değişiklik yok %	Saç kaybı %	Değerlendirme yapılamadı
Minoksidil % 5	10,1	20,1	23,7	28,8	6,5	10,8
Minoksidil % 2	3,5	12,0	22,5	47,2	1,4	13,4
Taşıyıcı	0	7,0	9,9	60,6	14,1	8,5

Bu fotoğrafik verilere dayanarak, minoksidil % 5 ile 48 hafta boyunca tedavi edilen hastaların

%60'ında, taşıyıcı uygulanılan hastaların ise ortalama %23'ünde saçın yeniden büyümesi olarak tanımlanan saç derisinin saçlanmasında artış tespit edilmiştir. Bunlardan minoksidil %5 ile tedavi edilenlerin % 35'inde, sadece taşıyıcı uygulananların ise % 7'sinde daha yoğun ya da orta dereceli artış görülmüştür. Ayrıca, minoksidil %5 ile tedavi edilen hastaların % 30'u ile sadece taşıyıcı alan hastaların % 60'ında saç büyümelerinin fotoğrafik değerlendirmelerinin arasında bir değişiklik olmadığına karar verilmiştir. Bu nedenle, minoksidil %5 ile tedavi edilen hastaların 5'te 4'ünde, sadece taşıyıcı alan hastaların ise buna kıyasla 4'te 3'ünde saç kaybının stabil olması (saçın yeniden büyümesi ve saç dökülmesinin durması olarak ifade edilmektedir) beklenmektedir.

Minoksidil % 2'nin etkililiği faz (III) klinik çalışmasıyla kadınlarda 48 haftalık tedavi periyodunda değerlendirilmiştir.

Bu çalışmalarda minoksidil % 2, minoxidil aktif bileşeni içermeyen ürün aracıyla karşılaştırılmıştır. Birincil etkinlik alanı, etkilenen kafa derisinin 1,0 cm2 referans alanındaki vellüs olmayan saç sayısıydı. Bu çalışmalarda bu parametrede gözlemlenen ortalama değişiklikler önemli ölçüde minoksidil % 2 lehineydi ve şu şekildeydi:

Başlangıç ile karşılaştırıldığında saç derisinin referans 1,0 cm alanındaki vellüs dışı saç sayısındaki ortalama değişiklik
	ANDROVİUM minoksidil % 2	Taşıyıcı	Eşleştirilmiş karşılaştırma
Başlangıç değeri	150,4	138,4
	Başlangıç değerinden ortalama değişiklik	Başlangıç değerinden ortalama değişiklik
16 hafta	+35,9	+20,0	% 2 > taşıyıcı
32 hafta	+26,7	+15,2	% 2 > taşıyıcı
48 hafta	+20,7	+9,4	% 2 > taşıyıcı

Bir etkinlik kriteri olarak vellüs dışı saç sayısının kullanılması, minoksidil % 2'nin 48 haftalık tedaviye takiben bir araç kullanan hastaların %69'una kıyasla hastaların %88'inde ve 32 haftalık tedaviye takiben bir araç kullanan hastaların %73'üne kıyasla hastaların

%87'inde saç dökülmesini stabilize ettiğini (yeniden büyüme veya kayıp olmaması olarak tanımlanır) göstermiştir.

Klinik çalışmalarda kadın hastaların kendi değerlendirmeleri, 8 aylık tedaviden sonra kadınların yaklaşık %60'ında saç büyümesinin rapor edildiğini göstermiştir.

Görünür saç büyümesinin hasta değerlendirmesi:

Görünür saç büyümesinin hasta değerlendirmesi
	8 ay minoksidil %2 kullanımı sonrası yeniden büyüme bildiren kadın hasta yüzdesi (%)	4 ay ürün araç kullanımı sonrası yeniden büyüme bildiren kadın hasta yüzdesi (%)
Minimum yeniden büyüme	30-40	29-33
Orta ila yoğun yeniden büyüme	20-25	7-12
Toplam	55-59	40-41

Ek olarak, minoksidil %2'nin araç için karşılık gelen rakamlar 69 ve %74 iken stabilizasyonun 88 ve %87 olduğu klinik çalışmalardan yapılan hesaplamaya göre 5 kadından 4'ünde saç dökülmesini stabilize ettiğini (yeniden büyüme veya kayıp olmaması olarak tanımlanır) göstermiştir.

ANROVİUM®'a verilen bireysel yanıtlar değişkenlik gösterilebilir ve öngörülemez.

Minoksidilin saç büyütme mekanizması tam olarak anlaşılmış değildir, fakat aşağıda şekillerde minoksidil androgenetik alopesinin saç dökülmesi sürecini tersine çevirebilmektedir:

− saç çapında artış

− anagen büyümesini uyarmak

− anagen fazını uzatmak

− telogen fazlarından anagen iyileşmesini uyarmak

Periferik bir damar genişletici olarak minoksidil saç köklerindeki mikro dolaşımı artırır. Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (Vascular Endothelial Growth Factor-VEGF) minoksidil ile uyarılır. Vasküler endotelyal faktör bir yüksek metabolik aktivite göstergesi olan ve anagen fazda gözlemlenen artmış kapiller fenestrasyonun muhtemel sorumlusudur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

i Genel özellikler

Emilim:

ANDROVİUM® ile tedavi sırasında sistemik etkilere ilişkin kanıt tespit edilememesi, normal sağlam deriden topikal uygulanan minoksidilin emiliminin düşük olduğunu gösterir. Topikal olarak uygulanan minoksidilin sistemik emilimi toplam dozun % 1 ile % 2'si aralığındadır.

Erkeklerde yapılan bir çalışmada, %2 çözelti için minoksidil konsantrasyon-zaman eğrisi (AUC), 2,5 mg oral doz uygulaması sonrası ortalama AUC 35,1 ng·sa/ml'ye kıyasla ortalama 7,54 ng·sa/ml olmuştur. Topikal çözelti için ortalama pik plazma konsantrasyonu (C), 2,5 mg oral dozu takiben 18,5 ng/ml'ye kıyasla 1,25 ng/ml olmuştur.

Dağılım:

İn vitro çalışmalardan minoksidilin insan plazma proteinlerine tersinir bağlandığında dair birtakım kanıtlar elde edilmiştir. Ancak topikal olarak uygulanan minoksidilin sadece % 1 ya da % 2'si emildiğinden topikal uygulama sonrası meydana gelen plazma proteinine bağlanma miktarı da klinik açıdan önemsiz olmaktadır. İntravenöz uygulamadan sonra minoksidil dağılım hacmi 70 litre olarak tahmin edilmiştir.

Biyotransformasyon:

Topikal uygulama sonrası absorbe olan minoksidilin %60'ı öncelikle karaciğerde minoksidil glukuronide metabolize edilir.

Eliminasyon:

Minoksidil ve metabolitleri idrarla neredeyse tamamen ve feçes yolu ile ise küçük bir miktarda atılır. Kullanımı bıraktıktan dört gün sonra topikal olarak uygulanan minoksidilin yaklaşık olarak % 95'i atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Minoksidil doğrusal bir farmakokinetik profil gösterir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde minoksidilin kardiyak etkileri, şiddetli hemodinamik etkilere ve buna bağlı kalpte değişikliklere neden olan düşük dozlar açısından türe özgüdür. Mevcut veriler, minoksidil ile topikal veya oral yoldan tedavi edilen insanlarda benzer kardiyak etkilerin meydana gelmediğini göstermektedir.

Mutajenite

Minoksidil, birçok in-vitro ve in-vivo çalışmada mutajenik/genotoksik potansiyele dair herhangi bir kanıt göstermemiştir.

Teratojenite

Sıçan ve tavşanlarda hayvan üreme toksisite çalışmaları, maternal toksisite işaretleri ve insan maruziyeti için olanlara kıyasla çok yüksek maruz kalma seviyelerinde (19'dan 570 katı insan maruziyeti) fetüste bir risk göstermiştir. Uzak olmasına karşın, insanlarda fetüse zarar verme riski düşük de olsa mevcuttur.

Fertilite

Sıçanlarda yapılan preklinik fertilite çalışmalarında, oral yolla uygulandığında 3mg/kg/gün'e eşit veya daha fazla (insan maruziyetinin en az 21 katı) ve deri altı uygulandığında 9 mg/kg/gün'den fazla (insan maruziyetinin en az 64 katı) minoksidil dozları azalan gebelik ve implantasyon oranlarının yanı sıra canlı yavru sayısında bir azalma ile ilişkilendirilmiştir.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.