AUBAGIO 14 mg 28 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektİf immunosüpresanlar ATCKodu: L04AA31

Etki mekanizması

Teriflunomid, antİenflamatuar özelliklere sahip olan ve baştan primidİn sentezi için gerekli olan mitokondriyal enzim dihidroorotat dehidrogenazmı (DHO-DH) selektif ve tersine çevrilebilir olarak inhibe eden immunomodülatör bir ajandır. Sonuç olarak, genişlemek için primidinin baştan sentezine ihtiyaç duyan bölünen hücrelerin çoğalmasını azaltmaktadır. Teriflunomidİn MS’te terapotik etkisini gösterdiği tam mekanizma henüz tam olarak anlaşılmamış olmakla birlikte, lenfositlerin azalan sayısının aracılığıyla sağlanmaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Bağışıklık sistemi

Kandaki bağışıklık hücresi sayıları üzerindeki etkisi: Plasebo kontrollü çalışmalarda günde bir kez teriflunomid 14 mg, 0.3 x 10⁹/l’den az olmak üzere lenfosit sayımında düşüşe neden olmuştur, söz konusu düşüş tedavinin ilk 3 ayında meydana gelmiş ve düzeyler tedavi sonuna kadar sürdürülmüştür.

QT aralığını uzatma potansiyeli

Sağlıklı deneklerde gerçekleştirilen plasebo kontrollü kapsamlı QT çalışmasında, ortalama kararlı durum konsantrasyonlarındaki teriflunomid, plasebo ile karşılaştırıldığında QTcF aralığını uzatmaya İlişkin herhangi bir potansiyel göstermemiştir: teriflunomid ve plasebo arasındaki en büyük zaman eşleşmeli ortalama fark, 3.45 ms olup, %90 Cl’nın üst sınırı 6.45 ms’ti.

Renai tubuler fonksiyonları üzerindeki etkisi

Plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında teriflunomid ile tedavi edilen hastalarda serum ürik asitte %20 ila %30 aralığında ortalama düşüşler gözlenmiştir. Plasebo İle karşılaştırıldığında teriflunomid grubunda serum fosforustaki ortalama düşüş %10 civarındaydı. Bu etkilerin, renal tubuler atılmadaki artışla İlgili olduğu ve glomerüler fonksiyonlardaki değişiklikler ilgili olmadığı düşünülmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

AUBAGIO’nun etkisi, RMS’li hastalarda günde bir kez teriflunomid 7 mg ve 14 mg dozlarını değerlendiren iki plasebo kontrollü çalışma olan TEMSO ve TOWER çalışmasında gösterilmiştir.

RMS’li toplam 1088 hasta, TEMSO’da 108 haftalık bir süre ile 7 mg (n=366) veya 14 mg (n=359) teriflunomid veya plasebo (n=363) almak üzere randomize edilmiştir. Tüm hastalara kesin MS tanısı (McDonald kriterlerine (2001) dayanarak) konmuş, tüm hastalar ilerleme ile veya ilerleme olmaksızın tekrarlayan klinik seyir göstermiş ve deney öncesi yılda en az bir tekrarlama (relaps) veya deney öncesi 2 yılda en az 2 relaps yaşamıştır. Girişte hastalar <5.5’lik Genişletilmiş Özürlülük Durumu Ölçeği (EDSS) puanı almışlardır.

Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 37.9’dur. Hastaların çoğunluğunda relaps remitting multipl skleroz (%91.5) vardır, ancak hastalann bir alt grubunda sekonder progresif (%4.7) veya progresif tekrarlayan multipl skleroz (%3.9) vardır. Çalışmaya dahil edilmeden önceki yıldaki ortalama relaps sayısı, 1.4 olup, hastalann %36.2’sinde taban çizgisinde gadolinyum tutan lezyonlar vardı. Taban çizgisindeki medyan EDSS puanı 2.50’ydİ. 249 hasta (%22.9) taban çizgisinde > 3.5 EDSS puanı almıştır. İlk semptomdan itibaren hastalığın ortalama süresi 8,7 yıldı. Hastaların çoğu (%73) çalışmaya girmeden önceki 2 yıl boyunca hastalık modifiye edici terapi almamıştır. Çalışma sonuçlan Tablo 1 ’de verilmiştir.

RMS’li toplam 1169 hasta, TOWER’da son hastanın randomize edilmesinden sonra 48. haftada biten değişken tedavi süresi için 7 mg (n=408) veya 14 mg (n=372) teriflunomid veya plasebo (n=389) almak üzere randomize edilmiştir. Tüm hastalara kesin MS tanısı (McDonald kriterlerine (2005) dayanarak) konmuş, tüm hastalar ilerleme ile veya ilerleme olmaksızın tekrarlayan klinik seyir göstermiş ve deney öncesi yılda en az bir relaps veya deney öncesi 2 yılda en az 2 relaps yaşamıştır. Girişte hastalar <5.5’lik Genişletilmiş Özürlülük Durumu Ölçeği (EDSS) puanı almışlardır.

Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 37.9’dur. Hastaların çoğunluğunda relaps remitting multipl skleroz (%97.5) vardır, ancak hastaların bir alt grubunda sekonder progresif (%0.8) veya progresif tekrarlayan multipl skleroz (%1.7) vardır. Çalışmaya dahil edilmeden önceki yıl içinde ortalama relaps sayısı 1.4’tü. Taban çizgisindeki gadolinyum tutan lezyonlar: veri yok. Taban çizgisindeki medyan EDSS puanı 2.50’ydi. 298 hasta (%25.5) taban çizgisinde > 3.5 EDSS puanı almıştır, ilk semptomdan itibaren hastalığın ortalama süresi 8,0 yıldı. Hastaların çoğu (%67.2) çalışmaya girmeden önceki 2 yıl boyunca hastalık modifıye edici terapi almamıştır. Çalışma sonuçlan Tablo Ede verilmiştir.

Tablo 1 - Temel Sonuçlar ( onaylı doz için, ITT popülasyonu)

pO.OOOl *** p<0.001 **p<0.01 * p<0.05 plasebo ile karşılaştırıldığında (1) BOD: hastalık yükü: ml’de toplam lezyon hacmi (T2 ve Tl hipointens)

Yüksek hastalık aktivitesine sahip hastalardaki etki:

TEMSO’da yüksek hastalık aktivitesine sahip hasta alt grubunda (n= 127), relapslarda ve 3 aylık sürekli özürlülük İlerlemesi üzerinde tutarlı tedavi etkisi gözlenmiştir. Çalışmanın tasanmı nedeniyle, yüksek hastalık aktivitesi bir yıl İçerisinde 2 veya daha fazla relaps ve beyin MR’ında bir veya daha fazla Gd tutan lezyon olarak tanımlanmıştır. MR verisi elde edilmediğinden TOWER’da benzer alt grup analizi yapılmamıştır.

Tam ve yeterli bir beta interferon seyrine (normalde en az bir yıllık tedavi) yanıt veremeyen, terapideyken önceki yılda en az bir relaps geçirmiş olan ve kafatası MR’ında en az 9 T2 hiperintens lezyona veya en az 1 Gd tutan lezyona sahip olan hastalarda veya önceki 2 yıl İle karşılaştınldığında önceki yılda değişmeyen veya artan relaps hızına sahip olan hastalarda veri mevcut değildir.

Teriflunomidin etkililiği, en az 48 haftalık tedavi süresinde (en fazla 114 hafta) 324 randomize hasta ile yapılan bir çalışmada (TENERE), subkütan interferon beta-la’nın (önerilen haftada üç kez 44 pg dozunda) etkililiğiyle karşılaştınlmıştır. Başarısızlık riski (doğrulanmış relaps veya tedaviyi kalıcı olarak bırakma, hangisi daha önce olursa), primer dönüm noktasıydı. Teriflunomld 14 mg grubunda tedavinin kalıcı olarak bırakıldığı hasta sayısı 111 kişi arasından 22 kişi (% 19.8) olup, nedenleri advers olaylar (%10.8), etki eksikliği (%3.6), diğer neden (%4.5) ve takip kaybıdır (%0.9). İnterferon beta-la grubunda tedavinin kalıcı olarak bırakıldığı hasta sayısı 104 kişi arasından 30 kişi (%28.8) olup, nedenleri advers olaylar (%21.2), etki eksikliği (%1.9), diğer neden (%4.8) ve takip protokole zayıf uygunluktur (%1). Teriflunomld 14 mg/gün, primer dönüm noktasında interferon beta-la’dan daha üstün değildi: Kaplan-Meier metodu kullanılarak 96 haftada tedavi başarısızlığına sahip hastaların tahmin edilen yüzdesi %41.1’e karşı %44.4’tü (teriflunomid 14 mg’a karşı interferon beta-la grubu, p=0.595).

Pediatrik popülasvon

Avrupa İlaç Kurumu, multipl sklerozun tedavisinde doğumdan 10 yaşına kadar olan çocuklarda AUBAGIO ile yapılan çalışmaların sonuçlarını ibraz etme yükümlülüğünden feragat etmiştir (pediatrik kullanıma ilişkin bilgi için Bkz. Bölüm 4.2).

Avrupa İlaç Kurumu, multipl sklerozda pediyatrik popülasyonun bir ya da daha fazla alt kümesinde AUBAGIO ile yapılan çalışmaların sonuçlarını ibraz etme yükümlülüğünü ertelemiştir (pediatrik kullanıma ilişkin bilgi için Bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Emilim:

Maksimum plazma konsantrasyonlarına ulaşma medyan süresi, yüksek biyoyararlanım ile teriflunomidin tekrar oral uygulamasını takiben doz sonrası 1 ila 4 saattir (yaklaşık %100).

Gıdanın teriflunomid farmakokinetikleri üzerinde klinik olarak ilgili bir etkisi yoktur.

Sağlıklı gönüllü ve MS hastalarından elde edilen veriler kullanılarak popülasyon farmakokinetik (PopPK) analizinden hesaplanan ortalama tahmin edilen farmakokinetik parametrelerinden kararlı durum konsantrasyonuna yavaş bir yaklaşım söz konusudur (diğer bir deyişle %95 kararlı hal konsantrasyonlarını elde etmek üzere yaklaşık 100 gün (3.5 ay)) ve hesaplanan EAA birikim oranı yaklaşık 34 kattır.

Dağılım:

Teriflunomid muhtemelen albumin olmak üzere geniş ölçüde plazma proteinine bağlanır (>%99) ve temel olarak plazmada dağılır. Dağılım hacmi tek intravenöz (IV) uygulama sonrasında 11 L’dir. Ancak, sıçanlarda kapsamlı organ dağılımı gözlendiğinden bu, büyük bir olasılıkla eksik yapılmış bir tahmindir.

Bİyotransformasvon:

Teriflunomid orta derecede metabolize edilir ve plazmada saptanan tek bileşendir. Teriflunomid için primer biyotransformasyon yolu hidroliz olup, oksidasyon ile minör bir yol söz konusudur. Sekonder yollar oksidasyonu, N-asetilasyonu ve sülfat bağlanımıdır.

Eliminasvon:

Teriflunomid, ağırlıklı olarak safra yoluyla değişmemiş tıbbi ürün olarak ve çoğunluklu olarak ise direkt salgılama ile mide bağırsak kanalından atılmaktadır. Teriflunomid, direkt salgılamada bulunabilen BCRP akış taşıyıcısının bir substratıdır. 21 gün boyunca uygulanan dozun %60.1’i feçes (%37.5) ve üre (%22.6) yoluyla atılmaktadır. Kolestiramin ile yapılan hızlı eliminasyon prosedürü sonrasında ayrıca %23.1’i geri kazanılmıştır (çoğunlukla feçeste). Sağlıklı gönüllüler ve MS hastalarında PopPK modeli kullanılarak teriflunomidin farmakokinetik parametrelerinin ayrı tahminine dayanarak, 14 mg’lık tekrar dozu sonrasında medyan tı/2* yaklaşık 19 gündü. Tek IV uygulaması sonrasında, teriflunomidin toplam vücut klirensi 30.5 ml/sa’dir.

Hızlandırılmış Eliminasyon Prosedürü: Kolestiramin ve aktif kömür

Teriflunomidin dolaşımdan atılması, muhtemelen bağırsak düzeyinde yeniden emilim proseslerini kesintiye uğratarak kolestiramin veya aktif kömür uygulanması yoluyla hızlandınlabilir. Teriflunomid tedavisinin kesilmesinden sonra günde üç kez 8 g kolestiramin, günde üç kez 4 g kolestiramin veya günde iki kez 50 g aktif kömür ile teriflunomid eliminasyonunun hızlandırılmasına yönelik 11 günlük prosedür sırasında ölçülen teriflunomid konsantrasyonları, bu rejimlerin teriflunomid eliminasyonunu hızlandırma konusunda etkili olduğunu, teriflunomid plazma konsantrasyonlarında %98’den fazla düşüşe neden olduğunu ve kolestiraminin kömürden hızlı olduğunu göstermiştir. Teriflunomidin kesilmesinden ve günde üç kez 8 g kolestiramin uygulanmasından sonra, teriflunomid plazma konsantrasyonu 1. günün sonunda %52, 3. günün sonunda %91, 7. günün sonunda %99.2 ve 11. günün tamamlanmasında ise %99.9 azalmıştır. 3 eliminasyon prosedürü arasında yapılacak seçim, hastanın tolerabilitesine bağlıdır. Günde üç kez kolestiramin 8 g’ın İyi tolere edilmemesi durumunda, günde üç kez kolestiramin 4 g kullanılabilir. Alternatif olarak aktif kömür de kullanılabilir (teriflunomid plazma konsantrasyonunu hızlı bir şekilde düşürmek gerekmiyorsa, 11 günün ardışık olmasına gerek yoktur).

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Sistemik maruziyet, teriflunomidin 7 mg’dan 14 mg’a oral uygulama sonrasında doza oranlı bir şekilde artmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikleri

Cinsiyet, Geriyatrik, Pediyatrik hastalar

PopPK analizine dayanarak sağlıklı denekler ve MS hastalarında çeşitli içsel değişkenlik kaynakları belirlemiştir: yaş, vücut ağırlığı, cinsiyet, ırk ve albumin ile bilirubin düzeyleri. Ancak etkileri sınırlı kalmıştır (<%31).

Karaciğer yetmezliği

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği, teriflunomidin farmakokinetiği üzerinde bir etkiye sahip değildir. Bu nedenle hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Ancak teriflunomid, ciddi karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bolüm 4.2 ve 4,3).

Böbrek yetmezliği

Ciddi böbrek yetmezliği, teriflunomidin farmakokinetiği üzerinde bir etkiye sahip değildir. Bu nedenle hafif, orta ve ciddi derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Teriflunomidin fare, sıçan ve köpeklere sırasıyla 3, 6 ve 12 aya kadar tekrar doz uygulaması, majör toksisite hedeflerinin kemik İliği, lenfoid organlar, ağız boşluğu/mide bağırsak yolu, üreme organları ve pankreas olduğunu göstermiştir. Aynca alyuvar hücreleri üzerinde oksidatif etkiye ilişkin kanıt gözlenmiştir. Anemi, düşük platelet sayımları İle lökopeni, lenfopeni ve sekonder enfeksiyonlar dahil olmak üzere bağışıklık sistemi üzerindeki etkiler, kemik iliği ve/veya lenfoid organlar üzerindeki etkilerle ilgiliydi. Etkilerin çoğunluğu, bileşiğin temel etki şeklini yansıtmaktadır {bölünen hücrelerin inhibisyonu). Hayvanlar, teriflunomidin farmakolojisine ve dolayısıyla toksisitesine insanlardan duyarlıdır. Sonuç olarak hayvanlardaki toksisite, insan terapötik düzeylerine eşdeğer veya bu düzeylerden düşük olarak bulunmuştur.

Teriflunomid in vitro olarak mutajenik veya in vivo olarak klastojenik değildir. İn vitro olarak gözlemlenen klastojenisitenin DHO-DH inhibisyonunun farmakolojisinden kaynaklanan nükleotid havuz dengesizliğiyle ilgili dolaylı bir etki olduğu düşünülmektedir. Minör metabolit TFMA (4-triflorometilanilin) in vivo olarak değil in vitro olarak mutajenisite ve klastojenisiteye neden olmuştur.

Sıçan ve farelerde kanserojenlik kanıtı gözlenmemiştir.

Teriflunomidin düşük sperm sayısı dahil olmak üzere erkek üreme organları üzerindeki advers etkilerine rağmen sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir. Tedavi edilmemiş dişi sıçanlarla çiftleşmeden önce teriflunomid uygulanan erkek sıçanların yavrularında ekstemal sakatlıklar görülmemiştir. Teriflunomid, insan terapötik aralığındaki dozlarda sıçan ve tavşanlarda embriyotoksik ve teratoj eniktir. Teriflunomid gebelik ve laktasyon sırasında gebe sıçanlara uygulandığında yavru üzerinde de advers etkiler görülmüştür. Teriflunomid tedavisi ile erkek aracılı embriyo-fetüs toksi sitesi düşük olarak düşünülmektedir. Tedavi edilen hastanın semeni aracılığıyla tahmin edilen dişi plazma maruziyetinin, 14 mg oral teriflunomid sonrasında plazma maruziyetinden 100 kat düşük olması beklenmektedir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.