ANGELIQ 28 film tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  Östrojen eksikliği semptomlarına yönelik olarak menopozdan 1 yıldan daha uzun süre geçmiş menopoz sonrası kadınlarda. Hormon replasman tedavisinde (HRT),

  4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

  65 yaş üstü kadınlarda tedavi deneyimi sınırlıdır.

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Pozoloji

    Her gün bir tablet alınır.

    HRT almayan ya da başka bir sürekli kombine üründen bu ilaca geçmek isteyen kadınlar tedaviye herhangi bir zamanda başlayabilirler. Sürekli sekansiyel ya da siklik HRT’nin değiştirileceği kadınlarda ANGELIQ tedavisine başlanmadan önce mevcut tedavinin halihazırdaki siklusu tamamlanmalıdır.

    Bir tabletin unutulması durumunda mümkün olan en kısa zamanda yeni bir tablet alınmalıdır.

    24 saatten fazla gecikmenin olması durumunda ek tablet alımı gerekmez. Çok sayıda tablet unutulması kanamalara neden olabilir.

    Postmenopozal semptomların tedavisine başlama ve devam için en düşük etkin doz en kısa süre ile kullanılmalıdır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

    Uygulama sıklığı ve süresi

    Her paket 28 günlük tedavi içindir. Tedavi süreklidir, bir sonraki pakete ara vermeden geçilmelidir.

    Uygulama şekli

    Tabletler gıda alımından bağımsız, yeterli miktarda su ile tam olarak yutulur. Tabletler tercihen her gün aynı saatte alınmalıdır.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    4.3. Kontrendikasyonlar

    Karaciğer yetmezliği: Hafif ya da orta derece karaciğer yetmezliği olan kadınlarda drospirenon iyi tolere edilir (bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler). ANGELIQ ciddi karaciğer hastalığı olan kadınlarda kontrendikedir (bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar).

    Pediyatrik popülasyon: Çocukların ve adolesanların kullanımında endike değildir.

    Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalarda doz ayarlaması ihtiyacını gösteren herhangi bir veri yoktur. 65 yaş ve üzerindeki kadınlar için 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri bölümüne bakınız.

    • 4.3   Kontrendikasyonlar

    Hormon replasman tedavisi (HRT) aşağıda sıralanmış olan durumlardan herhangi biri söz konusu olduğu durumda başlatılmamalıdır. Söz konusu durumlardan biri HRT sırasında ortaya çıkarsa, ürünün kullanımı ivedilikle bırakılmalıdır.

    • •  Tanı konmamış genital kanama

    • •  Bilinen meme kanseri ya da şüphesi

    • •  Bilinen ya da şüphelenilen östrojene bağlı malign tümörler (örn. endometriyal kanser)

    • •  Tedavi edilmemiş endometriyal hiperplazi

    • •  Önceden veya devam etmekte olan venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner embolizm)

    • •  Aktif veya yakın zamanlı arteriyel tromboembolik hastalık (örn. anjina, miyokard infarktüsü)

    • •  Akut karaciğer hastalığı veya karaciğer fonksiyon testleri normale dönmediği sürece karaciğer hastalığı öyküsü

    • •  Bilinen trombofilik bozukluklar (örn. protein C, protein S veya antitrombin eksikliği, bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

    • •  Şiddetli böbrek yetmezliği veya akut böbrek yetmezliği

    • •  Etkin maddelere veya yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

    • •   Porfiri

    • 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    Postmenopozal semptomların tedavisinde HRT yalnızca yaşam kalitesini olumsuz etkileyen semptomlar için başlanmalıdır. Tüm vakalarda risk ve yararlar en az yılda bir kez olmak üzere dikkatle değerlendirilmeli ve HRT yalnızca yarar riskten fazla olduğu sürece sürdürülmelidir.

    Erken menopoz tedavisinde HRT ile ilişkili riskler hakkında sınırlı miktarda kanıt bulunmaktadır. Daha genç kadınlarda mutlak riskin daha düşük düzeyde olması nedeniyle, bu kadınlarda yarar ve risk dengesi daha yaşlı kadınlarda olduğundan daha olumlu olabilir.

    Medikal muayene/takip

    HRT başlanmadan veya HRT’ye geri dönüş yapılmadan önce, kişisel ve ailesel tıbbi öykü eksiksiz şekilde alınmalıdır. Fiziksel (pelvis ve memeler dahil) muayeneyi bu öykü ile kontrendikasyonlar ve kullanım uyarıları yönlendirmelidir. Tedavi sırasında her bir kadına göre uyarlanmış olan sıklık ve kapsamda periyodik kontroller yapılması önerilmektedir. Kadınlar memelerindeki hangi tip değişiklikleri doktor veya hemşirelerine bildirmeleri gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. İncelemeler örneğin mamografi gibi uygun görüntüleme cihazları kullanılarak, kabul edilmiş olan geçerli tarama uygulamalarına uygun şekilde, kişinin klinik gereksinimleri doğrultusunda uyarlanarak yapılmalıdır.

    Takip gerektiren durumlar

    Aşağıdaki durumlardan herhangi birinin geçerli olması, daha önce görülmüş olması ve/veya gebelik ya da önceki hormon tedavisi sırasında şiddetlenmiş olması halinde hasta yakın takibe alınmalıdır. Özellikle aşağıdakiler olmak üzere bu durumların ANGELIQ tedavisi sırasında yeniden ortaya çıkabileceği veya şiddetlenebileceği dikkate alınmalıdır:

    • •   Leyomiyom (uterin fibrodiler) veya endometriyozis,

    • •   Tromboembolik bozukluklarla ilgili risk faktörleri (aşağıda yer almaktadır)

    • •   Östrojene bağlı tümörlerle ilgili risk faktörleri, örn. meme kanserinde 1. derece kalıtım

    • •   Hipertansiyon

    • •   Karaciğer bozuklukları (örn. karaciğer adenomu)

    • •   Vasküler tutulum ile veya tek başına diabetes mellitus

    • •   Kolelityazis

    • •   Migren veya (şiddetli) baş ağrısı

    • •   Sistemik lupus eritematozus

    • •   Endometriyal hiperplazi öyküsü (aşağıda yer almaktadır)

    • •   Epilepsi

    • •  Astım

    • •   Otoskleroz

    Tedavinin derhal kesilmesini gerektiren durumlar

    Bir kontrendikasyon saptanması halinde ve aşağıdaki durumlarda tedavi sonlandırılmalıdır.

    • •  Sarılık veya karaciğer fonksiyonunda kötüleşme

    • •  Kan basıncında anlamlı yükselme

    • •  Yeni başlangıçlı migren tipi baş ağrısı

    • •  Gebelik

    Endometriyal hiperplazi ve karsinom

    4.8. İstenmeyen etkiler

    ). Tedavinin kesilmesinden sonra risk en az 10 yıl süreyle yüksekliğini koruyabilmektedir.

    En az ayda 12 gün / 28 günlük döngü şeklinde siklik olarak progesteron eklenmesi veya sürekli kombine östrojen -progesteron tedavisi, histerektomi uygulanmamış olan kadınlarda yalnızca östrojen içeren HRT ile ilişkili risk artışını önlemektedir.

    Tedavinin ilk aylarında beklenmeyen kanama ve lekelenme olabilir. Beklenmeyen kanama veya lekelenme tedavide belli bir süre geçtikten sonra olursa veya tedavi bırakıldıktan sonra devam ederse, endometriyal malignitenin dışlanması için endometriyal biyopsi dahil olmak üzere nedenin araştırılması gerekir.

    Meme kanseri

    Genel kanıtlar kombine östrojen -progesteron ve muhtemelen yalnızca östrojen içeren HRT kullanan kadınlarda HRT kullanma süresine bağlı olmak üzere meme kanseri riskinde artış olduğunu düşündürmektedir.

    Randomize plasebo kontrollü bir çalışma olan Kadın Sağlığı İnisiyatifi (WHI) çalışması ve epidemiyolojik çalışmalar kombine östrojen-progesteron içeren HRT kullanan kadınlarda meme kanseri bakımından yaklaşık 3 yıl sonrasında belirgin hale gelen bir risk artışı bulunduğu konusunda tutarlılık sergilemektedir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu risk fazlalığı kullanımın ilk birkaç yılı içinde belirgin hale gelmekle birlikte, tedavinin kesilmesinden birkaç yıl sonra (en fazla beş yıl) başlangıç değerine dönmektedir.

    Özellikle kombine östrojen-progesteron tedavisi şeklindeki HRT mamografik görüntülerin yoğunluğunu arttırmakta, bu durum meme kanserinin radyolojik olarak saptanmasını olumsuz etkileyebilmektedir.

    Venöz tromboembolizm

    Dolaşım bozuklıkları ile ilgili advers etkilerin ortaya çıkma riski özellikle 35 yaş üzeri ve sigara içen kadınlarda yüksektir.

    HRT venöz tromboembolizm (VTE), yani derin ven trombozu veya pulmoner embolizm gelişmesi bakımından 1.3 ila 3 kat fazla riskle ilişkilendirilmektedir. Bu tip bir olayın HRT kullanımının ilk yılı içinde ortaya çıkması sonraki yıllara kıyasla daha olasıdır (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

    Genel kabul gören VTE risk faktörleri arasında östrojen kullanımı, ileri yaş, majör ameliyat, obeziteyle (VKİ >30 kg/m2) ilgili kişisel veya ailesel öykü, gebelik/doğum sonrası dönemde olma, sistemik lupus eritematozus (SLE) ve kanser yer almaktadır. Varikoz venlerin VTE’deki olası rolü konusunda herhangi bir görüş birliği yoktur.

    Bilinen trombofilik durumu olan hastalarda VTE riski artmış olup, HRT bu riski daha da arttırabilmektedir. Bu nedenle HRT bu hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

    Tüm postoperatif hastalarda olduğu gibi, ameliyat sonrası VTE’nin önlenmesi için profilaktik önlemlerin alınması gerekmektedir. Elektif ameliyat sonrasında uzun süreli hareketsizliğin söz konusu olduğu durumlarda HRT’nin 4 ila 6 hafta önceden geçici olarak kesilmesi önerilmektedir. Kadın tamamen hareketli hale gelene kadar tedaviye yeniden başlanmamalıdır.

    VTE öyküsü bulunmayan ancak birinci derece akrabasında genç yaşta tromboz öyküsü olan kadınlarda, sınırlılıkları (trombofilik kusurların yalnızca bir bölümü taramayla saptanabilmektedir) bakımından ayrıntılı danışma sağlandıktan sonra tarama yapılması önerilebilir. Aile üyelerinde trombozla ilişkili trombofilik kusur saptanması veya kusurun ‘şiddetli’ olması halinde (örn. antitrombin, protein S veya protein C eksikliği ya da bu kusurların kombinasyonu) HRT kontrendikedir.

    Kronik antikoagülan tedavisi almakta olan kadınlarda HRT kullanımının yarar-risk dengesi dikkatle değerlendirilmelidir.

    Tedaviye başlandıktan sonra VTE gelişmesi halinde, ilaç kesilmelidir. Hastalar, potansiyel tromboembolik semptom (örn. bacakta ağrılı şişme, göğüste aniden başlayan ağrı, nefes darlığı) farketmeleri halinde derhal doktorlarıyla iletişime geçmeleri gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

    Koroner arter hastalığı (KAH)

    Randomize kontrollü çalışmalarda önceden KAH bulunan veya bulunmayan ve kombine östrojen ve progesteron veya yalnızca östrojen içeren HRT kullanan kadınlarda miyokard infarktüsüne karşı koruma sağlanmasıyla ilgili kanıt bulunmamaktadır. Kombine östrojen ve progesteron içeren HRT kullanımı sırasında rölatif KAH riski hafif artış göstermektedir. Başlangıçtaki mutlak KAH riski büyük oranda yaşa bağlı olduğundan, östrojen ve progesteron kullanımına bağlı KAH vakalarının sayısı menopoza yakın olan sağlıklı kadınlarda son derece düşük olmakla birlikte, ilerleyen yaşla birlikte bu sayı da artmaktadır.

    İskemik inme

    Kombine östrojen-progesteron ve tek başına östrojen tedavisi iskemik inme riskinde 1.5 kata kadar olan artışla ilişkilendirilmektedir. Rölatif risk yaş veya menopozdan itibaren geçen süreye göre değişmemektedir. Bununla birlikte, başlangıçtaki inme riski büyük oranda yaşa bağlı olup, HRT kullanan kadınlardaki genel inme riski yaşla birlikte artmaktadır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

    Over kanseri

    Over kanseri, meme kanserinden çok daha nadir görülür. Geniş bir meta analizden elde edilen epidemiyolojik kanıtlar, tek başına östrojen veya kombine östrojen- projestojen içeren HRT ürünlerini kullanan kadınlarda 5 yıl içerisinde belirgin hale gelen ve kesildikten sonra zamanla azalan hafif bir risk artışı göstermektedir.

    WHI (Woman Health Initiative) çalışması dahil diğer bazı çalışmalar, kombine HRT kullanımının benzer veya biraz daha düşük bir risk ile ilişkili olabileceğini ileri sürmektedir (bkz. Bölüm 4.8).

    Diğer Durumlar

    Östrojenler sıvı tutulumuna neden olabildiğinden, kardiyak veya renal disfonksiyon bulunan hastaların dikkatle izlenmesi gerekmektedir.

    Östrojen tedavisiyle pankreatite yol açan büyük plazma trigliserid artışlarının olduğu nadir vakalar bildirilmiş olduğundan, önceden hipertrigliseridemi bulunan kadınlar östrojen replasman veya hormon replasman tedavisi sırasında yakın takibe alınmalıdır.

    Östrojenler tiroid bağlayıcı globulin (TBG) artışına neden olarak protein bağlı iyodin (PBI), T4 düzeyleri (kolon veya radyoimmünoassay ile) veya T3 düzeyleri (radyoimmünoassay ile) ile ölçülen dolaşımdaki total tiroid hormonunu arttırmaktadır. T3 resin alınımındaki azalma, yüksek TBG düzeyini yansıtmaktadır. Serbest T4 ve T3 konsantrasyonları değişmemektedir. Serumdaki diğer bağlayıcı proteinlerden olan kortikosteroid bağlayıcı globulin (CBG) ile cinsiyet hormonu bağlayan globulin (SHBG) düzeyleri yükselerek dolaşımdaki kortikosteroid ve cinsiyet hormonu seviyelerinin artmasına neden olabilmektedir. Serbest ve biyolojik açıdan aktif olan hormon konsantrasyonları değişmemektedir. Diğer plazma proteinleri (anjiyotensin/renin substratı, alfa I antitripsin, seruloplazmin) artabilmektedir.HRT kullanımı kognitif fonksiyonda iyileşme sağlamaz. Kombine veya yalnızca östrojen içeren HRT kullanımına 65 yaşından sonra başlayan kadınlarda olası demans riskinin artmasıyla ilgili birtakım kanıtlar bulunmaktadır.

    ANGELIQ’deki progestin bileşeni zayıf potasyum tutma özelliği gösteren bir aldosteron antagonistidir. Vakaların birçoğunda, serum potasyum düzeyinde artış beklenmemektedir. Bununla birlikte, klinik bir çalışmada yer alan, hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği ile eşzamanlı potasyum tutucu tıbbi ürün (ACE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri veya NSAİİ’ler gibi) kullanımı bulunan bazı hastalarda serum potasyum düzeyi hafif oranda artmış; ancak, drospirenon alımı sırasında anlamlı artış olmamıştır. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan ve tedavi öncesi serum potasyum düzeylerinin üst referans aralığında olduğu saptanan hastalarda tedavinin ilk ayında, özellikle eşzamanlı potasyum tutucu tıbbi ürün kullanımı sırasında serum potasyum düzeyinin kontrol edilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

    Kan basıncının yükselmiş olduğu kadınlarda ANGELIQ tedavisi sırasında kan basıncında drospirenonun aldosteron antagonisti aktivitesi nedeniyle azalma olabilir (bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

    ANGELIQ, hipertansiyon tedavisinde kullanılmamalıdır. Hipertansiyon bulunan kadınlar hipertansiyon kılavuzlarına göre tedavi edilmelidir.

    Zaman zaman, özellikle kloazma gravidarum öyküsü olan kadınlarda, kloazma ortaya çıkabilmektedir. Kloazma yatkınlığı olan kadınlar HRT kullanırken güneş veya ultraviyole radyasyon maruziyetinden kaçınmalıdır.

    Bu tıbbi ürün tablet başına 46 mg laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olup laktozsuz diyet uygulanan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

    • 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

    Potansiyel etkileşimleri belirlemek için eş zamanlı kullanılan ilaçların reçete bilgilerine bakılmalıdır.

    Diğer tıbbi ürünlerin ANGELIQ üzerine etkileri:

    Mikrozomal enzimleri indükleyen ilaçlarla etkileşim meydana gelebilir. Bunlar seks hormonlarının kleresinde artışa, rahim kanama profilinde değişikliğe ve/veya terapötik etkinin azalmasına neden olabilir. Enzim indüksiyonu birkaç günlük tedaviden sonra gözlemlenebilir. Maksimal enzim indüksiyonu genellikle birkaç hafta içinde görülür. İlaç tedavisi kesildikten sonra enzim indüksiyonu yaklaşık 4 haftaya kadar sürebilir.

    Seks hormonlarının klerensini artıran maddeler (enzim indüksiyonu ile seks hormonlarının etkililiğinde azalma), örn.: Fenitoin, barbitüratlar, primidon, karbamazepin, rifampisin ve muhtemelen okskarbazepin, topiramat, felbamat, griseofulvin ve “St. John’s wort (Sarı Kantaron otu)” içeren ürünler.

    Seks hormonlarının klerensi üzerine değişken etkilere sahip maddeler; örn.:

    Seks hormonları ile birlikte uygulandığında birçok HIV/HCV proteaz inhibitörü ve nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri plazma östrojen veya progesteron veya her ikisinin konsantrasyonlarını azaltabilmekte ya da artırabilmektedir. Bu değişiklikler bazı olgularda klinik açıdan anlamlı olabilir.

    Seks hormonlarının klerensini azaltan maddeler (enzim inhibitörleri)

    Azol antifungaller (ör. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol,vorikonazol), verapamil, makrolidler (ör.klaritromisin, eritromisin), diltiazem ve greyfurt suyu gibi kuvvetli ve orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleri östrojen veya progesteron veya her ikisinin de plazma konsantrasyonunu artırabilir.

    Drospirenon (3 mg/day) / estradiol (1,5 mg/gün) kombinasyonu ile gerçekleştirilen bir çoklu doz çalışmasında, güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazolün 10 gün boyunca eş zamanlı olarak uygulanması drospirenonun EAA (0-24 saat) seviyesini 2,30 kat artırmıştır (%90CI: 2,08; 2,54). Estradiol ile herhangi bir değişiklik görülmezken, daha az potent metaboliti estron ile EAA(0-24 saat) seviyesi 1,39 kat artmıştır.

    Alkolle etkileşim

    HRT kullanımı sırasında akut alkol tüketimi dolaşımdaki estradiol düzeylerinde artışlara neden olabilir.

    Drospirenon, in vitro olarak, P450 sitokrom enzimleri CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4’ü zayıf ila orta düzeyde inhibe edebilir.

    ANGELIQ’in diğer tıbbi ürünlerle etkileşmesi:

    Omeprazol, simvastatin ya da midazolam kullanan gönüllü kadınlarda yürütülen in vivo etkileşim çalışmaları esas alındığında, drospirenonun 3 mg’lık dozlarda diğer ilaçların sitokrom P450 enzim aracılı metabolizmalarıyla klinik açıdan anlamlı bir etkileşim sergileme olasılığı bulunmamaktadır.

    Antihipertansif ilaçlarla ve non-steroidal anti-inflamatuvar ilaçlarla (NSAİİ) potansiyel etkileşim:

    ANGELIQ ve antihipertansif ilaçlarla (ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve hidroklorotiazid) tedavi edilen hipertansif kadınlar kan basıncında ilave bir düşüş yaşayabilirler.

    ANGELIQ ve NSAİİ’ların ya da antihipertansif ilaçların kombine kullanımının serum potasyumunu artırma olasılığı bulunmamaktadır. Bu üç tip ilacın eşzamanlı kullanımı serum potasyum düzeyinde hafif bir artışa yol açabilir, bu durum diyabetik kadınlarda daha belirgindir.

    Diğer etkileşim şekilleri

    Laboratuar testleri:

    Seks steroidlerinin kullanımı karaciğer, tiroid, adrenal ve renal fonksiyon biyokimyasal parametreleri, protein plazma düzeyleri (taşıyıcı proteinler, ör, seks hormonu bağlayan globülin ve lipit/lipoprotein fraksiyonları), koagülasyon ve fibrinolizis parametreleri gibi bazı laboratuar testlerini etkileyebilir. Değişiklikler genellikle referans sınırları içinde kalmaktadır. ANGELIQ kullanımı glukoz toleransını olumsuz etkilemez.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

    Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik popülasyonda kullanımı yoktur.

    • 4.6. Gebelik ve laktasyon

      Genel tavsiye:

      Gebelik kategorisi X’dir.

      Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

      ANGELIQ çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda endike değildir.

      Gebelik dönemi:

      Gebelik ve laktasyon durumunda kullanılmamalıdır (bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar). ANGELIQ tedavisi sırasında gebelik meydana gelirse, tedavi derhal durdurulmalıdır. ANGELIQ için gebelikte maruz kalmaya ilişkin hiçbir klinik veri mevcut değildir. Hayvan çalışmaları, gebelik ve emzirme (bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri) sırasında advers etkileri göstermiştir. İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. Bugüne kadar yapılmış olan epidemiyolojik çalışmaların sonuçları, gebe kadınların kazayla östrojen / progestojen kombinasyonlarına maruz kalması durumunda teratojenik etkisi olduğunu göstermemiştir.

      Laktasyon dönemi:

      Laktasyon durumunda kullanılmamalıdır. Düşük miktarda drospirenon anne sütünde itrah edilmektedir.

      Üreme yeteneği / Fertilite:

      Hayvan çalışmaları estradiol ve drospirenonun beklenen östrojenik ve gestajenik etkileri olduğunu göstermiştir. KÜB’ün diğer bölümlerinde yer alanlara ilave olarak herhangi bir preklinik veri bulunmamaktadır.

      • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

        Araç ve makina kullanımı üzerine herhangi bir etki gözlenmemiştir.

        • 4.8 İstenmeyen etkiler

        Aşağıdaki advers reaksiyonlar, MedDRA sistem organ sınıflarına (MedDRA SOCs) göre gösterilmektedir. Sıklıklar klinik çalışma verilerine dayanmaktadır. Bu advers reaksiyonlar 7 adet Faz III klinik çalışmada (n=2424 kadın) kaydedilmiş olup, ANGELIQ (estradiol 1 mg / drospirenon dozları 0.5, 1, 2 veya 3 mg) ile en azından olası nedensellik ilişkisinin olduğu kabul edilen reaksiyonlardır.

        Çok yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar meme ağrısı (>%10) ve tedavinin ilk birkaç ayında kanama ve lekelenme (>%10) olmuştur. Kanama düzensizlikleri genellikle tedavinin sürdürülmesiyle ortadan kalkmaktadır (bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler). Kanama sıklığı tedavi süresiyle azalmaktadır.

        Advers reaksiyonlar, aşağıda sistem-organ sınıfı (MedDRA) ve sıklık derecesine göre, azalan ciddiyet sıralamasına göre listelenmektedir. Sıklık dereceleri şu şekilde tanımlanmaktadır; çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000, <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

        Kan ve lenf sistemi hastalıkları

        Seyrek: Anemi

        Metabolizma ve beslenme hastalıkları

        Yaygın olmayan: Vücut ağırlığında artış veya azalma, anoreksi, iştah artışı, hiperlipidemi

        Psikiyatrik hastalıklar

        Yaygın: Depresyon, duygusal labilite, gerginlik

        Yaygın olmayan: Uyuma bozukluğu, anksiyete, libido azalması

        Sinir sistemi hastalıkları

        Yaygın: Baş ağrısı

        Yaygın olmayan: Parestezi, konsantrasyon yeteneğinde bozulma, baş dönmesi

        Seyrek: Vertigo

        Göz hastalıkları

        Yaygın olmayan: Göz bozukluğu, görme bozukluğu

        Kulak ve iç kulak hastalıkları

        Seyrek: Kulak çınlaması (tinnitus)

        Kardiyak hastalıklar

        Yaygın olmayan: Çarpıntı

        Vasküler hastalıklar

        Yaygın olmayan: Embolizm, venöz tromboz, hipertansiyon, migren, tromboflebit, varikoz venler

        Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

        Yaygın olmayan: Dispne

        Gastrointestinal hastalıklar

        Yaygın: Abdominal ağrı, bulantı, abdomende genişleme

        Yaygın olmayan: Gastrointestinal bozukluk, diyare, kabızlık, kusma, ağız kuruluğu, şişkinlik, tat alma bozukluğu

        Hepato-bilier hastalıklar

        Yaygın olmayan: Anormal karaciğer fonksiyon testleri

        Seyrek: Kolelityazis

        Deri ve deri altı doku hastalıkları

        Yaygın olmayan: Deri bozukluğu, akne, alopesi, kaşıntı, döküntü, hirsutizm, saçla ilgili bozukluklar

        Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

        Yaygın olmayan: Ekstremite ağrısı, sırt ağrısı, artralji, kas krampları

        Seyrek: Miyalji

        Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

        Yaygın olmayan: İdrar yolu bozuklukları, idrar yolu enfeksiyonu

        Üreme sistemi ve meme hastalıkları

        Yaygın: Benign meme neoplazmı, memelerde büyüme, uterin fibroidlerde büyüme, serviks ve uterusta benign neoplazma, menstrüel bozukluk, vajinal akıntı

        Yaygın olmayan: Meme karsinomu, endometryial hiperplazi, benign uterus neoplazmı, fibrokistik meme, uterus bozukluğu, serviks bozukluğu, vulvovajinal bozukluk, vajinal kandidiyaz, vajinit, vajinal kuruluk, yumurtalıklar ile ilgili bozukluklar ve pelvik ağrı Seyrek: Salpenjit, galaktore

        Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

        Yaygın: Asteni, lokalize ödem

        Yaygın olmayan: Jeneralize ödem, göğüs ağrısı, halsizlik, terlemede artış

        Seyrek: Ürperme

        Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

        Aşağıdaki istenmeyen etkiler araştırmacı tarafından ANGELIQ ile en azından olası ilişkisi olduğu yönünde değerlendirme yapılmış olan ve hipertansif kadınlarda yapılan 2 klinik çalışmada kaydedilen etkilerdir.

        Metabolizma ve beslenme hastalıkları

        Hiperkalemi

        Kardiyak hastalıkları

        Kardiyak yetmezlik, atriyal çarpıntı, QT interval uzaması, kardiyomegali

        Araştırmalar

        Kan aldosteron düzeyinde artış.

        Aşağıdaki istenmeyen etkiler HRT ürünleriyle ilişkili olarak bildirilmiştir: Eritema nodosum, eritema multiforme, kloazma ve hemorajik dermatit

        Meme kanseri riski

        5 yıldan uzun süreyle kombine östrojen-progesteron tedavisi uygulanan kadınlarda meme kanseri tanısı bakımından 2 kata kadar risk artışı bildirilmiştir. Yalnızca östrojen içeren tedavi uygulanan kadınlardaki risk artışı östrojen-progesteron kombinasyonu kullanan kadınlara kıyasla önemli oranda düşüktür. Risk seviyesi kullanım süresine bağlıdır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). En büyük randomize plasebo kontrollü çalışma (WHI çalışması) ile en büyük epidemiyolojik çalışmanın (MWS) sonuçları sunulmaktadır.

        Milyon Kadın Çalışması - 5 yıllık kullanım sonrasında meme kanseri bakımından öngörülen ek risk

        Yaş araşlığı (yıl olarak)	5 yıllık sürede hiç HRT kullanmayanlar her 1000 kadındaki ek vakalara	Risk oranıb	5 yıllık sürede HRT kullanan     her     1000 kadındaki ek vakalar (%95 güven aralığı(GA))
        		Yalnızca östrojen içeren HRT
        50 -65	9 -12	1.2	1 - 2 (0 - 3)
        		Kombine östrojen-progesteron
        50 -65	9 -12	1.7	6 (5 - 7)

        ^a Gelişmiş ülkelerdeki başlangıç insidanslarından alınmıştır.^b Genel risk oranı. Risk oranı sabit olmayıp kullanım süresinin artmasıyla yükselmektedir.

        Not: Meme kanseriyle ilgili genel insidans AB ülkeleri arasında değişkenlik gösterdiğinden, meme kanseri bulunan ek vakaların sayısı da AB ülkeleri arasında değişkenlik göstermekte, ayrıca meme kanseri bulunan ek vakaların sayısı da orantılı olarak değişmektedir.

        ABD WHI çalışması - 5 yıllık kullanım sonrasında meme kanseri bakımından ek risk
        Yaş araşlığı (yıl olarak)	5 yılda plasebo kolundaki her 1000 kadındaki insidans	Risk oranı ve %95 GA	5 yıllık sürede HRT kullanan her 1000 kadındaki ek vakalar (%95 GA)
        		Konjuge equine östrojen (CEE) yalnızca östrojen
        50 -79		0.8 (0.7 -1.0)	-4 (-6 - 0)a
        		CEE + medroksi-progesteronasetat (MPA) östrojen ve progesteronb
        50 -79		1.2 (1.0 -1.5)	+4 (0 - 9)
        a Uterus bu	lunmayan kadınlarda yapı	an ve meme kanseri riskinde artış gösterilmeyen WHI

        çalışması.

        ^b Analiz çalışma öncesinde HRT kullanmamış olan kadınlarla sınırlandırıldığında tedavinin ilk 5 yılında risk artışı gözlenmemiştir: 5 yıl sonrasında risk, kullanmayan kadınlara kıyasla daha yüksek olmuştur.

        Endometriyal kanser riski

        Uterus bulunan postmenopozal kadınlar

        Uterusu bulunan ve HRT kullanmayan kadınlarda endometriyal kanser riski her 1000 kadında 5 şeklindedir. Uterus bulunan kadınlarda endometriyal kanser riskini arttırması nedeniyle yalnızca östrojen içeren HRT kullanımı önerilmez (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).Yalnızca östrojen içeren tedavinin dozuna ve kullanım süresine bağlı olarak, endometriyal kanser riskindeki artış epidemiyolojik çalışmalarda 50-65 yaş gubundaki her 1000 kadında tanı alan 5 ila 55 ilave vaka şeklindedir.

        Yalnızca östrojen içeren tedaviye döngü başına en az 12 gün süreyle bir progesteron eklenmesi bu risk artışını engelleyebilir. Milyon Kadın Çalışması’nda beş yıl süreyle (ardışık veya sürekli olarak) kombine HRT kullanımı endometriyal kanser riskini arttırmamıştır (RR: 1.0 [0.8 -1.2]).

        Over kanseri

        Tek başına östrojen veya kombine östrojen-progesteron içeren HRT kullanımı over kanseri tanısı alma riskindeki hafif bir artışla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). 52 epidemiyolojik çalışmadan elde edilen bir meta analizde, halihazırda HRT kullanan kadınlarla HRT’yi hiç kullanmamış kadınlar (RR 1.43, 95% CI 1.31-1.56) karşılaştırıldığında over kanser riskinde artış bildirilmiştir. 50-54 yaş aralığında 5 yıl süreyle HRT kullanan kadınlar için bu sayı her 2000 tedavi alan hastada yaklaşık 1 ilave vaka ile sonuçlanmaktadır. HRT kullanmayan 50-54 yaş aralığındaki kadınlarda, 5 yıllık süreçte 2000 kadından 2’sine over kanseri teşhisi konulması beklenmektedir.

        Venöz tromboembolizm riski

        HRT venöz tromboembolizm (VTE), yani derin ven trombozu veya pulmoner embolizm gelişmesi bakımından 1.3 ila 3 kat fazla rölatif riskle (RR) ilişkilendirilmektedir. Bu tip bir olayın HRT kullanımının ilk yılı içinde ortaya çıkması daha olasıdır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).WHI çalışmasının sonuçları sunulmaktadır:

        WHI Çalışmaları - 5 yıllık kullanımda VTE bakımından ek risk
        Yaş araşlığı (yıl olarak)	5 yılda plasebo kolundaki her 1000 kadındaki insidans	Risk oranı ve %95 GA	HRT kullanan her 1000 kadındaki ek vakalar
        		Oral olarak yalnızca östrojena
        50-59		1.2 (0.6-2.4)	1 (-3 - 10)
        		Oral olarak kombine östrojen-progesteron
        50-59		2.3 (1.2 -4.3)	5(1-13)

        ^aUterusu bulunmayan kadınlarda yapılan çalışma

        Koroner arter hastalığı riski

        Koroner arter hastalığı riski 60 yaş üzerinde olup kombine östrojen-progesteron kullananlarda hafif oranda artmaktadır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

        İskemik inme riski

        Tek başına östrojen ve kombine östrojen-progesteron kullanımı iskemik inme rölatif riskinde 1.5 kata kadar olan artışla ilişkilendirilmektedir. HRT kullanımı sırasında hemorajik inme riski artmamaktadır.

        Bu rölatif risk yaş veya kullanım süresine bağlı olmayıp, başlangıçtaki risk büyük oranda yaşa bağlı olduğundan, HRT kullanan kadınlardaki genel inme riski yaşla birlikte artmaktadır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

        WHI çalışmalarının birleşimi - 5 yıllık kullanımda iskemik inme bakımından ek risk
        Yaş araşlığı (yıl olarak)	5 yılda plasebo kolundaki her 1000 kadındaki insidans	Risk oranı ve %95 GA	5 yıllık sürede HRT kullanan her 1000 kadındaki ek vakalar
        50-59		1.3 (1.1 - 1.6)	3(1-5)

        ^a İskemik inme veya hemorajik inme arasında ayrım yapılmamıştır.

        Östrojen/progesteron tedavisiyle ilişkili olarak diğer advers reaksiyonlar bildirilmiştir.

        • •  Safra kesesi hastalığı

        • •  Deri ve deri altı doku bozuklukları: kloazma, eritema multiforme, eritema nodosum, vasküler purpura

        • •  65 yaş üzerinde olası demans (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

        Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

        Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr ; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

        • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

          Klinik çalışmalarda erkek gönüllüler 100 mg’a varan dozlarda drospirenonu iyi tolere etmiştir. Kombine oral kontraseptiflerle ilgili genel deneyim temelinde, ortaya çıkabilecek olan olası semptomlar bulantı ve kusma ile genç kızlarla bazı kadınlarda vajinal kanama şeklindedir. Spesifik bir antidotu bulunmadığından, semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

          • Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

            İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.