ATOPIR 20/75 mg 30 kapsül { Neutec Inhaler } Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ATOPİR, atorvastatin ve aspirinin birlikte kullanımının uygun olduğu hastalarda aşağıdaki hastalık ve durumlarda endikedir:

Hiperkolesterolemi

Diyete ve farmakolojik olmayan diğer yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemi, heterozigot hiperkolesterolemi veya kombine (karma) hiperlipidemili 10 yaş üzerindeki adolesanlar ve yetişkinlerde yükselmiş total kolesterol, LDL kolesterol, apolipoprotein B ve trigliseridin düşürülmesinde endikedir.

HDL kolesterolü yükseltir ve LDL/HDL ve total kolesterol/HDL oranlarını düşürür.

Homozigot ailesel hiperkolesterolemili yetişkin hastalarda, diyet ve diğer yöntemlere ilave olarak, bu yöntemlere cevabın yetersiz kaldığı durumlarda yükselmiş total kolesterol, LDL kolesterol ve apolipoprotein B’nin düşürülmesinde endikedir.

Tip II diyabette primer koruma

Yüksek kolesterol seviyeleri hesaba katılmaksızın klinik olarak tanımlanmış koroner kalp hastalığı olmayan en az ilave bir risk faktörüne sahip diyabet hastalarında kardiyovasküler olay riskini azaltmada endikedir.

Anti trombotik olarak;

-    Stabil olmayan angina pektoriste ve risk altındaki (diyabetik, hipertansif, hiperlipidemik) hastalarda koroner trombozun önlenmesinde

-    Miyokart enfarktüsü geçirmiş kişilerde yeni bir enfarktüsün önlenmesinde

-    Kardiyovasküler cerrahide özellikle aorta koroner bypass ve arteryovenöz şantlarda, post-operatif tromboz ve embolinin önlenmesinde

-    Geçici iskemik ataklarda ve inme profılaksisinde

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

ATOPİR ile tedaviye başlamadan önce hastaya, tedavi süresince de devam etmesi gereken standart kolesterol düşürücü bir diyet uygulanmalıdır.

Atorvastatinin tavsiye edilen başlangıç dozu 10 mg’dır. Asetilsalisilik asitin uzun süreli kullanım için genel dozu günde bir kere 75 mg-100 mg’dır. Başlangıç dozunun seçimi, her bir hastanın başlangıçtaki LDL-kolesterol seviyesi, tedavi hedefi ve hastanın tedaviye verdiği cevap hesaba katılarak yapılmalıdır. Eğer gerekliyse, doz 4 hafta sonra bir sonraki doz seviyesine ayarlanabilir.

Atorvastatinin maksimum günlük dozu 80 mg’dır. Atorvastatinin plazma maruziyetini arttıran, etkileşime giren ilaçlar alan hastalar için başlangıç dozu günde bir kere 10 mg atorvastatin dozu olmalıdır ve 80 mg’dan daha düşük maksimum dozun düşünülmesi gerekebilir. Bazı durumlarda doz azaltılması veya bunun pratik olarak mümkün olmadığı koşullarda, geçici olarak durdurulması düşünülebilir.

Uygulama şekli:

ATOPİR kapsüller bütün olarak tercihen yemeklerden sonra yeterli miktarda sıvı ile yutulmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

ATOPİR’in böbrek yetmezliği olan hastalarda doktor kontrolünde dikkatli kullanılması önerilir. ATOPİR, şiddetli böbrek yetmezliğinde kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Orta-şiddetli derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ATOPİR içeriğindeki atorvastatine verilen terapötik cevap etkilenmemektedir, fakat ilaca maruziyet büyük ölçüde artmaktadır. C_maks yaklaşık 16 kat, EAA(o-24) yaklaşık 11 kat artmaktadır. Bu yüzden karaciğer hastalığı geçmişi olan ve/veya yüksek miktarda alkol tüketen hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

ATOPİR içeriğindeki asetilsalisilik asit nedeniyle doktora danışılmadan 10 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

70 yaş ve üzeri hastalarda 80 mg/gün’e kadar atorvastatin dozlarında yeterli tedavi deneyimi elde edilmiştir. Önerilen dozların kullanıldığı yaşlı hastalarda etkinlik ve güvenirlik genel popülasyondaki ile benzer olmuştur. Yaşla ilgili herhangi bir doz önerisi verilmemiştir.

Genel olarak asetilsalisilik asit advers reaksiyonlara daha yatkın olan yaşlı hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Böbrek ve karaciğer yetmezliği olmayan hastalarda normal yetişkin dozu önerilmekle beraber tedavi düzenli aralıklarla gözden geçirilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

ATOPİR, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

-    Atorvastatin, aspirin ya da ilacın içerdiği herhangi bir maddeye karşı bilinen aşırı duyarlılığı olanlarda

-    Peptik ülser varlığında veya öyküsünde, beyin kanaması gibi diğer kanamalı durumlarda

-    Hemofili ve diğer kanama bozukluklarında

-    Birlikte antikoagülan (heparin, kumarin türevi vb.) kullananlarda

-    Serum transaminaz seviyelerinde normal seviyenin üst limitinin 3 katı oranında (3xULN) açıklanamayan inatçı yükselmeler görülen veya aktif karaciğer hastalığı olanlarda

4.6. Gebelik ve laktasyon

döneminde ve doğurganlık çağında olup uygun doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlarda

-    Ciddi böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda

-    15 mg/hafta’dan daha yüksek dozda metotreksat kullanıldığında (bkz. bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aspirin

Aspirin gastrointestinal kanamayı indükleyebilir. Hipertansiyonu olan hastalar dikkatle izlenmelidir.

Çocuklara verildiğinde aspirin ile Reye sendromu arasında muhtemel bir ilişki bulunmaktadır. Reye sendromu beyin ve karaciğeri etkileyen ve ölümcül olabilen çok ender görülen bir hastalıktır. Bu nedenle spesifik olarak endike değilse (örn., Kavvasaki hastalığı tedavisinde) 10 yaşın altı çocuklarda kullanılmamalıdır.

Astımı, alerjik riniti, nazal polipi, kronik veya tekrarlayan gastrik veya duodenal şikayetleri, glukoz 6-fosfat dehidrogenaz eksikliği, dehidratasyon, karaciğer veya böbrek yetmezliği (şiddetli böbrek yetmezliğinde kullanılmamalıdır) olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Aspirin menstural kanamayı arttırabileceğinden menore sırasında kullanımı önerilmemektedir.

Asetilsalisilik asit kullanımı ile ilişkili olarak, Steven-Johnsons sendromunun da dahil olduğu ciddi cilt reaksiyonları nadiren bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.8). Deride raş, mukozal lezyonlar veya aşırı duyarlılığa dair herhangi bir belirti gözlendiği anda aspirin kullanımı bırakılmalıdır.

Düşük dozlarda asetilsalisilik asit ürik asit atılımını azaltmaktadır. Bu nedenle, ürik asit atılımı azalma eğiliminde olan hastalar gut atakları yaşayabilirler .

Cerrahi operasyonlar sırasında (diş çekimi gibi minör cerrahi girişimler de dahil) ve operasyondan sonra, kanama eğiliminde artışa yol açabilir. Tedavinin geçici olarak durdurulması gerekli olabilir.

Atorvastatin

Karaciğer ile ilgili etkiler

Karaciğer fonksiyon testleri tedaviye başlanmadan önce ve başlandıktan sonra periyodik olarak yapılmalıdır. Karaciğer bozukluğunu gösteren herhangi bir işaret veya semptom gelişen hastalarda karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Transaminaz seviyeleri yükselen hastalar anormallikler düzelene kadar izlenmelidir. ALT veya AST’deki artış normal direncin üst limitinin 3 katından daha fazla olduğunda ATOPİR dozunun azaltılması veya bırakılması önerilmektedir.

Önemli miktarda alkol tüketen ve/veya karaciğer rahatsızlığı geçmişi olan hastalarda ATOPİR dikkatli kullanılmalıdır.

Kolesterol seviyelerinde agresif düşüş ile inme önlenmesi

Koroner kalp hastalığı olmayan yakın zamanda inme veya geçici iskemik atak geçirmiş hastalarda inme alt tiplerinin post-hoc analizinde, plaseboya kıyasla 80 mg atorvastatin dozuna başlanan hastalarda hemorajik inme insidansı daha yüksek bulunmuştur. Artan riskin özellikle çalışma başlangıcında önceden hemorajik inme veya lakunar enfarktüsü olan hastalarda olduğu açıklanmıştır. Önceden hemorajik inme veya lakunar enfarktüsü olan hastalar için 80 mg atorvastatinin risk ve yarar dengesi belirsizdir ve hemorajik inmenin potansiyel riski tedaviye başlanmadan önce dikkatli bir şekilde düşünülmelidir (bölüm 5.1’e bakınız).

iskelet kası üzerine etkileri

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile tedavi miyalji, miyopati ve nadiren rabdomiyoliz başlangıcı ile ilişkili olmuştur. Statin tedavisinde olan ve kaslarda ağrı veya hassasiyet, kas zayıflığı veya kas krampı gibi açıklanamayan kas semptomları olan tüm hastalarda miyopati düşünülmelidir. Bu gibi durumlarda kreatin kinaz seviyeleri ölçülmelidir.

Kreatinin kinaz ölçümü

Kreatinin kinaz (CK), sonucun yanlış yorumlanmasına neden olabilecek ağır egzersizden sonra ya da kreatinin kinaz artışına neden olabilecek bir durumun varlığında ölçülmemelidir. Kreatinin kinazın başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (>5xULN) bunu doğrulamak için 5-7 gün içinde tekrar test yapılmalıdır. Tekrarlanan test, başlangıç değerlerinin CK>5xULN olduğunu doğrular ise tedaviye başlanmamalıdır.

Tedaviden önce

Diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, atorvastatin, miyopati/rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Bu faktörler:

-    Böbrek yetmezliği

-    Hipotiroidizm

-    Kişisel ya da ailesel kalıtsal kas bozukluğu hikayesi

-    Statin ya da fıbrat kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi

-    Karaciğer hastalığı ve /veya vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı

-    Yaşın 70’in üzerinde olunması

Böyle hastalarda, atorvastatin tedavisinin riski, sağlanacak faydaya göre değerlendirilmeli ve hasta klinik olarak izlenmelidir. Kreatinin kinaz düzeylerinin başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (CK>5xULN) tedaviye başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında

Statin tedavisi alan hastalarda kas ağrısı zayıflığı veya kas krampları görüldüğünde CK seviyeleri mutlaka ölçülmelidir. Eğer CK seviyeleri önemli ölçüde yükseldiyse (>5xULN) veya musküler semptomlar şiddetliyse ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyorsa (CK < 5xULN olsa bile) tedavi sonlandırılmahdır. Eğer semptomlar kaybolur ve CK seviyeleri normale dönerse, etkili en düşük dozun kullanılması ve hastanın yakından izlenmesi koşuluyla atorvastatin tedavisinin yeniden başlatılması veya başka bir HMG-CoA redüktaz inhibitörünün kullanılması düşünülebilir.

Miyokart enfarktüs olasılığını göğüs ağrısından ayırabilmek için CK seviyelerindeki bu yükselmeler akılda tutulmalıdır.

Bu sınıftaki diğer ilaçlarda olduğu gibi akut renal yetmezlik ile birlikte rabdomiyoliz durumu bildirilmiştir. Renal yetmezlik öyküsü rabdomiyolizin gelişmesi için risk faktörü oluşturabilir. Bu gibi hastalar iskelet kası etkileri için daha yakından monitörize edilmelidir.

CK seviyeleri (>10 x ULN) üzerine çıkması durumunda veya rabdomiyaliz teşhisi konduğunda ve/veya şüphelenildiğinde atorvastatin kullanımı durdurulmalıdır.

Atorvastatin ile birlikte atorvastatinin plazma konsantrasyonunu arttırabilecek siklosporin, eritromisin, klaritromisin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, niasin, gemfıbrozil, diğer fıbratlar veya HIV- proteaz inhibitörleri gibi belirli ilaçlar alındığında rabdomiyolizin de dahil olduğu doz ile ilişkili yan etkiler artmaktadır. Miyopati riski ezetimibin eş zamanlı olarak kullanılması ile artabilir. Eğer mümkünse alternatif (etkileşime girmeyen) tedaviler bu ilaçların yerine düşünülmelidir. Bazı durumlarda bu ilaçlarla atorvastatinin birkaç gün birlikte alınması gerektiği koşullarda doz azaltılması veya bunun pratik olmadığı durumlarda atorvastatin ile tedavinin geçici olarak durdurulması düşünülmelidir. Eğer etkileşime giren ilaçlar ile birlikte kullanım kaçınılmaz ise atorvastatinin başlangıç dozu günde 10 mg olmalıdır. Siklosporin, klaritromisin ve itrakonazol kullanılması gereken durumlarda atorvastatinin daha düşük maksimum dozu kullanılmalıdır (bölüm 4.5’e bakınız). Gerekli olan en düşük atorvastatin dozunun sağlanması için lipit seviyeleri izlenmelidir.

Fusidik asit tedavisi sırasında atorvastatin ile tedavinin geçici olarak durdurulması uygun olabilir. İnterstisyel akciğer hastalığı

İstisnai vakalarda bazı statinlerle özellikle de uzun süreli tedavide interstisyel akciğer hastalığı bildirilmiştir ( bölüm 4.8’e bakınız). Bunlar dispne, kuru öksürük ve genel sağlık durumunun bozulması (halsizlik, kilo kaybı ve ateş) gibi belirtileri içerebilir. Eğer bir hastada intestinal akciğer hastalığının geliştiğinden şüpheleniliyorsa statin tedavisine devam edilmemelidir.

Sodyum uyarısı

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan az sodyum ihtiva eder; bu dozda herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

Laktoz uyarısı

ATOPİR’in her bir dozunda 246,52 mg laktoz vardır. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aspirin

Non-steroidal antiromatizmal ilaçların etkilerini ve yan etkilerinin, metotreksatın istenmeyen etkilerinin, antikoagülanların (örn., heparin ve kumarin türevleri) etkilerini ve steroidlerle birlikte alındığında gastrointestinal kanama riskini arttırır. Furosemid, spironolakton benzeri diüretiklerin ve probenesid gibi ürikozürik ilaçların etkilerini azaltır. Diyabetli hastalarda kullanımında, insülin veya oral antidiyabetiklerin (sülfonilüre grubu) dozunun ayarlanması gerekebilir.

Metotreksat (>15 mg/hafta):

Asetilsalisilik asit metotreksatın renal klerensini azalttığından metotreksat ve asetilsalisilik asitin kombine olarak kullanımı, metotreksatın hemotolojik toksisitesini arttırır. Bu nedenle metotreksat (15 mg/hafta’dan daha yüksek dozlarda) ile asetilsalisilik asitin eş zamanlı olarak kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Aspirin antikoagülan ve oral hipoglisemik ilaçların etkilerini artırabilmektedir. Klopidogrel ve tiklopidin gibi diğer antitrombosit etkili ilaçlar ve sertralin ve paroksetin gibi selektif serotonin reuptake inhibitörleri (SSRI’lar) kanama riskini artırmaktadır.

Kortikosteroidlerle birlikte kullanımı gastrointestinal kanama ve ülser riskini artırabilmektedir; kortikosteroidler plazma konsantrasyonunu azaltmaktadırlar.

Aspirin spironolaktonun diüretik etkilerini antagonize edebilir ve asetazolamit atılımmı azaltabilir (toksisite riski).

Aspirin digoksin ve lityumun renal atılımmı bozmakta ve plazma konsantrasyonlarını artırmaktadır. Aspirin tedavisine başlandığında digoksin ve lityum plazma konsantrasyonlarının izlenmesi önerilmektedir. Doz ayarlaması gerekebilmektedir.

NSAİl’ler diüretiklerin ve diğer antihipertansif ilaçların antihipertansif etkilerini azaltabilir. Diğer NSAİİ’lerde olduğu gibi ADE inhibitörlerinin eşzamanlı olarak uygulanması akut renal yetmezlik riskini arttırır.

NSAİİ’lar ile siklosporin veya takrolimusun birlikte kullanımı, siklosporin ve takrolimusun nefrotoksik etkilerini artırabilmektedir. Aspirin ile bu ajanların birlikte kullanımında renal fonksiyon izlenmelidir.

Aspirin ve alkolün birlikte kullanımı gastrointestinal kanama riskini artırmaktadır.

Atorvastatin

HMG-CoA redüktaz inhibitörleriyle ile tedavi sırasında siklosporinin, fıbratların, eritromisinin dahil olduğu makrolid antibiyotiklerin, azol antifungallerin, HIY-proteaz inhibitörlerinin veya niasinin eş zamanlı olarak kullanılması miyopati riskini arttırır ve seyrek durumlarda rabdomiyoliz ile birlikte böbrek fonksiyon bozukluğu miyoglobinüri ikincil olarak sonuçlanmıştır. Bu ilaçların atorvastatin ile birlikte alınması gereken durumlarda eşzamanlı tedavinin risk ve yararları dikkatli olarak düşünülmelidir. Hastalar atorvastatinin plazma konsantrasyonunu arttıran ilaçlar aldığında atorvastatinin başlangıç dozu günde 10 mg olmalıdır. Siklosporin, klaritromisin ve itrakonazol alınması durumunda atorvastatinin daha düşük bir maksimum dozu kullanılmalıdır. Kullanılması gereken en düşük atorvastatin dozunun sağlanması için lipit seviyeleri izlenmelidir.

Taşıyıcı inhibtörler

Atorvastatin ve atorvastatinin metabolitleri OATP1B1 taşıyıcısının substratlarıdır. 10 mg atorvastatin ile 5.2 mg/kg/gün siklosporinin birlikte uygulanması atorvastatinin EAA’sında 8.7 kat artış ile sonuçlanmıştır. Atorvastatin ile siklosporinin birlikte uygulanmasının gerekli olduğu durumlarda atorvastatin dozu 10 mg’ı aşmamalıdır.

Klaritromisin

Klaritromisin sitokrom P4503A4 inhibitörü olarak bilinir. Klaritromisin (günde iki kere 500 mg) ile atorvastatinin birlikte uygulanması atorvastatinin EAA’sında 4.4 katlık bir artışa sebep olmuştur. Klaritromisin ile atorvastatinin birlikte uygulanmasının gerekli olduğu durumlarda günlük atorvastatin dozu 20 mg’ı aşmamalıdır. 40 mg veya 80 mg atorvastatine ihtiyaç duyan hastalar klaritromisin ile birlikte tedavi sırasında dozları düşürmelidir veya alternatif olarak (bu antibiyotiğin kısa süreli kullanımı için), pratik olmasa da atorvastatin ile tedavinin geçici olarak durdurulması tedavisi düşünülmelidir.

Eritromisin

Eritromisin sitokrom P4503A4’ün inhibitörü olarak bilinir. Sitokrom P450 3A4 inhibitörü olan eritromisin (günde üç kere 500 mg) ile atorvastatinin (10 mg) birlikte uygulanması toplam atorvastatin aktivitesine maruziyette %33 oranında artış ile sonuçlanmıştır.

Azitromisin

Atorvastatin (günde bir kere 10 mg) ve azitromisinin (günde bir kere 500 mg) birlikte uygulanması atorvastatin in plazma konsantrasyonunu değiştirmemiştir.

İtrakonazol

Günlük 20 ila 40 mg atorvastatin ile 200 mg itrakonazolün birlikte uygulanması atorvastatin EAA’sında 2.5-3.3 katlık bir artış ile sonuçlanmıştır. Atorvastatin ile itrakonazolün birlikte uygulanması gereken durumlarda günlük atorvastatin dozu 40 mg’ı aşmamalıdır. Normalde 80 mg atorvastatine ihtiyaç duyan hastalar itrakonazol ile eşzamanlı tedavi sırasında dozlarını düşürmelidir veya pratik olmasa da atorvastatin ile tedavinin geçici olarak durdurulması tedavisi düşünülmelidir.

Proteaz inhibitörleri:

Atorvastatin ve proteaz inhibitörlerinin beraber uygulanması atorvastatinin plazma konsantrasyonunda yaklaşık 2- kat artış ile ilişkilidir. Kullanılması gereken en düşük atorvastatin dozunun sağlanması için lipid seviyeleri izlenmelidir. Atorvastatinin tipranavir+ritonavir kombinasyonu veya telaprevir ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Lopinavir+ritonavir kombinasyonu ile atorvastatin dikkatli kullanılmalı, mümkün olan en düşük doz tercih edilmelidir. Darunavir+ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir+ritonavir, saquinavir+ritonavir ile atorvastatinin günlük kullanımı 20 mg’ı geçmemelidir. Nelfınavir ile atorvastatinin günlük kullanımı 40 mg’ı geçmemelidir.

Diltiazem hidroklorid

40 mg atorvastatin ile 240 mg diltiazemin birlikte uygulanması atorvastatinin EAA’da %51 artış ile sonuçlanmıştır. Doz ayarlamasının ardından veya diltiazeme başlanmasının ardından Kullanılması gereken en düşük atorvastatin dozunun sağlanması için lipit seviyeleri izlenmelidir.

Ezetimib

Ezetimibin tek başına kullanımı miyopati ile ilişkilidir. Miyopati riski atorvastatin ve ezetimibin birlikte kullanılması ile artabilir.

Sitokrom P450 3A4 indükleyicileri

Atorvastatin ile sitokrom P450 3A4 indükleyicilerinin (örn efavirenz, rifampin, St. John’s wort) beraber uygulanması atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında değişken düşüşlere sebep olabilir. Rifampin uygulanmasının ardından atorvastatinin gecikmiş uygulaması atorvastatinin plazma konsantrasyonlarında belirgin bir düşüş ile ilişkili olduğundan, rifampinin ikili etkileşim mekanizmasından dolayı, atorvastatin ile rifampinin birlikte uygulanması önerilmektedir.

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin atorvastatin konsantrasyonunda belirgin artışa yol açtığı gösterilmiştir. Siklosporin, telitromisin, klaritromisin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol gibi ve ritonavir, lopinavir atazanavir, indinavir, darunavir vb. HIV proteaz inhibitörleri gibi güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin başka ilaçlarla birlikte uygulanmasından mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. Atorvastatinle birlikte uygulanmak zorunda olunduğu durumlarda düşük başlangıç dozu ve düşük maksimum doz göz önünde bulundurulmalıdır ve hastaların düzenli klinik monitörizasyonu önerilmelidir.

Eritromisin, ditiazem, verapamil ve flukonazol gibi orta etkili CY3A4 inhibitörleri atorvastatinin plazma konsantrastyonunu arttırabilir. Statinlerin eritromisinle kombinasyonu sonucunda artmış miyopati riski gözlenmiştir. Amiodaron veya verapamilin atorvastatinle etkileşimini değerlendiren çalışmalar henüz yürütülmemiştir. Amidoron ve verapamilin CYP3A4 enzimin aktivitesini inhibe ettiği bilinmektedir ve bunların atorvastatinle birlikte uygulanması atorvastatinin artmış etkisiyle sonuçlanabilir. Bu bakımdan orta etkili CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte kullanıldığında, atorvastatinin düşük maksimum dozu göz önünde bulundurulmalı ve hastanın uygun klinik gözlemi tavsiye edilmelidir. İnhibitörün ilk ve tekrarlayan dozlarının ayarlanmasından sonra uygun klinik monitörizasyon önerilmektedir.

Greyfurt suyu CYP3A4’ü inhibe eden bir veya daha fazla bileşen içermektedir ve CYP3A4 ile metabolize olan ilaçların plazma konsantrasyonunu arttırabilir. 240 ml’lik bir bardak greyfurt suyunun aliminin ardından atorvastatinin EAA’sında %37’lik bir artış ve ve aktif ortohidroksi metaboliti için EAA’sında %20.4’lük artış meydana gelmiştir. Buna rağmen fazla miktarda greyfurt suyu atorvastatinin EAA’sım 2.5 kat ve aktif HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin (atorvastatin ve metabolitleri) EAA’sını 1.3 kat arttırmıştır. Fazla miktarda greyfurt suyu ve atorvastatin alınması önerilmemektedir.

Ayrıca greyfurt suyu içerisinde bulunan bazı maddeler CYP3A4’ü inhibe eder ve özellikle fazla tüketilirse (>1.2 litre/günde) atorvastatinin plazma konsantrasyonunun artmasına sebep olur.

Verapamil ve amiodaron

Atorvastatin ve amiodaron veya verapamil etkileşim çalışması yapılmamıştır. Verapamil ve amiodaronun CYP3A4 aktivitesini inhibe ettiği bilinmektedir ve atorvastatin ile birlikte uygulanması atorvastatine maruziyetin artması ile sonuçlanabilir. Kullanılması gereken en düşük atorvastatin dozunun sağlanması için lipit seviyeleri izlenmelidir.

Diğer

Gemfibrozil/Fibratlar

Fibratların tek başına uygulanması miyopati ile ilişkilidir. Atorvastatin tarafından indüklenen miyopati riski fibratların birlikte kullanımı ile artabilir. Gemfibrozil günde iki kere 600 mg ile birlikte uygulandığında atorvastatinin EAA’sında %24’lük artış ile sonuçlanmıştır.

Digoksin

10 mg Atorvastatin dozu ve digoksinin çoklu dozları birlikte kullanıldığında digoksinin plazmadaki kararlı durum konsantrasyonları etkilenmemiştir. Bununla birlikte, 80 mg atorvastatinin dozu ile digoksin birlikte uygulandığında digoksin konsantrasyonunu yaklaşık %20 oranında artmıştır. Bu nedenle digoksin kullanan hastalar dikkatli izlenmelidir.

Oral kontraseptifler

Norehisteron ile etinil estradiol içeren bir oral kontraseptifın atorvastatin ile birlikte kullanılması norehisteron ile etinil estradiolün plazma konsantrasyonlarında artışa sebep olmuştur. Bu konsantrasyon artışları oral kullanılan kontraseptif dozları seçilirken dikkate alınmalıdır.

Kolestipol

Atorvastatin kolestipol ile birlikte kullanıldığında plazma konsantrasyonu yaklaşık %25 oranında azalmıştır. Bununla birlikte kombine kullanımlarında elde edilmiş olan LDL-K seviyesindeki azalma her iki ilaç tek başına kullanıldığında elde edilmiş olan LDL-K seviyesindeki azalmadan daha fazladır.

Antasitler

Atorvastatin magnezyum ve alüminyum içeren antasitlerle birlikte kullanıldığında, atorvastatinin plazma konsantrasyonu yaklaşık %35 oranında azalır. Bununla birlikte LDL-K seviyelerini azaltıcı etkisi etkilenmemiştir.

Varfarin

Atorvastatinin varfarin ile birlikte uygulanması 80 mg atorvastatin dozunun ilk 4 günü sırasında protrombin zamanında minimal bir düşüşe sebep olmuştur (ortalama ± SH 1,7± 0.4 saniyelik) . 15 gün devam eden doz alımından sonra protrombin zamanı tedavinin sonunda normale dönmüştür. Buna rağmen varfarin tedavilerine atorvastatin ekleneceği zaman hastalar yakından izlenmelidir.

Fenazon

Fenazon ve atorvastatinin çoklu dozlarının birlikte uygulanması fenazonun klerensinde çok az ya da saptanamayacak kadar bir etki gösterir.

Simetidin

Simetidin ve atorvastatin ile yapılan bir çalışmada etkileşim gözlenmemiştir.

Amlodipin

Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir ilaç etkileşimi çalışmasında 80 mg atorvastatin ile 10 mg amlodipinin birlikte uygulanması atorvastatin EAA’sında %18’lik bir artışla sonuçlanmıştır.

Fusidik asit

Atorvastatin ve fusidik asit ile etkileşim çalışması yürütülmemesine rağmen rabdomiyoliz gibi ciddi kas problemleri bu kombinasyonun pazarlama sonrası deneyimlerde rapor edilmiştir. Hastalar yakından izlenmelidir ve atorvastatin ile tedavinin geçici olarak durdurulması uygun olabilir.

Diğer

Antihipertansif ve hipoglisemik ilaçlarla birlikte atorvastatinin uygulandığı klinik çalışmalarda klinik olarak anlamlı bir etkileşim gözlenmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X’dir.

Bu kategorideki ilaçlar insan ve hayvanlarda kesin fötal risk taşıyan ve asla kullanılmaması gereken ilaçlardır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Hamilelik planlanması durumunda atorvastatin tedavisinin sonlandırılmasından konsepsiyona kadar 1 aylık zaman aralığı bırakılmalıdır.

ATOPİR gebelik döneminde kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

Aspirin anne sütüne geçebilir. Bebekte Reye sendromu riskine neden olduğundan kullanımından kaçınılmalıdır. Sıçanlarda atorvastatinin plazma konsantrasyonları süttekiyle benzerdir. Atorvastatinin veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden süt veren anneler tarafından kullanılması tavsiye edilmez.

ATOPİR emzirme döneminde kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme yeteneği üzerine bilinen bir etkisi yoktur. Hayvan çalışmalarında atorvastatin fertilite üzerine etki oluşturmamıştır ve teratojenik olmamıştır. Bununla birlikte maternal olarak toksik dozlarda hem sıçanlarda hem de tavşanlarda fetal toksisite gözlenmiştir. Sıçan yavrularının gelişimi gecikmiştir ve doğum sonrası sağ kalım oranı yavruların atorvastatine maruziyeti süresince insanlarda beklenildiği gibi sırasıyla 6 ve 21 kat azalmıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ATOPİR’in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Bununla birlikte atorvastatin kullanan hastalarda atorvastatinin araç ve makine kullanımını etkileyecek herhangi bir bozulma veya zarar oluşturacağına dair advers etki bildirimi olmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aspirin

Asetilsalisilik asitin istenmeyen etkilerinin değerlendirilmesi aşağıdaki sıklıklara dayanarak yapılır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000).

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Yaygın olmayan: Cilt reaksiyonları gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları

Seyrek: Ciddi cilt reaksiyonları gibi aşırı duyarlılık reaksiyonlarına (eksudatif multiform eritem) eşlik eden tansiyon düşüklüğü, nefes almada güçlük, anafilaktik şok, anjioödem (özellikle astımlılarda)

Cilt bozuklukları

Seyrek: Steven Johnsons sendromu, Lyells sendromu, purpura, eritema nodosum Gastrointestinal sistem hastalıkları

Yaygın: Gastroduodenal şikayetler; mide ekşimesinden dolayı duyulan göğüste yanma hissi, bulantı, kusma, karın ağrısı

Seyrek: Gastro-intestinal kanama (hematemez, melena, eroziv gastrit); bu durum çok seyrek olguda demir eksikliği anemisine yol açabilir.

Gastro-intestinal ülserler; bu durum çok seyrek olguda perforasyona yol açabilir.

Hepatobilier bozukluklar

Çok seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış.

Dolaşım sistemi bozuklukları

Seyrek: Hemorajik vaskülit

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygın: Kanama riskinde artış, örn: Olası kanama zamanının uzamasına bağlı olarak burun kanaması, dişeti kanaması ya da cilt altında kanama. Bu etki kullanımı takiben 4-8 saat sürebilir. Seyrek veya çok seyrek: Trombositopeni, granülositoz, aplastik anemi. Ciddi kanamalar; özellikle hipertansiyonu kontrol altına alınmamış ve beraberinde antihemostatik ilaç kullanımı olan kişilerde hayatı tehdit edici beyin kanaması vakaları rapor edilmiştir.

Sinir sistemi bozuklukları/ kulak ve iç kulak bozuklukları

Seyrek: İntrakranial hemoraji

Bilinmiyor: Baş ağrısı, baş dönmesi, duyma kabiliyetinde bozukluk; kulak çınlaması ve bilinç karışıklığı doz aşımı semptomları olabilir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Seyrek: Bronkospazm, astım krizler

Atorvastatin

Atorvastatin tedavisiyle bildirilen advers etkiler genellikle hafif ve geçici olmuştur. 16.066 kişiyle gerçekleştirilen plasebo kontrollü klinik çalışma veri tabanlarında hastalar ortalama 53 hafta süresince tedavi edilmiştir. Atorvastatin tedavisinde olan hastaların %5.2’si advers etkilerden dolayı çalışmayı yarıda bırakmıştır (plasebo grubunda çalışmayı yarıda bırakanların oranı %4.0).

İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendirilmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Nazofarenjit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Alerjik reaksiyonlar Çok seyrek: Anafılaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: Hiperglisemi

Yaygın olmayan: Hipoglisemi, kilo alımı, anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Kabus görme, insomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı,

Yaygın olmayan: Sersemlik , parestezi, hipoestezi, disguzi, amnezi Seyrek: Periferal nöropati

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme Seyrek: Görme bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması Çok seyrek: Duyma kaybı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın: Faringolaringeal ağrı, epistaksis

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Konstipasyon, diyare, dispepsi, mide bulantısı, flatulans Yaygın olmayan: Kusma, pankreatit, karında rahatsızlık, eruktasyon

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın olmayan: Hepatit

Seyrek: Kolestazis

Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Ürtiker, alopesi, deri döküntüsü, prurit

Seyrek: Anjiyonörotik ödem, eritem multiform, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil büllöz döküntüler

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji, artralji, ekstremitelerde ağrı, kas krampları, sırt ağrısı, eklemlerin şişmesi

Yaygın olmayan:    Kas yorgunluğu, boyun ağrısı

Seyrek: Miyopati, miyozit, rabdomiyoliz, tendopati, tendon rüptürü

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Çok seyrek: Jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Halsizlik, asteni, göğüs ağrısı, periferal ödem, halsizlik, pireksi

Ölçülen parametre etkisi

Yaygın: Karaciğer fonksiyon testi anormalliği, artmış kan kreatinin fosfokinaz seviyelerinde artış Yaygın olmayan: İdrarda lökosit bulunması

Atorvastatin alan hastaların %1.3’ünde ALT seviyelerinde yükselme bildirilmiştir. Serum ALT seviyelerinde klinik olarak önemli yükselme atorvastatin tedavisi gören 2483 hastanın 19’unda meydana gelmiştir (%0.8). Bu durum doz ilişkili ve 19 hastada da geri dönüşümlü olmuştur. 10 vakada, artış ilk olarak tedavi başlangıcının 12. haftasında gözlenmiştir. Sadece 1 olgu 36 hafta sonra oluşmuş ve sadece bir hasta hepatiti düşündüren semptomlara sahip olmuştur.

Klinik çalışmalarda diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin %3.1’lik oranıyla karşılaştırıldığında atorvastatin tedavisinde olan 2452 hastanın 62’sinde (%2.5) yükselmiş serum CPK seviyeleri (üst sınırın 3 katı) yükselmiştir. Atorvastatinle tedavi edilen sadece 11 hastada normal üst sınır aralığının 10 katı üzerindeki seviyeler görülmüştür (%0.4). 11 hastadan sadece 3’ü eş zamanlı kas ağrısına, hassasiyete ve zayıflığa sahip olmuştur.

Aşağıda belirtilen advers etkiler bazı statinlerle bildirilmiştir

•    İnsomnia, kabus görme dahil uyku bozuklukları

•    Hafıza kaybı

•    Seksüel fonksiyon bozukluğu

•    Depresyon

•    İstisnai vakalarda özellikle de uzun süreli tedavi ile birlikte gelişen interstisyel akciğer hastalığı durumları

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aspirin

ATOPİR içeriğindeki düşük dozda aspirin ile doz aşımı muhtemel değildir. Gerektiğinde gastrik lavaj, zorlu alkali diürez ve destekleyici tedavi uygulanabilir. Asit/baz dengesinin tekrar kurulması gerekebilir.

Atorvastatinin doz aşımı için spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımı olduğunda hastalar semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gerektiğinde destekleyici önlemler uygulanmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri ve serum CK seviyeleri izlenmelidir. İlacın plazma proteinlerine geniş ölçüde bağlanması nedeniyle hemodiyalizin atorvastatinin klerensini belirgin ölçüde arttırması beklenmemektedir.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.