APFECTO %0.1 göz damlası süspansiyon (5 ml) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: S01BC10

Farmakoterapötik grup: Nonsteroidal Anti-İnflamatuvar İlaçlar

Etki mekanizması

Nepafenak nonsteroidal antiinflamatuvar ve analjezik bir ön ilaçtır. Topikal oküler dozlamanın ardından, nepafenak korneaya penetre olur ve oküler doku hidrolazları ile non steroidal antiinflamatuvar bir ilaç olan amfenak'a çevrilir. Amfenak; prostaglandin üretimi için gerekli bir enzim olan prostaglandinHsentaz'ın(siklooksijenaz) etkisini inhibe eder.

Sekonder farmakoloji

Tavşanlarda, nepafenak'ın PGE sentezinin baskılanması yanı sıra kan-retina bariyerindeki bozulmayı inhibe ettiği gösterilmiştir. Ex vivo olarak; bir tek topikal oküler doz nepafenak'ın iris/siliyer cisimde (%85-%95) ve retina/ koroidde (%55) prostaglandin sentezini sırasıyla 6 ila 4 saate kadar inhibe ettiği gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

Hidrolitik çevrilmenin büyük kısmı dokunun kanlanma derecesine uygun olarak sırasıyla retina/koroid, iris/siliyer cisim ve korneada olmaktadır.

Klinik çalışma sonuçları nepafenak göz damlasının göz içi basıncı üzerinde anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermiştir.

Klinik etkiler

Katarakt cerrahisi ile ilişkili postoperatif ağrı ve inflamasyonun önlenmesi ve tedavi edilmesi. Üç temel çalışma, katarakt cerrahisi geçiren hastalarda ameliyat sonrası ağrı ve inflamasyonun önlenmesi ve tedavisinde plasebo ve/veya ketorolak trometamol ile karşılaştırıldığında günde 3 doz nepafenakın etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek için yapılmıştır. Bu çalışmalarda, tedavi ameliyattan bir gün önce başlamış, ameliyat günü ve ameliyat sonrası 2-4 haftaya kadar devam etmiştir. Buna ilaveten, hemen hemen tüm hastalar her bir klinik çalışma alanındaki klinik uygulamaya göre antibiyotikler ile profilaktik amaçla tedavi edilmiştir.

Çift-kör randomize plasebo kontrollü iki çalışmada nepafenak ile tedavi edilen hastalarda erken postoperatif periyottan tedavinin sonuna dek plasebo ile tedavi edilmiş olanlardan anlamlı olarak daha az inflamasyon (aköz hücreler ve flare) bulunmuştur.

Çift-kör, randomize, plasebo ve aktif kontrollü bir çalışmada, nepafenak ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilenlere nazaran anlamlı şekilde daha az inflamasyon bulunmuştur. Ayrıca nepafenak inflamasyonu ve oküler ağrıyı azaltmada ketorolak 5 mg/ml'ye üstün değildir, ama damlatmadan sonra anlamlı şekilde daha rahatlatıcıdır.

Diyabetik hastalarda katarakt cerrahisi ile ilişkili postoperatif maküler ödem riskinin azaltılması.

Nepafenak'ın katarakt cerrahisi ile ilişkili postoperatif maküler ödem riskinin azaltılması için güvenlilik ve etkiliğini değerlendirmek üzere dört çalışma (iki çalışma diyabetik hastalarda ve iki çalışma diyabetik olmayan hastalarda) yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, tedavi ameliyattan bir gün önce başlamış, ameliyat günü ve ameliyat sonrası 90 güne kadar devam etmiştir.

Çift-kör, randomize, plasebo kontrollü diyabetik retinopati hastalarında yürütülen bir çalışmada, maküler ödem gelişimi nepafenak ile tedavi edilen hastalar (%3.2) ile karşılaştırıldığında plasebo grubunda (%16.7) anlamlı olarak daha yüksektir. Nepafenak ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında (%5.6) plasebo ile tedavi edilen hastaların büyük bir yüzdesinde (%11.5), 7 günden 90 güne kadar 5 harften daha fazlasının en iyi düzeltilmiş görme keskinliğinde (BCVA) düşüş gözlemlenmiştir. Plasebo alan hastalar ile karşılaştırıldığında (%41.9) nepafenak ile tedavi eden hastaların daha büyük kısmı (%56.8) en iyi düzeltilmiş görme keskinliğinde (BCVA) 15 harflik düzelme göstermişlerdir; sırasıyla

%56.8 ve %41.9, p=0.019.

Nepafenak ile yapılan klinik çalışmalarla katarakt cerrahisi geçiren diabetik hastalarda postoperatif ağrı ve enflamasyonun önlenmesi ve tedavi edilme etkisi ile postoperatif maküler ödem riskinin azaltıldığı gösterilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Nepafenak pediyatrik popülasyonlarda çalışılmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Her iki göze günde 3 kez APFECTO göz damlalarının uygulanmasını takiben, gönüllülerin çoğunda dozdan sırasıyla 2 ve 3 saat sonra düşük ancak ölçülebilir miktarda plazma nepafenak ve amfenak konsantrasyonları gözlenmiştir. Nepafenak ve amfenak için ortalama kararlı durum plazma Cdeğeri oküler uygulamayı takiben sırasıyla 0.310 ± 0.104 ng/ml ve

0.422 ± 0.121 ng/ml'dir.

Dağılım:

Amfenak serum albumin proteinlerine karşı yüksek afinite gösterir. In vitro sıçan albümini, insan albümini ve insan serumuna yüzde bağlanma sırasıyla %98,4, %95,4 ve %99,1'dir.

Sıçanlarda yürütülen çalışmalar radyoaktif işaretli etkin madde ile ilişkili materyallerin tekli ve çoklu oral C-nepafenak dozlarını takiben vücutta kapsamlı olarak dağıldığını göstermektedir.

Tavşanlarda yürütülen çalışmalar topikal uygulanan nepafenakın gözün önünden gözün arka kısımlarına (retina ve koroid) bölgesel olarak dağıldığını göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Nepafenak intraoküler hidrolazlar aracılığıyla nispeten hızlı bir şekilde amfenaka biyoaktivasyona uğrar. Ardından, amfenak glukuronid konjugatı oluşumuna yol açan aromatik halka hidroksilasyonu dahil daha polar metabolitlere kapsamlı olarak metabolize edilir. ß- glukuronidaz hidrolizi öncesi ve sonrası radyokromatografik analizler, amfenak haricinde tüm metabolitlerin glukuronid konjugatları formunda olduğunu göstermiştir. Amfenak plazmadaki başlıca metabolit olup, toplam plazma radyoaktivitesinin yaklaşık %13'ünü temsil eder. İkinci en yaygın plazma metaboliti 5-hidroksi nepafenak olarak tanımlanmıştır ve Cmaks değerinde toplam radyoaktivitenin yaklaşık %9'unu temsil eder.

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler: Nepafenak ve amfenak 3000 ng/ml'ye varan konsantrasyonlarda insan sitokrom P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4) metabolik aktivitelerinden hiçbirini inhibe etmez. Bu nedenle eş zamanlı olarak uygulanan tıbbi ürünlerin CYP aracılı metabolizmasını içeren etkileşimler olası değildir. Protein bağlanmasının aracılık ettiği etkileşimler de olası değildir.

Eliminasyon:

Katarakt ameliyatı geçirmiş 25 hastada tek bir Nepafenak dozunu takiben, göz sıvısı konsantrasyonları dozdan 15, 30, 45 ve 60 dakika sonra ölçülmüştür. Maksimum ortalama göz sıvısı konsantrasyonları1.saatzamannoktasındaölçülmüştür (nepafenak 177 ng/ml,

amfenak 44.8 ng/ml). Bu bulgular hızlı korneal penetrasyona işaret etmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler mevcut güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanarak insanlar için özel bir tehlikeye yol açmadığını göstermektedir.

Nepafenak uzun dönem karsinojenite çalışmaları ile değerlendirilmemiştir.

Sıçanlarda yapılan üreme çalışmaları 10 mg/kg'dan büyük veya eşit olan maternal toksik dozlarda distosi, post implantasyon kaybında artış, fetus ağırlıklarında ve gelişimlerinde azalma ve fetus canlı kalımında azalma gelişmiştir. Hamile tavşanlarda, annede düşük seviyede toksik etki oluşturan 30 mg/kg'lık doz, yavrularda malformasyon görülme sıklığını istatistiksel olarak anlamlı bir düzeyde arttırmaktadır.

Klinik dışı çalışmalarda fertilite, gelişim ve üreme toksisitesi etkileri yalnızca maksimum insan maruziyetini yeterli derecede aştığı düşünülen maruziyet derecelerinde gözlenmiştir; bu da klinik kullanım açısından anlamlılığın düşük olduğuna işaret etmektedir.

Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek İyi akıl ve ruh sağlığı sahip olmaktan ziyade, yaptığınız şeylerdir. Akıl ve ruhsal olarak sağlıklı olmak için kendinize değer vermeli ve kendinizi kabul etmelisiniz.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.