ATG FRESENIUS S 20 mg 5 ml Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: spesifik immünosupresan ATC kodu: L04AA04.

ATG-FRESENIUS S, bir lenfoblastoid hücre dizisi olan Jurkat hücreleriyle immünize edilmiş tavşanlardan elde edilen bir poliklonal anti-T-lenfosit immünoglobulinidir. T-hücre belirteçlerinin Jurkat hücreleri üzerindeki ekspresyonu ATG-FRESENIUS S’nin lenfositler üzerindeki etkileriyle tutarlıdır. ATG-FRESENIUS S’nin Jurkat hücrelerinin diğer yüzey antijenlerine karşı da antikor içerdiği belirlenmiştir.

ATG-FRESENIUS S uygulanan hastalarda gerçekleştirilen lenfosit alt küme analizleri, Jurkat hücre dizisi tarafından ekspresyonu yapılan yüzey proteinlerini taşıyan lenfosit alt kümelerinde azalma olduğunu göstermektedir.

ATG-FRESENIUS S, insan lenfositlerine karşı sitotoksik etkilidir. Veriler, aktifleştirilmiş lenfositlerin daha duyarlı olduğunu göstermektedir.

ATG-FRESENIUS S, T-hücrelerini (CD3 vasıtasıyla) veya lenfositleri aktifleştirmemiştir, ancak T-hücrelerinin bir anti-CD3 antikoru tarafından aktivasyonunu engellemiştir.

ATG-FRESENIUS S, adezyon moleküllerine bağlanarak insan melanoma hücrelerinin göçünü azaltmıştır.

Domuz böbrekleri ATG-FRESENIUS S ile veya ATG-FRESENIUS S olmadan inkübe edilmiş insan lenfositleriyle perfüze edildiğinde, ATG-FRESENIUS S’nin ilavesi ile böbrek damarlarında vasküler direncin düşmesi ve böbrekte daha az lenfosit tutulması, anti-adezif özelliklerle (anti-LFA-1 ve anti-ICAM-1 aktivitesi) açıklanabilir.

ATG-FRESENIUS S, rhesus maymunlarında deri grefti ömrünü uzatmaktadır. Bu modelde immünosupresyon belirgin olup lökopeni ve lenfopeni gözlenmiştir. ATG-FRESENIUS S, cynomolgus maymunlarında iskemi / reperfüzyon hasarlarında lenfosit ve nötrofıl adezyonunu engelleyerek faydalı bir etki göstermiştir.

ATG-FRESENIUS S ile standart tedavi uygulanan renal transplant hastalarında lökosit ve trombosit sayısı önce düşmüş, ancak transplantasyonu izleyen 10 gün içerisinde tekrar normal

düzeye dönmüştür. Lenfosit ve lenfosit alt popülasyonlannın sayımlarında da anlamlı bir düşüş görülmüştür. CD2, CD3, CD4 ve CD8 sayımlarında düşüş izlenmiştir. CD8 ilk 20 post-operatif gün içerisinde normal düzeye dönmüş, ancak CD2, CD3 ve CD4 için aynı durum geçerli olmamıştır.

Böbrek transplantasyonu yapılan hastalarda, uygulanan standart ATG-FRESENIUS S tedavisinin lenfosit alt popülasyonları üzerinde etkili olduğu ve CD4/CD8 oranında 66 aya kadar süren bir tersine dönüş gerçekleştiği bildirilmiştir.

9 mg/kg’lık tek bir yüksek ATG-FRESENIUS S dozunun ardından, TNF-a ve IL-10 yükselmiş, IL12p40 hafifçe düşmüş, IL-12p70 ise stimüle olmamıştır.

Kök hücre transplantasyonu çalışması

Uyumlu akraba dışı donör greftleriyle yapılan iki yıllık bir kök hücre transplantasyonu izleme çalışmasının sonuçları, standart GVHD profılaksisine ek olarak ATG-Fresenius S verilen hastalarda akut Graft-Versus-Host Hastalığı (aGVHD), kronik GVHD (kGVHD) ve GVHD ilişkili mortalite sıklığının azaldığını göstermiştir.

Metodlar:

Araştırma Avrupa çapında 10 ülke ve 31 merkezde prospektif, açık ve çok merkezli bir çalışma şeklinde yürütülmüştür. Hematolojik maligniteli 202 erişkin hasta, Siklosporin ve Metotreksata ilave olarak ATG-Fresenius S uygulanan veya uygulanmayan tedavi gruplarına göre randomize edilerek ayrılmıştır. Kök hücre transplantasyonundan önce Gün -3, Gün -2 ve Gün -l’de 20 mg/kg ATG-Fresenius S uygulanmıştır. Myeloablatif hazırlığın ardından akraba dışı donörlerden periferik kan (n=164; %82) veya kemik iliği (n=37; %18) grefti nakledilen 201 hasta tam analiz seti kapsamına dahil edilmiştir ve randomize olarak belirlenen tedavi şekillerine göre analiz edilmiştir (ATG-Fresenius S n=103, kontrol n=98). Primer son nokta erken tedavi başarısızlığıdır: III-IV dereceli, ağır aGVHD veya transplantasyonu izleyen 100 gün içerisinde ölüm gözlenmiştir.

Sonuçlar:

Siklosporin A ve Metotreksat ile uygulanan standart GVHD profılaksisine ATG-Fresenius S eklendiğinde tüm GVHD şekillerinin sıklığı gerilemiştir: Akut GVHD (ağırlık gruplan I-IV, II-IV ve III-IV) ve kronik GVHD (ağırlık grupları sınırlı ve yaygın). Tedavi gruplan arasında tekrarlama, tekrarlamasız mortalite ve genel sağkalım bakımlanndan fark görülmemiştir.

Primer son nokta: Erken tedavi başansızlığı sıklığı, %34,7 olan kontrol grubuna kıyasla, %21,4 olarak gerçekleşmiştir (düzeltilmiş eşitsizlik oranı [odds ratio] 0,56, güven aralığı [GA] [0,28-1,11]; p=0,0983).

ATG-Fresenius S grubunda kümülatif III-IV dereceli aGVHD sıklığı %11,7 kontrol grubunda ise %25,5 olarak gerçekleşmiştir (düzeltilmiş tehlike oranı [TO] 0,48, GA [0,24-0,96]; p=0,0392). Kümülatif II-IV dereceli aGVHD sıklığı ise ATG-Fresenius S grubunda %33,0 kontrol grubunda %52,0 dir. (düzeltilmiş TO 0,55, GA [0,35-0,85]; p=0,0077).

2 yıllık kümülatif yaygın kronik GVHD sıklığı %12,2’ye karşı %45,0 olarak belirlenmiştir (düzeltilmiş TO 0,196, GA [0,10-0,39]; p<0,0001).

Şekil 1    ATG-Fresenius S grubunda kontrol grubuna

kıyasla kök hücre kaynağına ve hastalığın durumuna göre düzeltilmiş primer ve sekonder etkinlik parametreleri için göreceli risk (noktasal kestirimci ve %95 GA)

HV <!«r»c«ll aGVHO

IMV d.r*C.II «GVHO

lll-IV HtrtcM aGVHO

İ---!

Sınırlı«« yaygın kGVHO

i-i

Yffygm kGVHO

ErK«n (*<Sâvt başarısızlığı (Gün +100)

İ-i--:

Ttfcr» Tek rı

iama/progrtsyon a Mortona

Hastalıksa s tgkshm

Trampleni ilişkili mortalite

-i

I •    ¹    ’ — ’

Genel Seğkelırr

Göreceli Risk

5.2. Farmakokinetik özellikler

ATG-FRESENIUS S, intravenöz uygulanır ve bu nedenle biyoyararlanımı % 100’dür.

ATG-FRESENIUS S, diğer vücut proteinleri gibi protein metabolizmasına tabidir.

ATG-FRESENIUS S’nin yan ömrü yaklaşık 14 gün olup (7 gün süreyle 4 mg/kg/gün dozaj durumunda) doza ve uygulama süresine bağlı olarak bu süre 4 ile 45 gün arasında değişebilir.

Literatür araştırmalan, T-hücre spesifik antikorlann total tavşan IgG’ine kıyasla daha hızlı elimine edildiğini göstermektedir.

Farmakokinetik veriler toksikolojik çalışmalann toksikokinetik bölümlerinden elde edilmiştir. ATG-FRESENIUS S hızlı absorbe edilir ve eliminasyonu yavaştır. Sistemik maruz kalış, tüm doz düzeylerinde orantılı olmuş ve tekrarlanan dozlarda, cinsiyete göre değişmeksizin, artmıştır. Prednisolon ile arasında herhangi bir ilaç-ilaç etkileşimi görülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Non-klinik toksikoloji çalışmaları kapsamında ATG-FRESENIUS S’nin tek-doz çalışması tavşanlarda, cynomolgus maymunlarında ve rhesus maymunlarında; tekrarlanan-doz çalışması ise rhesus maymunlarında araştırılmıştır. ATG-FRESENIUS S’ye karşı tolerans iyidir. Gözlemlenen bu etkilerin bazıları ATG-FRESENIUS S’nin, immünosupresyon ve, başta T-lenfositler olmak üzere, lenfosit sayısında belirgin düşüş şeklinde kendini gösteren spesifik farmakodinamik etkisinden kaynaklanmaktadır. Yüksek dozlarda (250 ile 300 mg/kg), rhesus maymunlarında anafılaktik reaksiyonlar gözlenmiştir. Prednisolon ile birlikte uygulanması ATG-FRESENIUS S’nin toksisitesini azaltmıştır. Serum hastalığı görülmemiş ve klinik belirtilerde ATG-FRESENIUS S’nin tek başına uygulandığı duruma kıyasla belirgin bir düzelme olmuştur.

Kedilerde yapılan bir güvenlilik farmakolojisi çalışmasında MSS, kardiyovasküler veya solunum sistemleri üzerinde bir etki görülmemiştir.

Genotoksik aktivite, bölgesel tahrişler ve anti-glomerular bazal membran antikorları gözlemlenmemiştir. Karsinojenite veya reprodüktif toksisite çalışmaları yapılmamıştır.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.