APILEP 300 mg 50 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler ATC kodu: N03AF02

Okskarbazepinin farmakolojik aktivitesi temel olarak monohidroksi metaboliti (MHD) ile kendini gösterir. Okskarbazepin ve MHD’nin etki mekanizmasının voltaja hassas sodyum kanallarının blokajı ve bunun sonucunda aşırı uyarılmış nöral membranların stabilizasyonu, tekrarlayan nöronal ateşlemenin inhibisyonu ve sinaptik impulsların yayılımının azaltılması temeline dayandığı düşünülmektedir. Ayrıca, artmış potasyum geçişi ve yüksek voltajın aktive ettiği kalsiyum kanallarının modülasyonu da antikonvülsan etkiye katkıda bulunabilir.
Beyindeki nörotransmitter veya modülatör reseptör bölgeleri ile anlamlı bir etkileşim bulunmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral uygulamayı takiben okskarbazepin tamamen absorbe olur ve geniş ölçüde farmakolojik olarak aktif metaboliti olan MHD’ye metabolize olur.

Sağlıklı erkek gönüllülere açlık halinde tek doz 600 mg okskarbazepin uygulanmasını takiben MHD’nin ortalama Cmaks değeri 34p,mol/L, medyan tmaks değeri 4.5 saat olarak bulunmuştur.
İnsanlarda yapılan bir kütle denge çalışmasında plazmadaki total radyoaktivitenin sadece %2’si değişmemiş okskarbazepine, yaklaşık %70’i MHD’ye ve geri kalan miktar da hızla elimine edilen minör sekonder metabolitlere atfedilebilir.

Yiyeceklerin okskarbazepinin absorbsiyon hız ve derecesi üzerine etkisi olmadığından okskarbazepin yemeklerle birlikte veya aç karnına alınabilir.

Dağılım:

MHD’nin görünür dağılım hacmi 49 litredir.

MHD’nin yaklaşık %40’ı başlıca albumin olmak üzere serum proteinlerine bağlanır.
Bağlanma terapötik olarak ilgili aralıktaki serum konsantrasyonundan bağımsızdır.
Okskarbazepin ve MHD alfa-1-asit glikoproteine bağlanmaz.

Okskarbazepin ve MHD plasentaya geçer.

Biyotransformasyon:

Okskarbazepin karaciğerde sitozolik enzimler tarafından hızla okskarbazepinin farmakolojik etkisinden temel olarak sorumlu olan MHD’ye indirgenir. MHD daha sonra glukuronik asit konjugasyonu ile metabolize olur. Dozun %4’ü gibi küçük bir miktar da farmakolojik olarak inaktif metabolit olan 10, 11-dihidroksi türevine (DHD) okside olur.

Eliminasyon:

Okskarbazepin vücuttan en çok metabolitleri halinde uzaklaştırılır. Bu metabolitler ağırlıklı olarak böbrekler tarafından atılır. Dozun %95’ten fazlası idrarda görülür, bunun %1’den az bir kısmı değişmemiş okskarbazepindir. Feçesle atılan miktar uygulanan dozun %4’ünden azını oluşturur. Dozun yaklaşık %80’i idrarla MHD glukuronitleri (%49) veya değişmemiş MHD (%27) şeklinde atılır. İnaktif DHD dozun yaklaşık %3’ünü oluştururken okskarbazepin konjugatları %13’ünü oluşturur.

Okskarbazepin plazmadan hızla elimine olur ve görünür yarılanma ömrü 1.3 - 2.3 saattir.
Buna karşılık MHD’nin ortalama görünür plazma yarı ömrü 9.3 ± 1.8 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Günde iki kez okskarbazepin verilen hastalarda MHD’nin kararlı hal plazma konsantrasyonlarına 2-3 günde ulaşılmıştır. Kararlı halde MHD’nin farmakokinetiği doğrusaldır ve 300-2400 mg/gün doz aralığında doz orantısallığı gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Okskarbazepin ve MHD’nin farmakokinetiği ve metabolizması 900 mg oral tek doz uygulamasını takiben sağlıklı gönüllüler ve karaciğer bozukluğu olan hastalarda değerlendirilmiştir. Hafif ve orta şiddette karaciğer bozukluğu okskarbazepin ve MHD’nin farmakokinetiğini etkilememiştir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda okskarbazepin araştırılmamıştır.

Böbrek bozukluğu olan hastalar:

MHD’nin böbrek klerensi ile kreatinin klerensi arasında lineer bir korelasyon vardır.
Okskarbazepin 300 mg tek doz uygulandığında, böbrek fonksiyonları normal (10 saat) olan yetişkinler ile karşılaştırıldığında böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL/dak.’dan düşük) MHD’nin eliminasyon yarılanma ömrü EAA’da 2 kat artış ile % 60 - 90 (16 - 19 saat) uzamıştır.

Çocuklar:

Klinik araştırmalarda okskarbazepinin farmakokinetiği, günde 10-60 mg/kg doz aralığında okskarbazepin alan pediatrik hastalarda değerlendirilmiştir. Vücut ağırlığına göre ayarlanmış MHD klerensi yaş ve kilo arttıkça yetişkinlere yaklaşarak azalır. 4-12 yaşlarındaki çocuklarda ortalama ağırlık klerensi yetişkinlerinkinden yaklaşık % 40 daha yüksektir. Bu nedenle bu çocuklarda, MHD maruz kalmasının, benzer ağırlık ayarlamalı doz ile tedavi edilen yetişkinlerinkinin 2-3 katı olması beklenir. 13 yaş ve üzerindeki hastalarda ağırlık arttıkça ağırlık ayarlamalı MHD klerensinin yetişkinlerinkine yetişmesi beklenmektedir.

Yaşlılar:

60-82 yaşlarındaki yaşlı gönüllülerde tek doz 300 mg ve çoklu doz 600 mg/gün okskarbazepin uygulanmasını takiben MHD’nin maksimum plazma konsantrasyonları ve EAA değerleri genç (18-32 yaş) gönüllülerden %30-60 daha yüksektir. Genç ve yaşlı gönüllülerde kreatinin klerenslerinin karşılaştırılması bu farklılığın kreatinin klerensinde yaşa bağlı azalmalardan dolayı olduğunu göstermektedir. Terapötik dozların bireysel olarak ayarlanması nedeniyle özel doz önerisi yoktur.

Cinsiyet:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik veriler okskarbazepin ve MHD ile yapılan tekrarlanan doz toksisitesi, güvenlik farmakolojisi ve genotoksisite çalışmaları temelinde insanlar için özel bir risk göstermemiştir.
Sıçanlarla yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında nefrotoksisite kanıtları görülmüş ancak bu durum köpek ve fare çalışmalarında görülmemiştir. Bu değişikliğin insanlarda olduğuna dair bir bildirim olmamasıyla birlikte sıçanlardaki bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir.

Farelerde yapılan immunostimulasyon testleri MHD’nin ve daha az oranda okskarbazepinin gecikmeli aşırı duyarlılık reaksiyonlarını indükleyebileceğini göstermiştir.

Hayvan çalışmaları maternal toksik doz seviyelerinde embriyo mortalite sıklığında ve doğum öncesi ve/veya doğum sonrası gelişimde gecikme sıklığında artışlar olduğunu göstermiştir.
Okskarbazepin veya MHD ile yapılan sekiz embriyo toksisite çalışmalarından birinde, maternal toksisite görülen dozda, sıçanlarda fetal malformasyonlarda artış olmuştur.
Karsinojenite çalışmalarında tedavi edilen hayvanlarda karaciğer (sıçan ve fare), testis ve dişi genital bölge granüler hücre (sıçan) tümörlerinde artış olmuştur.

Karaciğer tümörlerinin ortaya çıkışı hepatik mikrozomal enzimlerin indüksiyonu sonucudur.
Bu indükleyici etki ortadan kaldırılamamasına rağmen okskarbazepin tedavisi gören hastalarda zayıftır veya yoktur. Testiküler tümörler yükselmiş lüteinleştirici hormon konsantrasyonları tarafından indüklenmiş olabilir. İnsanlarda böyle bir yükselmenin olmamasına bağlı olarak bu tümörlerin klinik önemi yoktur. Dişi genital bölge (serviks ve vajina) granüler hücre tümörlerinin insidansının dozla ilişkili artışı MHD ile yapılan sıçan karsinojenite çalışmasında bildirilmiştir. Bu etkiler beklenen klinik maruz kalma ile kıyaslanabilir maruz kalma seviyelerinde ortaya çıkmıştır. Bu tümörlerin gelişim mekanizması açıklanmamıştır. Bunun için bu tümörlerin klinik önemi bilinmemektedir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.