ARILEX 35 mg 4 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar ATC Kodu: M05BA07

Risedronat sodyum kemikte hidroksiapatite bağlanan bir piridinil bifosfonattır ve osteoklastın neden olduğu kemik rezorbsiyonunu baskılamaktadır. Kemik döngüsü azalırken osteoblast aktivitesi ve kemik mineralizasyonu korunmaktadır.

Klinik öncesi çalışmalarda risedronat osteoklastlara karşı güçlü bir inhibitör ve anti-rezorptif aktivite göstermiş, doza bağlı olarak kemik kütlesi ve biyokimyasal iskelet dayanıklılığında artışa neden olmuştur. Farmakodinamik ve klinik çalışmalar sırasında kemik yapım-yıkım hızının biyokimyasal belirteçleri ölçülerek risedronatın aktivitesi doğrulanmıştır. Bir ay içinde kemik metabolizmasının biyokimyasal belirteçlerinde azalmalar gözlenmiş ve 3-6 ay içinde maksimum düzeye ulaşılmıştır. Çalışmaların 12. ayında haftada bir 35 mg veya günde bir kez 5 mg verilenlerde kemik metabolizmasının biyokimyasal belirteçlerinde görülen azalmalar eşdeğer düzeyde bulunmuştur.

Postmenopozal Osteoporoz Tedavisi:

Düşük kemik kitlesi, erken menopoz, sigara kullanım öyküsü ve ailevi osteoporoz öyküsü gibi bir dizi risk faktörü postmenopozal osteoporozla ilişkilendirilmektedir. Osteoporoz klinik açıdan kırıklarla sonlanır. Kırık riski risk faktörlerinin sayısıyla birlikte artmaktadır.

Osteoporozlu kadınlarda yapılan bir yıllık, çift-kör, çok merkezli çalışmada hastaların bel omurlarının kemik mineral yoğunluklarındaki (KMY) ortalama değişiklik araştırılmıştır. Çalışma sonucunda KMY değişiklikleri açısından haftada bir kullanılan 35 mg risedronatın (n=485) günde 5 mg risedronata (n=480) eşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Kırıkları olan veya olmayan erken ve geç postmenopozal dönemde günde bir kez risedronat verilen kadınlarda yapılan klinik çalışmalarda risedronatın kalça ve/veya vertebra kırıkları riski üzerine etkileri incelenmiştir. Günlük 2.5 mg ve 5 mg dozda risedronat kullanan gruplar ve kontrol grupları dahil tüm gruplarda, mineral değerleri incelenmiş ve kalsiyum ve D vitamini başlangıç değerleri düşük olanların tedavisine kalsiyum ve D vitamini eklenmiştir. İlk olaya kadar geçen sürelerin analiziyle yeni vertebra ve kalça kırıklarının mutlak ve bağıl riskleri hesaplanmıştır.

- İki plasebo kontrollü çalışmaya (n =3 661) başlangıçta vertebra kırıkları olan postmenopozal 85 yaş altı kadınlar (n = 3 661) dahil edilmiştir. Üç yıl boyunca günde 5 mg dozda verilen risedronat, kontrol grubuna göre yeni vertebra kırığı oluşma riskini azaltmıştır. En az 2 veya 1 vertebra kırığı olan kadınlarda bağıl riskte azalma sırasıyla % 49 ve % 41 oranında bulunmuştur (risedronatla yeni vertebra kırığı insidansı sırasıyla % 18,1 ve % 11,3 iken plaseboyla sırasıyla % 29,0 ve % 16,3’dür). Tedavinin yararı, birinci tedavi yılı sonu gibi erken bir dönemde

7/11

görülmüştür. Başlangıçta birçok kırığı olan kadınlarda da tedavinin yararları gösterilmiştir. Kontrol grubuna göre günde 5 mg risedronat ayrıca yıllık boy kısalmalarını da azaltmıştır.

- Diğer iki plasebo kontrollü çalışmaya başlangıçta vertebra kırıkları olan ve olmayan 70 yaş üstü postmenopozal kadınlar dahil edilmiştir. Yaşları 70-79 arası kadınlarda femur boynu kemik mineral yoğunluğu (KMY) T-skoru < -3 SS (NHANES’e göre üreticinin aralığı -2,5 SS) olarak saptanmış ve en az bir ilave risk faktörünün bulunduğu tespit edilmiştir. 80 yaş ve üstü kadınların çalışmaya dahil edilme kriterleri, en azından bir iskelet dışı risk faktörünün bulunması veya femur boynunda düşük kemik mineral yoğunluğu bulunması olarak belirlendi. İki tedavi grubu (2,5 mg ve 5 mg) birlikte incelendiğinde, plaseboya göre risedronatın istatistiksel olarak anlamlı derecede daha etkin olduğu anlaşılmıştır. Aşağıdaki sonuçlar klinik uygulama ve osteoporozun güncel tanımlamalarına göre belirlenmiş alt grupların a-posteriori analizine dayanmaktadır. Femur boynu KMY T-skoru < -2,5 SS (NHANES III) ve başlangıçta en azından bir vertebra kırığı olan hasta alt grubuna 3 yıl boyunca verilen risedronat, kontrol grubuna göre kalça kırıkları riskini % 46 oranında azaltmıştır (risedronat 2,5 ve 5 mg kombine grubunda kalça kırıklarının insidansı % 3,8, plaseboda ise % 7,4 olarak saptanmıştır).

- Elde edilen veriler çok yaşlılarda (> 80 yaş) bu bulgulara göre daha kısıtlı bir korunma sağlandığını düşündürmektedir. Bu durum artan yaşla birlikte kalça kırığında iskelet dışı faktörlerin giderek artan önemine bağlı olabilir.

Bu çalışmalarda ikincil sonuçlar olarak analiz edilen veriler, başlangıçta vertebra kırığı olan ve olmayan hastalarda yeni vertebra kırıkları riskinde bir azalma olduğunu göstermiştir.

- Üç yıl boyunca günde 5 mg dozlarda verilen risedronat bel omurgası, femur boynu, trokanter ve el bileğinde kemik mineral yoğunluğunu artırmış ve kontrol grubuna göre radius kemiği gövdesinin orta segmentinde kemik mineral yoğunluğunu korumuştur.

-Üç yıl günde 5 mg risedronatla tedavi sonrası bir yıllık takipte risedronatın kemik üzerine etkisi hızla geri dönmüştür.

- 2-3 yıl boyunca günde 5 mg risedronatla tedavi edilen postmenopozal kadınlardan elde edilen kemik biyopsisi örnekleri kemik yapım-yıkım hızında beklendiği gibi orta derecede bir azalma olduğunu göstermiştir. Risedronat tedavisi sırasında oluşan kemikte katmanlı yapı ve kemik mineralizasyonu normal bulunmuştur. Osteoporozlu kadınların omurlarında osteoporoza bağlı kırıkların insidansında azalmayla birlikte bu veriler, risedronatın kemik kalitesi üzerine olumsuz etkilere sahip olmadığını göstermektedir.

- Risedronat grubunda sık olmayarak duodenit gözlenmiş olmasına rağmen birçok ağır gastrointestinal bozukluğu olan hem risedronat hem de kontrol grubu hastalarda endoskopik bulgular mide, duodenum veya özofagus ülserlerine ilişkin belirtilerin tedaviye bağlı olup olmadığını gösterememiştir.

Erkeklerde Osteoporozun Tedavisi

Osteoporozlu erkeklerde, risedronat sodyum 35 mg haftalık dozun etkinliği çalışması yapılmıştır (2 yıl süreli, yaş ortalaması 36 olan 284 hastada, çift kör-plasebo kontrollü çalışma (risedronat

8/11

sodyum 35 mg n= 191) ). Ek olarak kalsiyum ve vitamin D alınmıştır.Risedronat sodyum tedavisinin başlangıcından itibaren 6 ay içerisinde KMY’da artış gözlemlenmiştir. Haftalık olarak risedronat sodyum 35 mg kullanımının, 2 yıllık tedavide hastalarda bel omuru, femoral trokanter ve total kalça KMY ortalamasında plaseboya oranla artış gözlenmiştir. Kırık önleyici etkinlik bu çalışmada araştırılmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Bir oral dozdan sonra emilimi oldukça hızlıdır (tmaks yaklaşık 1 saat). Tabletin ortalama biyoyararlanımı % 0,63 olup, risedronat yiyeceklerle birlikte verildiğinde bu oran azalmaktadır. Biyoyararlanım erkekler ve kadınlarda farklılık göstermemektedir. Dağılım:

İnsanlarda ortalama kararlı durum dağılım hacmi 6.3 l/kg’dır. Plazma proteinine bağlanma oranı yaklaşık %24’tür.

Biyotransformasyon:

Risedronat sodyumun sistemik metabolizmasına ilişkin kanıtlar yoktur Eliminasyon:

Emilen dozun yaklaşık yarısı 24 saat içinde idrarda atılmış ve bir intravenöz dozun % 85’i 28 gün sonra idrarda elde edilmiştir. Ortalama renal klerens 105 ml/dak. ve ortalama toplam klerens 122 ml/dak. olup, aradaki fark muhtemelen kemiğe adzorpsiyona bağlı klerensle ilgilidir. Renal klerens, konsantrasyona bağımlı değildir ve renal klerens ile kreatinin klerensi arasında lineer bir ilişki vardır. Oral uygulamadan sonra konsantrasyon-zaman profili üç eliminasyon fazı göstermekte olup, terminal yarılanma ömrü 480 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve köpeklerde yapılan toksikolojik çalışmalarda, esas olarak sıçanlardaki histolojik değişiklikler ile başlıca enzim artışları olmak üzere, risedronat sodyum dozuna bağlı karaciğer toksisitesi görülmüştür. Bu gözlemlerin klinikle ilişkisi bilinmemektedir. İnsanlardaki terapötik dozun fazlası olarak düşünülen miktarlarda, sıçanlarda ve köpeklerde testiküler toksisite ortaya çıkmıştır. Kemirgenlerde sıklıkla doz ile ilişkili üst solunum yolu irritasyonu bildirilmiştir. Diğer bifosfonatlarla da benzer etkiler görülmüştür. Klinik anlamı açık olmamakla birlikte kemirgenlerde uzun süreli çalışmalarda alt solunum yolu üzerinde de etkiler görülmüştür. Klinik kullanıma yakın dozlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında tedavi edilen sıçanların fötuslarının

9/11

sternum ve/veya kafatasında kemikleşme değişiklikleri görülmüş; hipokalsemi ve mortalite gebeliği sonlandırmıştır. Tavşanlardaki veri az sayıda tavşana ait olmasına rağmen, sıçanlarda 3.2 mg/kg/gün, tavşanlarda 10 mg/kg/gün dozlarda teratojenite kanıtı elde edilememiştir. Anneye ait toksisite daha yüksek dozların denenmesine engel olmuştur. Genotoksisite ve karsinojenite çalışmaları insanlar için özel bir risk ortaya çıkarmamıştır.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.