4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda Herpes simpleks enfeksiyonları: ASİMPLEX bağışıklık sistemi bozulmuş kişilerde ve bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda ilk ve tekrarlayan deri ve mukozal herpes simpleks (HSV1 ve HSV2) tedavisinde endikedir.

Genital herpes ile ilk enfeksiyonda: ASİMPLEX bağışıklık sistemi sağlam hastalarda şiddetli ilk genital herpes epizodu tedavisinde endikedir.

Herpes simpleks ensefaliti: ASİMPLEX Herpes simpleks ensefaliti tedavisinde endikedir.

Neonatal Herpes simpleks virüs enfeksiyonu: ASİMPLEX, neonatal herpes enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir.

Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda Varicella zoster enfeksiyonları: ASİMPLEX bağışıklık sistemi bozulmuş kişilerde ve bağışıklığı baskılanmış hastalarda Herpes zoster (zona) enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Obez hastalarda doz hastanın gerçek kilosuna göre değil, ideal kilosuna göre tavsiye edilen yetişkin dozunda verilmelidir.

Erişkinlerde:

ASİMPLEX, Herpes simpleks (Herpes ensefaliti dışında) veya Varicella zoster enfeksiyonu bulunan hastalara böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla 8 saatte bir, 5 mg/kg dozunda verilmelidir. Herpes ensefaliti olan hastalara böbrek fonksiyonlarının bozulmadığı gösterilerek 8 saatte bir 10 mg/kg dozunda verilmelidir.

ASİMPLEX ile tedavi genellikle 5 gün sürer ancak bu durum hastanın durumuna ve tedaviye verdiği yanıta göre değişebilir. Herpes ensefaliti tedavisi genellikle 10 gün sürer. Yenidoğan herpes tedavisi ise genellikle 14-21 gün sürer.

Bağışıklık sistemi baskılanmış hastaların Herpes simpleks enfeksiyonlarının proflaksisi için tedavi süresi risk teşkil eden periyod ile belirlenir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla 8 saatte bir, 5 mg/kg dozunda verilmelidir.

Varicella zoster enfeksiyonlarında böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla ASİMPLEX 8 saatte bir 5 mg/kg dozunda verilmelidir. Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda Varicella zoster enfeksiyonları tedavisinde böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla 8 saatte bir 10 mg/kg dozunda uygulanmalıdır.

Uygulama şekli:

ASİMPLEX'in gerekli dozu 1 saat kadarlık bir sürede yavaş intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Asiklovir kullanılan hastalarda böbrek fonksiyonlarında bozulma olması durumunda doz ayarlaması yapılması ve hidrasyona dikkat edilmesi gerekir. Tedavi dozu kreatinin klerensine göre erişkin ve adölesanlarda mL/dk, bebek ve 13 yaşın altındaki çocuklarda mL/dk/1,73 m birimlerine göre ayarlanır.

Doza ilişkin uyarlamalar aşağıda verilmiştir:

Tablo 1: Herpes simpleks veya Varicella Zoster virüs enfeksiyonları için böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan erişkin ve adölesanlarda önerilen ASİMPLEX doz ayarlaması

Kreatinin klerensi	Doz (Herpes simpleks veya Varicella Zoster enfeksiyonları için)	Doz (Herpes ensefaliti veya bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda Varicella Zoster enfeksiyonları için)
25-50 mL/dak	5 mg/kg vücut ağırlığı 12 saatte bir verilmelidir	10 mg/kg vücut ağırlığı 12 saatte bir verilmelidir.

10-25 mL/dak	5 mg/kg vücut ağırlığı 24 saatte bir verilmelidir.	10 mg/kg vücut ağırlığı 24 saatte bir verilmelidir.
0 (anürik)-10 mL/dak	2,5 mg/kg vücut ağırlığı 24 saatte bir verilmelidir.	5 mg/kg vücut ağırlığı 24 saatte bir verilmelidir.
Hemodiyaliz uygulanan hastalar	2,5 mg/kg vücut ağırlığı 24 saatte bir diyaliz sonrası uygulanmalıdır.	5 mg/kg vücut ağırlığı 24 saatte bir diyaliz sonrası uygulanmalıdır.

Tablo 2: Herpes simpleks veya Varicella Zoster virüs enfeksiyonları için böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan yenidoğan, bebekler ve çocuklarda önerilen ASİMPLEX doz ayarlanması

Kreatinin klerensi (mL/dk/1,73 m)	Doz (Herpes simpleks veya Varicella Zoster enfeksiyonları için)	Doz (Herpes ensefaliti veya bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda Varicella Zoster enfeksiyonları için)
25-50 mL/dk	10 mg/kg vücut ağırlığı günde 2 kere uygulanmalıdır.	20 mg/kg vücut ağırlığı günde 2 kere uygulanmalıdır.
10-25 mL/dk	5 mg/kg günde 2 kere uygulanmalıdır.	10 mg/kg vücut ağırlığı günde 2 kere uygulanmalıdır.
0 (anürik)-10 mL/dk	2,5 mg/kg vücut ağırlığı günde 2 kere uygulanmalıdır.	5 mg/kg vücut ağırlığı günde 2 kere uygulanmalıdır.
Hemodiyaliz uygulanan hastalar	2,5 mg/kg vücut ağırlığı günde 2 kere ve diyaliz sonrası uygulanmalıdır.	5 mg/kg vücut ağırlığı günde 2 kere ve diyaliz sonrası uygulanmalıdır.

Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda Varicella ve Herpes zoster enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılacak ASİMPLEX için Tablo 1 ve Tablo 2'ye göre doz ayarlaması yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

3 ay ile 12 yaş arasındaki çocuklarda ve infantlarda ASİMPLEX dozu vücut ağırlığına göre hesaplanır.

Herpes simpleks enfeksiyonu tanısı konulmuş 3 ay veya yaşça daha büyük infantlarda ve çocuklarda ASİMPLEX, eğer renal fonksiyon bozukluğu yoksa deri ve mukoza membran ile sınırlı hastalık için 14 gün boyunca veya herpes ensefaliti tedavisi için 21 gün boyunca, 8 saatte bir 20 mg/kg vücut ağırlığı dozunda uygulanmalıdır. Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan çocuklarda doz, böbrek bozukluğunun derecesine bağlı olarak ayarlanmalıdır (Bkz. Tablo 2).

Bağışıklık sistemi baskılanmış 3 ay ile 12 yaş arasındaki çocuklarda ve infantlarda Herpes

simpleks profilaksisi için böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla ASİMPLEX dozu vücut ağırlığına göre hesaplanır. Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan çocuklarda doz böbrek bozukluğunun derecesine bağlı olarak ayarlanmalıdır (Bkz. Tablo 2).

Çocuklarda ve infantlarda Varicella zoster enfeksiyonu tedavisi için böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla 8 saatte bir 10 mg/kg vücut ağırlığı dozunda ASİMPLEX uygulanmalıdır. Bağışıklık sistemi baskılanmış 3 ay ile 12 yaş arasındaki infantlarda ve çocuklarda Varicella zoster tedavisi için böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla 8 saatte bir 20 mg/kg vücut ağırlığı dozunda ASİMPLEX uygulanmalıdır. Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan çocuklarda, doz böbrek bozukluğunun derecesine bağlı olarak ayarlanmalıdır (Bkz. Tablo 2).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda vücut toplam asiklovir klerensi, kreatinin klerensine paralel olarak azalır. Kreatinin klerensi azalmış olan yaşlı hastalarda doz azaltılmasına özellikle dikkat edilmelidir (Bkz. Böbrek/Karaciğer yetmezliği).

Yeterli hidrasyon sağlanmalıdır.

Diğer:

Yeni doğanlar: Yeni doğanlarda ASİMPLEX dozu vücut ağırlığına göre hesaplanır. Bilinen veya şüpheli neonatal herpes enfeksiyonlarında önerilen tedavi dozlaması her 8 saatte bir vücut ağırlığına göre 20 mg/kg ASİMPLEX'dir. Yaygın hastalık veya santral sinir sistemi hastalığında 21 gün boyunca her 8 saatte bir 20 mg/kg ASİMPLEX'dir. Ciltte ve mukoz membranlarda sınırlı kalan hastalıklarda ise tedaviye 14 gün devam edilmelidir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda böbrek bozukluğunun derecesine bağlı olarak ayarlanmalıdır (Bkz. Böbrek/Karaciğer yetmezliği).

4.3. Kontrendikasyonlar

Asiklovir veya valasiklovire aşırı duyarlılığı bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Yaşlı hastalar ve böbrek bozukluğu olan hastalarda kullanım

Asiklovir renal klerens yoluyla elimine edilir ve bu nedenle böbrek bozukluğu olan hastalarda dozun azaltılması gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.2). Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarının azalması muhtemeldir. Bu nedenle, bu hasta grubunda doz azaltılma ihtiyacı dikkate alınmalıdır. Hem yaşlı hastalar hem de böbrek bozukluğu olan hastalarda nörolojik yan etki gelişme riski yüksektir ve bu etkilerin varlığı yakından izlenmelidir. Rapor edilmiş vakalarda, bu reaksiyonlar genellikle tedavinin kesilmesiyle geri dönüşümlü olmuştur (Bkz. Bölüm 4.8).

Tüm hastalar özellikle aktif lezyonları mevcut olduğunda, potansiyel olarak virüs bulaştırmalarının önlenmesi konusunda uyarılmalıdır.

Yüksek dozlarda (herpes ensefalitinde olduğu gibi) ASİMPLEX uygulanan hastalarda, özellikle dehidrate olanlarda veya herhangi bir böbrek bozukluğu bulunanlarda, böbrek fonksiyonlarına özel dikkat gösterilmelidir. ASİMPLEX hazırlandığında pH'ı yaklaşık 11 olduğundan, ağızdan uygulanmamalıdır.

Bu tıbbi ürün her flakonunda 26 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Klinik olarak önemli bir etkileşim belirlenmemiştir.

Asiklovir, aktif renal tübüler sekresyon ile değişmeden idrarla atılır. Bu mekanizma ile yarışan ve asiklovir ile birlikte verilen herhangi bir ilaç asiklovir plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Probenesid ve simetidin bu mekanizma ile asiklovirin plazma konsantrasyon zaman eğrisinin altında kalan alanı (EAA'sını) artırır ve renal klerensini azaltır. Ancak asiklovir geniş bir terapötik indekse sahip olduğu için herhangi bir doz ayarlamasına gerek kalmaz.

İntravenöz ASİMPLEX alan hastalarda aynı zamanda, eliminasyon için asiklovir ile yarışan ilaçlar da kullanılacaksa, her iki ilacın veya metabolitlerinin plazma değerleri yükselebileceğinden uygulama sırasında dikkatli olunmalıdır. Asiklovir; transplant hastalarında immun supresan olarak kullanılan yüksek doz mikofenolat ile birlikte kullanıldığında, mikofenolatın inaktif metabolitinin ve asiklovirin plazma konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alan artar.

Renal fizyolojiyi etkileyen ilaçlarla beraber (örn; siklosporin, takrolimus) ASİMPLEX kullanılırken (renal fonksiyonlarda olabilecek değişiklikler için hasta monitorize edilerek) dikkatli olmak gereklidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeliolankadınlaraverilirkendikkatliolunmalıdır.

Gebelik dönemi

Sınırlı sayıdaki gebelikte maruz kalma olgularına ilişkin veriler, asiklovirin gebelik üzerinde ya da fetusun/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileri olduğunu göstermemektedir. Bugüne kadar herhangi önemli bir epidemiyolojik veri elde edilmemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Asiklovirin herhangi bir formülasyonuna maruz kalan kadınlardaki gebelik verileri bir pazarlama sonrası asiklovir gebelik kaydı ile dokümante edilmiştir. Bu kayıtlardan elde edilen bulgularda, genel popülasyon ile karşılaştırıldığında, asiklovire maruz kalan bireylerde görülen doğum kusurları sayısında bir artış olmadığı görülmüştür. Herhangi bir doğum kusuru, genel bir neden öne sürmek için daha önce rastlanmamış bir özellik veya tutarlı bir patern göstermemiştir.

Asiklovirin kullanımı yalnızca potansiyel yararların bilinmeyen muhtemel risklere ağır bastığı durumlarda düşünülmelidir.

Laktasyon dönemi

200 mg asiklovirin günde 5 kez oral uygulanmasını takiben asiklovir anne sütünde bu dozda ulaşılan plazma düzeylerinin 0,6-4,1 katı konsantrasyonlarda saptanmıştır. Bu düzeyler anne sütü ile beslenen bebeklerin 0,3 mg/kg/gün'e kadar asiklovir dozuna maruz kalmaları ihtimalini gösterir. Bu nedenle emziren anneye ASİMPLEX uygulanırken dikkatli olunması önerilir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Kadın fertilitesi üzerine i.v. infüzyon veya oral formülasyonların etkisi hakkında bilgi bulunmamaktadır. Sperm miktarı normal olan 20 erkek hastada yapılan bir çalışmada, 6 aya kadar her gün 1 grama kadar oral asiklovir uygulaması sonucu sperm miktarı, motilite veya morfolojisi üzerine klinik olarak anlamlı bir etki görülmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Asiklovir intravenöz infüzyon şeklinde genellikle hastanede yatan hasta popülasyonunda kullanılır ve araç ve makine kullanma becerisi hakkındaki bilgiler genellikle geçerli değildir. Asiklovirin araç kullanma performansı veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisini araştıran çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers etkilerle ilgili sıklık kategorileri aşağıda verilmiştir. Çoğu etki için, insidansı hesaplamak için uygun veri yoktur. Ek olarak, advers etkiler endikasyona bağlı olarak insidanslarında farklılık gösterebilir.

İstenmeyen etkiler aşağıdakisıklıkderecelerinegöresınıflandırılır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hematolojik bulgularda düşüş (anemi, lökopeni, trombositopeni).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anafilaksi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Halüsinasyonlar, psikotik sendromlar, ajitasyon, konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Baş ağrısı, sersemlik, tremor, ataksi, dizartri, konvülziyonlar, somnolans, ensefalopati, koma

Yukarıdaki etkiler (psikiyatrik ve sinir sistemi hastalıkları) genellikle geri dönüşümlüdür ve özellikle renal yetmezliği olan veya diğer predispozan faktörlere sahip hastalarda rapor edilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.4)

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Flebit

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek: Dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma,

Çok seyrek: Diyare, abdominal ağrı

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın: Karaciğer ile ilişkili enzimlerde geçici artışlar Çok seyrek: Bilirubinde geçici artışlar, hepatit, sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Kaşıntı, ürtiker, döküntü (fotosensivite dahil) Çok seyrek: Anjiyoödem

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Kan üre ve kreatininde yükselme

Kan üre ve kreatinin seviyelerindehızlıartışlarpikplazmaseviyeleri ve hastanın hidrasyon

durumu ile ilişkilidir. Bu etkiyi önlemek için ilaç intravenöz olarak uygulandığında bolus enjeksiyon şeklinde verilmemeli, 1 saatlik periyot içinde infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Çok seyrek: Akut renal yetmezlik, renal bozukluk, renal ağrı

Yeterli hidrasyon sağlanmalıdır. Renal bozukluk genellikle, hastanın rehidrasyonu, ilacın dozunun azaltılması ya da ilacın bırakılması ile düzelmiştir. İstisnai olarak akut renal yetmezliğine dönüştüğü gözlenmiştir.

Renal ağrı, renal yetmezlikle alakalı olabilir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok seyrek: Yorgunluk, ateş, lokal inflamatuvar reaksiyonlar

Cildin bozulmasına yol açan ciddi lokal inflamatuvar reaksiyonlar asiklovir ekstraselüler dokulara yanlışlıkla uygulandığında görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İntravenöz olarak asiklovirin yüksek dozda alınması sonucunda serum kreatinin ve kan üre düzeylerinde artma görülür ve böbrek yetmezliği gelişebilir. İntravenöz asiklovirin yüksek dozda alınması konfüzyon, halüsinasyon, ajitasyon ve nöbetlerle seyreden nörolojik belirtilere neden olabilir.

Tedavi

Hastalar, toksisite bulguları açısından yakından izlenmelidir. Hemodiyaliz asiklovirin kandan atılmasını önemli ölçüde arttırır ve semptomatik doz aşımı durumunda tedavi göz önünde bulundurulmalıdır.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.