5.   FARMAKOLOJÝK ÖZELLÝKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullaným için antiviraller, nükleositler ve nükleotidler (ters transkriptaz inhibitörleri hariç)

ATC kodu: J05AB14

Etki mekanizmasý:

Valgansiklovir, gansiklovirin bir L-valin esteridir (ön-ilaç); oral uygulamadan sonra baðýrsaklar ve karaciðerde bulunan esterazlar tarafýndan hýzla gansiklovire metabolize edilir. Gansiklovir, in vitro ve in vivo ortamlarda Herpes virüslerin replikasyonunu inhibe eden 2'-deoksiguanozinin sentetik bir analoðudur. Duyarlý insan virüsleri arasýnda insan sitomegalovirüsü (HCMV), Herpes simpleks virüs-1 ve 2 (HSV-1 ve HSV-2), insan Herpes virüsü -6, -7 ve -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr virüsü (EBV), Varisella-zoster virüsü (VZV) ve hepatit B virüsü (HBV) bulunmaktadýr.

Sitomegalovirüs (CMV) ile enfekte hücrelerde gansiklovir, ilk olarak, bir viral protein kinaz olan pUL97 tarafýndan gansiklovir monofosfata fosforile edilir. Hücrelerdeki kinazlar tarafýndan yapýlan ileri fosforilasyon ile gansiklovir trifosfat oluþur ve bu madde de daha sonra hücre içinde yavaþ metabolize olur. Yarý ömürleri sýrasýyla 18 saat ve 6 ila 24 saat olan HSV ve HCMV ile enfekte hücrelerde, ekstraselüler gansiklovirin uzaklaþtýrýlmasýndan sonra bu olaylarýn oluþtuðu gösterilmiþtir. Fosforilasyonun geniþ ölçüde viral kinaza baðlý olmasý

nedeniyle, gansiklovir fosforilasyonutercihen, virüsileenfekte hücrelerde oluþmaktadýr.

Gansiklovirin virüstatik aktivitesi, viral DNA sentezinin aþaðýdaki yollarla inhibe edilmesine baðlýdýr; (a) deoksiguanozin trifosfatýn viral DNA polimeraz tarafýndan DNA ile bütünleþtirilmesinin yarýþmalý inhibisyonu ve (b) gansiklovir trifosfatýn viral DNA ile bütünleþmesi ve böylelikle DNA uzamasýnýn sonlanmasýna ya da son derecede kýsýtlanmasýna neden olmasý.

Antiviral etki

Gansiklovirin in vitro ortamda CMV'ye karþý tipik antiviral ICdeðeri, 0,08 mcM (0,02 mcg/mL) ile 14 |mcM (3,5 mcg/mL) arasýndadýr. Valgansiklovirin klinik antiviral etki çalýþmalarý yeni teþhis edilmiþ CMV retinitli AIDS hastalarýnda yapýlmýþtýr. CMV dökülmesi çalýþmaya giriþ döneminde % 46 iken (32/69), dört haftalýk valgansiklovir tedavisinden sonra

% 7'ye (4/55) kadar azalmýþtýr. Klinik etkililik ve güvenlilik Yetiþkin hastalar

CMV retinitinin tedavisi

CMV retiniti tanýsý yeni konulan hastalar, bir çalýþmada günde iki defa valgansiklovir 900 mg veya günde iki defa intravenöz gansiklovir 5 mg/kg bid ile indüksiyon tedavisine randomize edilmiþtir. 4. haftada CMV retinitinde fotografik progresyonu olan hastalarýn oraný, her iki tedavi grubunda da benzerdir, 7/70 ve 7/71 hasta sýrasýyla intravenöz gansiklovir ve valgansiklovir kollarýnda ilerleme kaydetmiþtir.

Ýndüksiyon tedavi dozlamasýnýn ardýndan bu çalýþmadaki hastalar günde 900 mg'lýk valgansiklovir idame tedavisi almýþlardýr. Randomizasyondan CMV retinitinin ilerlemesine kadar olan ortalama (medyan) süre valgansiklovir ile indüksiyon ve idame tedavisi alan grupta 226 (160) gün, intravenöz gansiklovir ile indüksiyon tedavisi ve valgansiklovir idame tedavisi alan grupta 219 (125) gündür.

Transplantasyonda CMV hastalýðýnýn önlenmesi

Yüksek CMV hastalýðý (D+/R-) riski bulunan, transplantasyondan sonra 10 gün içinde baþlanarak, transplant sonrasý 100. güne kadar valgansiklovir (günde bir defa 900 mg) veya oral gansiklovir (günde iki defa 1.000 mg) alan kalp, karaciðer ve böbrek nakli hastalarýnda (akciðer ve gastrointestinal transplant hastalarý çalýþmaya dahil edilmemiþtir) çift kör, çift plasebolu, klinik aktif karþýlaþtýrma çalýþmasý yürütülmüþtür. Transplant sonrasý ilk 6 ay boyunca CMV hastalýðý (CMV sendromu + doku invaziv hastalýðý) insidansý, valgansiklovir kolunda (n=239)

% 12,1 iken, oral gansiklovir kolunda (n=125) % 15,2 olmuþtur. Olgularýn büyük çoðunluðu, profilaktik tedavinin kesilmesini takiben (100. gün sonrasý), valgansiklovir kolunda oral gansiklovir koluna göre ortalama olarak daha geç ortaya çýkmýþtýr. Ýlk altý ayda akut rejeksiyon

insidansý, valgansiklovir için randomize edilen hastalarda % 29,7 oral gansiklovir kolunda

% 36,0 olmuþtur, eþdeðer insidansý olan greft kaybý ise her iki kolda da hastalarýn % 0,8'inde görülmüþtür.

Transplantasyondan 100 ila 200 gün sonra CMV profilaksisinin uzatýlmasýnda valgansiklovirin etkililiði ve güvenliliðini deðerlendirmek için, CMV hastalýðý (D+/R-) riski yüksek olan 326 böbrek transplant hastasýnda çift kör, plasebo kontrollü bir çalýþma yürütülmüþtür. Hastalar nakilden sonraki 10 gün içinde, ya da nakilden sonraki 200. güne kadar valgansiklovir tablet (günde bir kez 900 mg) ya da nakilden sonraki 100. güne kadar valgansiklovir tablet ve ardýndan 100 gün plasebo alacak þekilde randomize edilmiþtir (1:1).

Transplantasyon sonrasý ilk 12 ayda CMV hastalýðý geliþen hastalarýn oraný aþaðýdaki tabloda gösterilmektedir.

CMV Hastalýðý Olan Böbrek Nakli Hastalarýnýn Yüzdesi, 12 Ay ITT Popülasyonu

	Valgansiklovir Günde bir defa 900 mg 100 gün (N=163)	Valgansiklovir Günde bir defa 900 mg 200 gün (N=155)	Tedavi Grubu Arasýndaki Fark
CMV hastalýðý teyit edilmiþ veya varsayýlan hastalar	71 (% 43,6) [% 35,8; % 51,5]	36 (% 23,2) [% 16,8; % 30,7]	% 20,3 [% 9,9; % 30,8]
CMV hastalýðý teyit edilmiþ hastalar	60 (% 36,8) [% 29,4; % 44,7]	25 (% 16,1) [% 10,7; % 22,9]	% 20,7 [% 10,9; % 30,4]

Nakil sonrasý 100. güne kadar valgansiklovir ile CMV profilaksisi alan yüksek riskli böbrek nakli hastalarýna kýyasla, nakil sonrasý 200. güne kadar valgansiklovir ile CMV profilaksisi alan yüksek riskli böbrek nakli hastalarýndan belirgin biçimde daha az sayýda hastada CMV hastalýðý geliþti.

Her iki tedavi grubunda da, greft sað kalým oraný ve biyopsi ile kanýtlanmýþ akut rejeksiyon insidansý benzerdi. Transplantasyondan 12 ay sonra greft sað kalým oraný, 100 günlük doz rejimi için % 98,2 (160/163) ve 200 günlük doz rejimi için % 98,1 (152/155) idi. Transplant sonrasý 24 aya kadar, hepsi 100 günlük doz grubunda olmak üzere, dört ilave greft kaybý vakasý

bildirilmiþtir. Transplantasyondan 12 ay sonra biyopsi ile kanýtlanmýþ akut rejeksiyon insidansý,

100 günlük doz rejimi için % 17,2 (28/163) ve 200 günlük doz rejimi için % 11 (17/155) idi. Transplant sonrasý 24 aya kadar, 200 günlük doz grubunda, bir ilave vaka bildirilmiþtir.

Viral direnç

Kronik valgansiklovir uygulamalarýndan sonra, gansiklovir monofosforilasyonundan sorumlu viral kinaz geninde (UL97) ve/veya viral polimeraz geninde (UL54) oluþan mutasyonlarýn seleksiyonu yoluyla, gansiklovire karþý dirençli virüsler ortaya çýkabilmektedir. Klinik izolatlardan yedi kanonik UL97 ikamesi, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W, en sýk bildirilen gansiklovir direnci ile iliþkili ikamelerdir. UL97 geninde mutasyonlar taþýyan virüsler sadece gansiklovire karþý dirençli iken, UL54 geninde mutasyonlar olan virüsler, hem gansiklovire hem de viral polimerazý hedefleyen baþka antivirallere karþý çapraz direnç gösterebilmektedirler.

CMV retinitinin tedavisi

CMV hastalýðý olan 148 hastanýn dahil olduðu polimorfonükleer lökosit (PMNL) izolatlarýndaki CMV genotipik analizinin yapýldýðý bir klinik bir çalýþmanýn sonuçlarý, valgansiklovir tedavisinin 3, 6, 12 ve 18 ay sonrasýnda sýrasýyla % 2,2, % 6,5, % 12,8 ve % 15,3'ünün UL97 mutasyonlarýný içerdiðini göstermiþtir.

Transplantasyonda CMV hastalýðýnýn önlenmesi Aktif karþýlaþtýrma çalýþmasý

Toplanan PMNL numunelerinde CMV'nin genotipik analizi ile direnç çalýþýlmýþtýr i) 100. günde (çalýþma ilacý profilaksisinin sonu), ve ii) transplantasyondan sonraki 6 aya kadar þüpheli CMV hastalýðý vakalarýnda. Valgansiklovir almak üzere randomize edilen 245 hastadan, test için 198 adet 100. gün numunesi alýnmýþtýr ve gansiklovire direnç mutasyonlarý gözlenmemiþtir. Bu, oral gansiklovir karþýlaþtýrma kolundaki hastalardan test edilen 103 numunede tespit edilen (% 1,9) 2 gansiklovire direnç mutasyonu ile karþýlaþtýrýlabilirdir.

Valgansiklovir almak üzere randomize edilen 245 hastadan, CMV hastalýðý þüphesi olan 50 hastaya ait numune test edilmiþ ve direnç mutasyonu gözlenmemiþtir. Gansiklovir karþýlaþtýrma kolundaki randomize 127 hastadan CMV hastalýðý þüphesi olan 29 hastaya ait numune test edilmiþ, iki direnç mutasyonu ile % 6,9'luk bir direnç insidansý gözlenmiþtir.

Profilaksi çalýþmalarýnýn transplantasyondan sonra 100. günden 200. güne uzatýlmasý

Direnç analiz kriterlerine uyan 72 hastadan çýkarýlan virüsten elde edilen UL54 ve UL97 genleri üzerinde genotipik analiz yapýlmýþtýr: profilaksinin sonunda pozitif bir viral yük (> 600 kopya

/ mL) ve / veya transplantasyon sonrasý 12 aylýk (52 hafta) CMV hastalýðý olduðu onaylanmýþtýr. Her tedavi grubundaki üç hastada bilinen gansiklovir direnç mutasyonu vardýr.

Pediyatrik popülasyon

Transplantasyonda CMV hastalýðýnýn önlenmesi

Pediyatrik doz algoritmasýna göre (bkz. Bölüm 4.2), 100 güne kadar günde bir kez valgansiklovir alan pediyatrik solid organ nakli alýcýlarýnda (4 ay ila 16 yaþ arasýnda, n=63) yapýlan bir faz II farmakokinetik ve güvenlilik çalýþmasý, yetiþkinlerdekine benzer maruz kalým sonuçlarý ortaya koymuþtur. (bkz. Bölüm 5.2). Tedavi sonrasýnda 12 hafta takip yapýlmýþtýr. Baþlangýçtaki CMV D/R seroloji durumu olgularýn % 40'ýnda D+/R-, % 38'inde D+/R+,

% 19'unda D-/R+ ve % 3'ünde D-/R-‘dýr. 7 hastada CMV virüsü varlýðý bildirilmiþtir. Gözlemlenen advers ilaç reaksiyonlarý, eriþkinlerde olduðuna benzer niteliktedir (bkz. Bölüm 4.8).

Dozlama algoritmasýna göre (bkz. Bölüm 4.2), 200 güne kadar günde bir kez valgansikovir alan pediyatrik böbrek nakli alýcýlarýnda (1-16 yaþ arasý, n=57) yapýlan bir faz IV tolerabilite çalýþmasý, CMV insidansýnýn düþük olduðunu göstermiþtir. Tedavi sonrasýnda 24 hafta takip yapýlmýþtýr. Baþlangýçtaki CMV D/R seroloji durumu olgularýn % 45'inde D+/R+, % 39'unda D+/R-, % 7'sinde D-/R- ve % 2'sinde ND/R+'dýr. Üç hastada CMV viremisi bildirilmiþtir ve bir hastada bir CMV sendromu þüphelenilmiþtir, ancak merkezi laboratuvar tarafýndan yapýlan PCR ile CMV teyit edilmemiþtir. Gözlemlenen advers ilaç reaksiyonlarý, eriþkinlerde olduðuna benzer niteliktedir (bkz. Bölüm 4.8).

Bu veriler yetiþkinlerden çocuklara etkililik verilerinin ekstrapolasyonunu desteklemektedir ve pediyatrik hastalar için pozoloji önerileri sunmaktadýr.

Pediyatrik doz algoritmasýna göre (bkz. Bölüm 4.2), ardýþýk iki gün boyunca günde bir doz valgansiklovir alan kalp nakli alýcýlarýnda (3 hafta ila 125 gün yaþlarý arasýnda, n=14) yapýlan bir faz I farmakokinetik ve güvenlilik çalýþmasý, yetiþkinlerdekine benzer maruz kalým sonuçlarý ortaya koymuþtur (bkz. Bölüm 5.2). Tedavi sonrasýnda 7 gün takip yapýlmýþtýr. Güvenlilik profili, diðer pediyatrik ve eriþkin çalýþmalarýyla uyumludur, ancak bu çalýþmada hasta sayýlarý ve valgansiklovir maruziyeti sýnýrlý olmuþtur.

Konjenital CMV

Gansiklovir ve/veya valgansiklovirin etkililiði ve güvenliliði, iki çalýþmada konjenital semptomatik CMV enfeksiyonu olan yeni doðanlarda ve bebeklerde yapýlan iki çalýþmada deðerlendirilmiþtir.

Ýlk çalýþmada, tek bir valgansiklovir dozunun (doz aralýðý 14-16-20 mg/kg/doz) farmakokinetiði ve güvenliliði, semptomatik konjenital CMV hastalýðý olan 24 yeni doðanda (8 ila 34 günlük yaþta) araþtýrýlmýþtýr (bkz. Bölüm 5.2). Yeni doðanlar 6 haftalýk antiviral tedavi almýþ, 24 hastanýn 19'u oral valgansiklovir ile 4 haftaya kadar tedavi görmüþ, kalan 2 hafta boyunca i.v. gansiklovir verilmiþtir. Kalan 5 hastaya çalýþma döneminin çoðunda i.v. gansiklovir verilmiþtir. Ýkinci çalýþmada, altý haftalýða karþý altý aylýk valgansiklovir tedavisinin etkililik ve güvenliliði, semptomatik konjenital CMVhastalýðýolan2-30günyaþlarý arasýndaki 109 bebekte

valgansiklovir verilmiþtir. 6 haftalýk tedaviden sonra bebekler ayný dozda valgansiklovir ile tedaviye devam etmek veya 6 aylýk tedaviyi tamamlayacak þekilde uygun bir plasebo alacak þekilde 1:1 randomize edilmiþtir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Valgansiklovirin farmakokinetik özellikleri HIV- (Human immuno deficiency virus- Ýnsan immün yetmezlik virüsü) ve CMV- seropozitif hastalarda ve CMV retiniti olan AIDS hastalarýnda ve solid organ transplantasyonu hastalarýnda deðerlendirilmiþtir.

450 ile 2625 mg doz aralýðýndaki valgansiklovir uygulamasýndan sonra doz ile gansiklovir EAA

deðerleri arasýndaki orantýsallýk, yalnýzca tok karnýna iken ortaya konulmuþtur.

Emilim:

Valgansiklovir, gansiklovirin bir ön-ilacýdýr; gastrointestinal kanaldan hýzla emilir ve barsak duvarý ve karaciðerde hýzlý bir þekilde gansiklovire metabolize edilir. Valgansiklovirden oluþan gansiklovirin mutlak biyoyararlanýmý incelenen tüm hasta popülasyonlarýnda % 60 civarýndadýr. Gansiklovire maruziyet, intravenöz uygulamadan sonraki duruma benzerdir (aþaðýya bakýnýz). Karþýlaþtýrýldýðýnda, 1.000 mg oral gansiklovir (kapsüller halinde) uygulandýktan sonra gansiklovirin biyoyararlanýmý % 6-8'dir.

HIV pozitif, CMV pozitif hastalarda valgansiklovir

HIV pozitif, CMV pozitif hastalarda bir hafta boyunca günde iki kez gansiklovir ve valgansiklovir uygulamasýndan sonra sistemik maruziyet:

Parametre	Gansiklovir (5 mg/kg, i.v.) n = 18	Valgansiklovir (900 mg, p.o.) n = 25
		Gansiklovir	Valgansiklovir
EAA(0 - 12 s) (mcg.s/ml)	28,6  9,0	32,8  10,1	0,37  0,22
Cmaks (mcg/ml)	10,4  4,9	6,7  2,1	0,18  0,06

CMV retinitinin progresyona kadar geçen zamaný arttýrmada gansiklovirin etkililiðinin, sistemik maruziyet (EAA) ile korelasyon içinde olduðu gösterilmiþtir.

Solid organ transplantasyonu yapýlan hastalarda valgansiklovir

Solid organ transplantasyonu yapýlan hastalarýn gansiklovir ve valgansiklovirin günlük oral uygulanmasýndan gansiklovire kararlý durum sistemik maruziyeti:

Parametre	Gansiklovir (günde iki kez 1.000 mg) n = 82	Valgansiklovir (günde bir kez 900 mg) n = 161
		Gansiklovir
EAA(0 - 24 s) (mcg.s/ml)	28,0  10,9	46,3  15,2
Cmaks (mcg/ml)	1,4  0,5	5,3  1,5

Gansiklovirin kalp, böbrek ve karaciðer nakli alýcýlarýnda sistemik maruziyeti, böbrek fonksiyonu dozlama algoritmasýna göre oral valgansiklovir uygulanmasýndan sonrakine benzerdir.

Besin etkisi

Valgansiklovir önerilen doz olan 900 mg dozunda besinlerle birlikte verildiðinde, hem ortalama gansiklovir EAA (yaklaþýk %30) hem de ortalama gansiklovir Cdeðerlerinde (yaklaþýk % 14) artýþlar görülmüþtür. Ayrýca, gansiklovir maruziyetindeki bireyler arasý deðiþim, valgansiklovir besinle birlikte alýndýðýnda azalmaktadýr. Klinik çalýþmalarda valgansiklovir sadece besinlerle birlikte verilmiþtir. Bu nedenle, AVALCEPT'in besinlerle birlikte verilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Daðýlým

Valgansiklovirin hýzlý bir þekilde gansiklovire çevrilmesi nedeniyle, valgansiklovirin proteinlere baðlanmasý belirlenmemiþtir. Gansiklovirin intravenöz uygulamadan sonra kararlý durum daðýlým hacmi (V), 0,680 ± 0,161 L/kg olarak bulunmuþtur. IV gansiklovir için daðýlým hacmi, vücut aðýrlýðý ile iliþkili olup, kararlý durum daðýlým hacmi 0,54 -0,87 L/kg aralýðýndadýr. Gansiklovir beyin omurilik sývýsýna geçer. Gansiklovirin plazma proteinlerine baðlanma oraný 0,5 ile 51 mcg/mL'lik konsantrasyonlarda % 1-2 olmuþtur.

Biyotransformasyon

Valgansiklovir hýzla ve yoðun bir þekilde gansiklovire metabolize olur; baþka hiçbir metabolit saptanmamýþtýr. Gansiklovirin kendisi önemli ölçüde metabolize edilmez.

Eliminasyon

Oral valgansiklovir dozu uygulamasýndan sonra, ilaç gansiklovire hýzla hidrolize edilir. Gansiklovir, glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon ile sistemik dolaþýmdan uzaklaþtýrýlýr. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda, IV uygulanan gansiklovirin

% 90'ýndan fazlasý, 24 saat içinde idrarda metabolize edilmemiþ halde bulunmuþtur. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda, valgansiklovir uygulamasýndan sonra gansiklovirin pik sonrasý plazma konsantrasyonlarý, 0,4 saat ila 2 saat arasýnda deðiþen bir yarý ömür ile

azalmaktadýr.

Hastalardaki karakteristik özellikler



Böbrek bozukluðu olan hastalar

Tek bir 900 mg oral valgansiklovir dozunun gansiklovirin farmakokinetiði, renal fonksiyon bozukluðu dýþýnda saðlýðý yerinde olan 24 bireyde deðerlendirilmiþtir.

Çeþitli derecelerde böbrek fonksiyon bozukluðu olan hastalarda valgansiklovir tabletin 900 mg tek bir oral dozunun gansiklovir farmakokinetik parametreleri:

Tahmini kreatinin klerensi (mL/dk)	N	Görünür Klerens (mL/dk) Ortalama ± SS	EAA son (mcg∙s/mL) Ortalama ± SS	Yarý ömür (saat) Ortalama ± SS
51-70	6	249  99	49,5  22,4	4,85  1,4
21-50	6	136  64	91,9  43,9	10,2  4,4
11-20	6	45  11	223  46	21,8  5,2
10	6	12,8  8	366  66	67,5  34

Azalmakta olan böbrek fonksiyonlarý, valgansiklovirden oluþan gansiklovir klirensinde azalma, ve terminal yarý ömründe buna karþýlýk gelen bir artýþ ile sonuçlanmýþtýr. Bu nedenle böbrek fonksiyonlarý bozulmuþ olan hastalarda doz ayarlamasý gereklidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciðer bozukluðu olan hastalar

Karaciðer bozukluðu olan hastalarda valgansiklovir tabletin etkisi ve güvenliliði çalýþýlmamýþtýr. Gansiklovir böbreklerden atýldýðý için karaciðer bozukluðunun farmakokinetiðini etkilemesi beklenmez bu sebeple özel doz tavsiyesi yapýlmamýþtýr.

Karaciðer nakli yapýlan stabil hastalar

Karaciðer nakli yapýlan stabil hastalarda valgansiklovirden oluþan gansiklovirin farmakokinetiði, açýk etiketli 4 yönlü çapraz geçiþli çalýþmada (N=28) araþtýrýlmýþtýr. Tokluk koþullarýnda, 900 mg valgansiklovirin tek bir dozunu takiben, valgansiklovirden oluþan gansiklovirin biyoyararlanýmý yaklaþýk % 60 civarýndadýr. Gansiklovir için EAA0-24s, karaciðer nakli yapýlan hastalarda 5 mg/kg intravenöz gansiklovir ile elde edilen deðer ile benzerdir.

Hemodiyalize giren hastalar

Hemodiyaliz alan hastalara valgansiklovir 450 mg film kaplý tablet doz tavsiyesi verilemez. Çünkü bu hastalarýn bir seferde almalarý gereken doz miktarý 450 mg'dan azdýr. Bu sebeple, bu hastalarda AVALCEPT kullanýlmamalýdýr (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)

Kistik fibrozlu hastalar

Kistik fibrozlu (KF) veya kistik fibrozu (KF) olmayan akciðer nakli alýcýlarýndaki bir faz I farmakokinetik çalýþmasýnda, 31 hasta (16 KF/15 non-KF) 900 mg/gün valgansiklovir ile transplant sonrasý profilaksisi almýþtýr. Çalýþma, kistik fibrozun, akciðer nakli alýcýlarýnda gansiklovire genel ortalama sistemik maruziyet üzerinde istatistiksel olarak anlamlý bir etkisi olmadýðýný göstermiþtir. Akciðer nakli alýcýlarýnda gansiklovir maruziyeti, diðer solid organ nakli alýcýlarýnda CMV hastalýðýnýn önlenmesinde etkili olduðu gösterilenle kýyaslanabilirdir.

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik solid organ nakli alýcýlarýndaki (4 ay ila 16 yaþ arasý, n = 63) bir faz II farmakokinetik ve güvenlilik çalýþmasýnda 100 güne kadar günde bir kez valgansiklovir verildi. Farmakokinetik parametreler, organ türü ve yaþ aralýðýnda benzerdir ve yetiþkinlerle karþýlaþtýrýlabilirdir. Popülasyonun farmakokinetik modellemesi, biyoyararlanýmýn yaklaþýk % 60 olduðunu düþündürmektedir. Klerens, hem vücut yüzey alaný hem de böbrek fonksiyonu tarafýndan pozitif olarak etkilenmiþtir.

Pediyatrik solid organ nakli alýcýlarýndaki (3 hafta ila 125 gün arasý, n = 14) bir faz I farmakokinetik ve güvenlilik çalýþmasýnda iki çalýþma günü boyunca günde bir kez valgansiklovir verildi. Popülasyon farmakokinetiði, ortalama biyoyararlanýmýn % 64 olduðunu öne sürmüþtür.

Bu iki çalýþmadan elde edilen sonuçlarýn karþýlaþtýrmasý ve yetiþkin popülasyondaki farmakokinetik sonuçlar, EAAaralýklarýnýn yetiþkinler de dahil olmak üzere tüm yaþ gruplarýnda çok benzer olduðunu göstermektedir. EAAve Ciçin ortalama deðerler ayný zamanda 12 yaþýn altýndaki pediyatrik yaþ gruplarýnda da benzerdi, ancak tüm pediyatrik yaþ aralýðýnda EAAve Ciçin ortalama deðerlerde, artan yaþla iliþkilendirilebilen bir azalan bir eðilim vardý. Bu eðilim ortalama klerens ve yarý ömür deðerleri (t) için daha belirgindi; ancak, popülasyonun farmakokinetik modellemesi ile gösterildiði gibi, klerensin hasta büyümesiyle iliþkili aðýrlýk, boy ve böbrek fonksiyonlarýndaki deðiþikliklerden etkilenmesi beklenmelidir.

Aþaðýdaki tabloda, bu iki çalýþmadaki gansiklovir için modelden tahmin edilen EAAaralýklarýnýn özetlenmesinin yaný sýra, ilgili pediyatrik yaþ gruplarý için EAA, C, CL ve t ½ ortalama ve standart sapma deðerleri, yetiþkin verileri ile karþýlaþtýrýlmaktadýr:

FK Parametresi	Eriþkinler *	Pediyatrik
	≥ 18 yaþ (n=160)	< 4 ay (n = 14)	4 ay - ≤ 2 yaþ (n=17)	> 2 - < 12 yaþ (n=21)	≥ 12 yaþ - 16 yaþ (n=25)
EAA0-24s (mcgs/mL)	46,3  15,2	68,1 ± 19,8	64,3 ± 29,2	59,2 ± 15,1	50,3 ± 15
EAA0-24s	15,4 –116,1			36 - 108 i:https://www.turkiye.go	22 - 93

Cmaks (mcg/mL)	5,3  1,5	10,5 ± 3,36	10,3 ± 3,3	9,4 ± 2,7	8,0 ± 2,4
Klerens (L/s)	12,7 ± 4,5	1,25 ± 0,473	2,5 ± 2,4	4,5 ± 2,9	6,4 ± 2,9
t1/2 (s)	6,5 ± 1,4	1,97 ± 0,185	3,1 ±1,4	4,1 ± 1,3	5,5 ± 1,1

*Çalýþma raporu PV 16000'den alýnmýþtýr.

Yukarýda açýklanan çalýþmalarda valgansiklovirin günlük dozu, modifiye edilmiþ bir Schwartz formülünden türetilen Vücut Yüzey Alaný (VYA) ve kreatinin klerensine (KrKl) dayanýr ve Bölüm 4.2'de sunulan denklem kullanýlarak hesaplanýr.

Valgansiklovir uygulamasýný takiben gansiklovir farmakokinetiði, semptomatik konjenital CMV hastalýðý olan yeni doðanlarda ve bebeklerde yapýlan iki çalýþmada da deðerlendirilmiþtir. Birinci çalýþmada 8-34 günlük 24 yeni doðan, günde iki kez 6 mg/kg intravenöz gansiklovir almýþtýr. Daha sonra hastalar, valgansiklovir oral çözelti tozu ile günde iki kez 14 mg/kg ila 20 mg/kg arasýnda deðiþtiði dozlarda oral valgansiklovir ile tedavi edilmiþtir. Toplam tedavi süresi 6 hafta idi. Yeni doðanlarda günde iki kere 16 mg/kg dozda valgansiklovir oral solüsyon tozu, günde iki kere 6 mg/kg intravenöz gansiklovir ile benzer gansiklovir maruziyeti saðlamýþtýr ve etkili yetiþkin 5 mg/kg intravenöz doza benzer bir gansiklovir maruziyeti elde edilmiþtir.

Ýkinci çalýþmada, yaþlarý 2-30 gün arasýnda deðiþen 109 yeni doðan, 6 hafta boyunca günde iki kez 16 mg/kg valgansiklovir oral çözelti tozu aldý ve daha sonra katýlan 109 hastanýn 96'sý, 6 ay boyunca valgansiklovir veya plasebo almaya devam edecek þekilde randomize edildi. Bununla birlikte, ortalama EAA, ilk çalýþmadan elde edilen ortalama EAAdeðerlerine kýyasla daha düþüktür. Aþaðýdaki tablo, yetiþkin veriyle karþýlaþtýrýldýðýnda standart sapmalar dahil EAA, Cve t½ ortalama deðerlerini göstermektedir:

FK Parametresi	Eriþkinler	Pediyatrik (yeni doðanlar ve bebekler)
	5 mg/kg GAN Tek doz (n=8)	6 mg/kg GANGünde iki kez (n=19)	16 mg/kg VAL Günde iki kez (n=19)	16 mg/kg VALGünde iki kez (n = 100)
EAA0-∞ (mcgs/mL)	25,4 ± 4,32	-	-	-
EAA0-12s (mcgs/mL)	-	38,2 ± 42,7	30,1 ± 15,1	20,85 ± 5,40
Cmaks (mcg/ml)	9,03 ± 1,26	12,9 ± 21,5	5,44 ± 4,04	-
t1/2 (s)	3,32 ± 0,47	2,52 ± 0,55	2,98 ± 1,26	2,98 ± 1,12

GAN = Gansiklovir, i.v. VAL = Valgansiklovir, oral

Yaþlýlar

65 yaþýn üzerindeki yetiþkinlerde valgansiklovir veya gansiklovir farmakokinetiði üzerine araþtýrma yapýlmamýþtýr (bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (Ýnsanlarda Baðýþýklýk Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalýðýna sebep olur.

Sýrt Aðrýsý Sýrt aðrýsý birden bire ortaya çýkýp þiddetli (akut) olabilir veya zamanla geliþip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.