ANTAX 500 mg 90 çiğneme tableti Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Hiperkalemi ve hiperfosfatemi tedavisinde kullanılan ilaçlar ATC kodu: V03AE03

ANTAX, lantanyum karbonat oktahidrat içerir. Lantanyum karbonat oktahidrat'ın fosfat bağlayıcı olarak aktivitesi, besinlerle alınan fosfat için midenin asit ortamında karbonat tuzundan salınan lantanyum iyonlarının yüksek afinitesine bağımlıdır. Fosfatın gastrointestinal kanaldan emilimini azaltan insolubl lantanyum fosfat oluşur.

İdame hemodiyaliz veya sürekli ambulatuvar peritoneal diyaliz uygulanan kronik böbrek yetmezliği olan 1130 hasta ile iki tane faz II ve iki tane faz III çalışma yapılmıştır. Bu üç çalışma plasebo kontrollü (1 sabit doz ve 2 titre edilmiş doz) olarak yürütülmüştür. Çalışmalardan birinde aktif komparatör olarak kalsiyum karbonat kullanılmıştır. Bu çalışmalar sırasında 1016 hasta lantanyum karbonat, 267 hasta kalsiyum karbonat ve 176 hasta plasebo almıştır.

İki plasebo-kontrollü randomize çalışmaya daha önce alınan fosfat bağlayıcılardan arınmış diyaliz hastaları dahil edilmiştir. Birinci çalışmada 1,3 ve 1,8 mmol/L arasındaki (2250 mg/gün'e kadar olan dozlar) serum fosfat seviyesine veya ikinci çalışmada ≤1,8 mmol/L'lik (3000 mg/gün'e kadar olan dozlar) serum fosfat seviyesine ulaşmak için lantanyum karbonat'ın titrasyonundan sonra hastalar idame tedavi olarak lantanyum karbonat veya plasebo alacak şekilde randomize edilmişlerdir. 4 hafta süren randomize plasebo-kontrollü faz sonrasında serum fosfat konsantrasyonu her iki çalışmada, lantanyum karbonat tedavisi alan hastalara kıyasla plasebo grubunda 0,5-0,6 mmol/L'ye yükselmiştir. Plasebo alan hastaların

%23'üne kıyasla lantanyum karbonat alan hastaların %61'i tedaviye yanıt vermeyi sürdürmüştür.

Aktif karşılaştırma çalışması serum fosfat seviyelerinin kalsiyum karbonat alan hastaların

%57'sine kıyasla lantanyum alan hastaların %51'inde, 5 hafta titrasyon periyodu sonunda 1,8 mmol/L'lik hedef seviyelere indiğini göstermiştir. 25. haftada serum fosfat seviyeleri kontrol altında olan randomize edilmiş hastaların yüzdesinin her iki grupta benzer olduğu görülmüştür (lantanyum alan hastaların %29'u ve kalsiyum karbonat alan hastaların %30'u). Ortalama serum fosfat seviyeleri her iki tedavi grubunda benzer miktarda azalmıştır.

Diğer uzun-süreli ilave çalışmalar en az 2 yıl devam eden lantanyum karbonat uygulanmasını takiben bazı hastalarda fosfat azalmasının devam ettiğini göstermiştir.

Karşılaştırmalı çalışmalarda kalsiyum bazlı bağlayıcıları alan hastaların %20,2'sine kıyasla lantanyum karbonat alan hastaların %0,4'ünde hiperkalsemi bildirilmiştir. Serum paratiroid hormon konsantrasyonları hastanın serum kalsiyum, fosfat ve vitamin D seviyelerine bağlı olarak değişiklik gösterebilir. Lantanyum karbonat, serum paratiroid hormon düzeyleri üzerinde doğrudan etki göstermemiştir.

Uzun süreli kemik çalışmalarında, zaman ile kontrol popülasyonunun kemik lantanyum konsantrasyonlarında artma eğilimi gözlemlenmiştir. 24. ayda başlangıç konsantrasyonu 3 kat artarak 53 mcg/kg'a ulaşmıştır.

Lantanyum karbonat ile tedavi edilen hastalarda, medyan kemik lantanyum konsantrasyonu lantanyum karbonat tedavisinin ilk 12 ayında 1328 mcg/kg'a kadar (122-5513 mcg/kg aralığında) artmıştır. 18. ve 24. ayda medyan ve aralık konsantrasyonlarının 12. ay ile benzer olduğu belirtilmiştir. 54. ayda medyan konsantrasyonun 4246 mcg/kg (1673-9792 mcg/kg aralığında) olduğu gözlenmiştir.

Bir çalışmada lantanyum karbonat ya da kalsiyum karbonat alacak şekilde randomize olan hastaların ve ikinci çalışmada lantanyum karbonat ya da alternatif tedavi alacak şekilde randomize olan hastaların kemik biyopsilerinde (başlangıçta ve birinci veya ikinci yılda) gruplar arasında mineralizasyon defekti gelişiminde hiçbir farklılık gözlenmemiştir.

Pediatrik popülasyon

Diyalize giren kronik böbrek hastalığı olan hiperfosfatemili pediyatrik hastalarda lantanyumun etkililiğini ve güvenliliğini araştırmak için açık etiketli bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışma, kalsiyum karbonatla istatistiksel eşitsizlik karşılaştırması için gereken orijinal planlanmış örnekleme boyutuna ulaşmadığından, nihai veriler üzerinde yalnızca tanımlayıcı analiz yapılmıştır. FAS popülasyonundaki 52 hasta, Bölüm 2b ve 3'te birlikte lantanyum karbonata maruz kalmıştır. Bölüm 2b'de 51 kayıtlı hasta vardı ve 10'u devam etmedi; Bölüm 3'te 42 hasta vardı ve 7'si devam etmedi; toplam maruziyet 26,8 hasta yılıydı ve gözlem süresi 36,8 hasta yılı idi.

Lantanyum ile 8 haftalık tedaviden sonra, birincil analiz popülasyonuna dahil edilen deneklerin %35'i, Böbrek Hastalığı Sonuçları Kalite Girişimi (KDOQI)'nde belirtilen serum hedef fosfor seviyelerini karşıladı (yani, <12 yaş için <1,94 mmol/L; 12 ila 18 yaş arası için

<1,78 mmol/L).

Diyalizde olan ve ortalama günlük 1.705 mg (medyan 1.500 mg) doz uygulanan kronik böbrek hastalığı olan pediyatrik hastalarda bu çalışmada lantanyum karbonat ile ilgili yeni önemli güvenlik sorunları tanımlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Lantanyum ve besinlerden alınan fosfor, mide lümeninde ve ince bağırsağın üst kısmında

birbirine bağlandığı için lantanyum'un terapötik etkililiği plazmadaki lantanyum seviyelerine bağlı değildir.

Lantanyum doğada bulunmaktadır. Lantanyum karbonat hidrat tedavisi almamış kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan Faz III klinik çalışmalarda, arkaplan lantanyum seviyelerinin ölçümü, plazmada <0,05 ila 0,90 ng / mL ve kemik biyopsi örneklerinde <0,006 ila 1,0 mcg/g konsantrasyonlarında bulunduğunu göstermiştir.

Emilim

Lantanyum karbonat'ın suda çözünürlüğü azdır (pH 7,5'de <0,01 mg/mL) ve oral uygulamayı takiben az miktarda emilir. İnsanlarda mutlak biyoyararlanımı <%0,002 olarak belirlenmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde 250-1000 mg oral tek doz lantanyum uygulandıktan sonra, çözünürlüğe bağlı emilim ile uyumlu bir şekilde plazma EAA ve Cdeğerleri dozun bir fonksiyonu olarak orantısaldan daha düşük bir artış göstermiştir.

Sağlıklı gönüllülerde plazma eliminasyon yarılanma ömrü 36 saat olarak belirtilmiştir.

10 gün süresince günde 3 defa 1000 mg lantanyum verilen diyaliz uygulanan hastalarda ortalama (± sd) doruk plazma konsantrasyonunun 1,06 (±1,04) ng/mL ve ortalama EAA'un 31,1 (±40,5) ng.saat/mL olduğu gözlenmiştir. 2 yıla kadar lantanyum karbonat alan 1707 diyaliz uygulanan hastanın kan seviyelerinin düzenli takibi sonucu, bu süre içerisinde lantanyum konsantrasyonlarında hiçbir artış olmadığı görülmüştür.

Dağılım

Lantanyum, lantanyum karbonat'ın tekrarlanan oral uygulamasından sonra insanlarda veya hayvanlarda plazmada birikmemiştir. Az miktarda emilen lantanyum plazma proteinlerine yaygın olarak bağlanır (>%99,7) ve hayvan çalışmalarında mezentirik lenf nodları dahil kemik, karaciğer ve gastrointestinal kanal gibi sistemik dokulara yaygın olarak dağılmıştır. Uzun süreli hayvan çalışmalarında gastrointestinal kanal, kemik ve karaciğer dahil çeşitli dokulardaki lantanyum konsantrasyonlarının zamanla plazma konsantrasyonundan birkaç kat daha fazla olduğu görülmüştür. Lantanyum bazı dokularda kararlı-durum seviyesine erişmiştir (örn. karaciğer). Gastrointestinal kanalda seviyeler tedavi süresince artmıştır. Tedavinin kesilmesinden sonra dokulardaki lantanyum seviyelerinin değişimi dokular arasında değişiklik göstermiştir. Dozlamanın kesilmesinden sonra 6 aydan daha uzun bir süre boyunca dokularda yüksek oranda lantanyum kalmıştır (medyan % tutulan; kemikte ≤%100 (sıçan) ve

≤%87 (köpek), karaciğerde ≤%6 (sıçan) ve ≤%82 (köpek)). Lantanyum karbonat'ın yüksek oral dozları ile uzun-süreli hayvan çalışmalarında lantanyum'un dokularda birikimi ile ilişkili hiçbir advers etki görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3) (Lantanyum içeren fosfat bağlayıcılara karşı kalsiyum içeren fosfat bağlayıcılar ile bir yıl süren tedavi sonrasında diyaliz uygulanan hastalardan alınan kemik biyopsilerinde lantanyum konsantrasyonlarındaki değişiklikler ile ilgili bilgi için Bölüm 5.1' e bakınız).

Tek bir 500 mg lantanyum karbonat dozu alan çocuklarda (<12 yaş) ortalama lantanyum Cve EAA, değerleri 1000 mg lantanyum karbonat alan adölesanlarda gözlenen değerlerin yaklaşık üçte biri kadardır (sırası ile ortalama C0,214 ng/mL'ye karşılık 0,646 ng/mL ve ortalama EAA2,57 ng.sa/mL'ye karşı 8,31 ng.sa/mL).

Biyotransformasyon

Lantanyum metabolize olmaz. Karaciğer yetmezliği ile kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışmalar yürütülmemiştir. Faz III klinik çalışmaya katıldığında daha önceden karaciğer yetmezliği mevcut olan hastalar 2 yıla kadar lantanyum tedavisi gördükten sonra, hastalarda plazma lantanyum maruziyetinde artışa veya karaciğer fonksiyonunun kötüleşmesine dair herhangi bir kanıt gözlenmemiştir.

Eliminasyon

Lantanyum başlıca feçes yoluyla atılır, sağlıklı gönüllülerde dozun sadece yaklaşık

%0,000031'i idrar ile atılmıştır (renal klerens yaklaşık 1 mL/dak, toplam plazma klerensinin

<%2'sini temsil eder).

Hayvanlara intravenöz lantanyum uygulaması sonrasında, hem safra ile hem de bağırsak duvarı boyunca direkt transfer ile başlıca feçes yoluyla atılmıştır (dozun %74'ü). Böbreklerle atılım minör atılım yoludur.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi verileri geleneksel güvenlilik farmakolojisi çalışmaları, tekrarlı doz toksisite çalışmaları, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanarak insanlarda spesifik bir tehlike durumu olmadığını açığa çıkarmıştır.

Lantanyum karbonat, güvenilirlik farmakoloji çalışmasında sıçanda gastrik asiditeyi azaltmıştır.

Gestasyonunun 6. gününden post partumun 20. güne kadar yüksek dozlarda lantanyum karbonat uygulanan sıçanlarda maternal etkiler görülmemiştir fakat yavru ağırlığında azalma ve bazı gelişimsel işaretlerde (yavrunun gözünün açılması ve vajinal açılma) gecikmeler görülmüştür. Gestasyon sırasında lantanyum karbonat'ın yüksek dozlarının uygulandığı tavşanlarda azalmış maternal gıda alımı ve vücut ağırlığı artışı ile maternal toksisite, artmış pre- ve post- implamantasyon kayıpları ve azalmış yavru ağırlıkları gözlemlenmiştir.

Lantanyum karbonat fare ve sıçanlarda karsinojenik değildir. Farede, yüksek-doz grubunda (1500 mg/kg/gün) gastrik glandular adenomlarda artış görülmüştür. Farede neoplastik yanıt spontan patolojik mide değişikliklerinin alevlenmesi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir ve klinik anlamı çok düşüktür.

Hayvanlardaki çalışmalar lantanyum'un başlıca gastrointestinal kanal, mezentrik lenf nodları, karaciğer ve kemik dokularında birikimini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2). Ancak, sağlıklı hayvanların yaşamı boyunca yapılan çalışmalar lantanyum kullanımının insanlar için zararlı olduğunu göstermez. Spesifik immünotoksisite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.