AVELOX 400 mg 7 film tablet Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Moksifloksasin 400 mg (436.8 mg moksifloksasin hidroklorür olarak)

Her bir film kaplı tablet 68 mg laktoz monohidrat içerir.

Diğer yardımcı maddeler için. 6.1’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet

4.1. Terapötik endikasyonlar

AVELOX® 400 mg Film Kaplı Tablet, duyarlı suşların neden olduğu aşağıdaki bakteriyel

enfeksiyonların tedavisinde endikedir.

• Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis’in neden olduğu kronik bronşitin akut alevlenmesinde;

• Streptococcus pneumoniae (penisilin için MİK değeri > 2 p,g/ml olan penisiline dirençli suşlar dahil), Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae’nın neden olduğu toplumdan edinilmiş pnömonide; çoklu ilaç direnci olan suşların sebep olduğu toplumdan edinilmiş pnömoni de dahil;

• Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis’in neden olduğu akut sinüzitte;

• Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes’in neden olduğu komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında;

• Komplike olmayan pelvik inflamatuvar hastalıkta (salpenjit ve endometrit dahil kadın üst genital kanal enfeksiyonları gibi);

• Metisiline duyarlı Staphlylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae ’nin neden olduğu komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında (diyabetik ayak dahil);

• Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Enterococcus faecalis, Proteus mirabilis, Clostridium perfringens, Bacteriodes thetaiotaomicron ya da Peptostreptococcus türlerinin neden olduğu komplike intraabdominal enfeksiyonlarda (apse gibi polimikrobiyal enfeksiyonlar dahil).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Erişkinler:

Pozoloji:

AVELOX® 400 mg için önerilen doz, tüm endikasyonlar için günde bir kez 400 mg (1 film kaplı tablet)’dır ve bu doz aşılmamalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavinin süresi, endikasyonun şiddetine ya da klinik yanıta göre belirlenmelidir. Üst ve alt solunum yolu enfeksiyonlarının tedavisi için aşağıdaki genel öneriler yapılmaktadır:

Bronşit: Kronik bronşitin akut alevlenmesi, 5 gün

Pnömoni: Toplumdan edinilmiş pnömoni, 10 gün

Sinüzit: Akut sinüzit, 7 gün

Komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında önerilen tedavi süresi: 7 gün

Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında önerilen ardışık tedavi süresi (intravenöz uygulamayı takiben oral uygulama): 7-21 gün

Komplike olmayan pelvik inflamatuvar hastalıkta önerilen tedavi süresi: 14 gün

Komplike intraabdominal enfeksiyonlarda önerilen ardışık tedavi (intravenöz uygulamayı takiben oral uygulama): 5-14 gün

Tedavi edilmekte olan endikasyon için tedavi süresi aşılmamalıdır. AVELOX® 400 mg film kaplı tablet klinik çalışmalarda 21 güne varan tedavi süresince araştırılmıştır.

Uygulama şekli

Film kaplı tablet yeterli miktarda sıvı ile bütün olarak yutulmalıdır ve yemeklerden bağımsız olarak alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek / karaciğer yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika/1.73m dahil) ve hemodiyaliz ve sürekli ayakta periton diyalizi gibi kronik diyaliz hastalarında dozaj ayarlaması gerekmemektedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

bölümüne bakınız.)

Pediyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılar için dozaj ayarlaması gerekmemektedir.

Diğer:

4.3. Kontrendikasyonlar

• Moksifloksasin tabletin herhangi bir bileşenine ya da diğer kinolonlara bilinen aşırı duyarlılık durumunda

• Gebelik ve emzirme döneminde

• 18 yaşın altındaki hastalarda

• Kinolon tedavisiyle bağlantılı tendon hastalığı / hasarı öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

Hem klinik öncesi araştırmalar hem de insanlar üzerindeki çalışmalarda, moksifloksasine maruz kaldıktan sonra QT uzaması şeklinde kardiyak elektrofizyolojide değişiklikler gözlenmiştir. İlaç güvenliliği nedenlerinden dolayı, moksifloksasin aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

- Doğuştan ya da kazanılmış QT uzaması

- Elektrolit bozuklukları, özellikle de düzeltilmemiş hipokalemi

- Klinik olarak anlamlı bradikardi

- Düşük sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu olan klinik olarak anlamlı kalp yetmezliği

- Semptomatik aritmi öyküsü

Moksifloksasin QT aralığını uzatan diğer ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (bkz ayrıca bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bazı durumlarda, ilk uygulamadan hemen sonra aşırı duyarlılık ve alerjik reaksiyonlar ortaya çıkabilir. Bu durumda doktor derhal haberdar edilmelidir.

Çok nadir durumlarda anafilaktik reaksiyonlar yaşamı tehdit edici bir şoka kadar ilerleyebilir ve bazı olgularda bu durum ilk uygulamadan sonra meydana gelebilir. Bu durumlarda, moksifloksasin tedavisi kesilmeli ve tıbbi tedavi (örn. şok tedavisi) uygulanmalıdır.

Bazı hastalarda moksifloksasinin elektrokardiyogramda QT aralığını uzattığı gösterilmiştir.

Erkekler ile karşılaştırıldığında kadınlarda başlangıç QTc aralıkları daha uzun olma eğilimi gösterdiğinden, kadınlar QTc-uzatıcı ilaçlara karşı daha duyarlı olabilirler. Yaşlı hastalar da QT aralığı üzerindeki ilaca bağlı etkilere daha duyarlı olabilirler.

QT uzamasının boyutu, artan ilaç konsantrasyonlarıyla artabileceğinden, önerilen doz ve infüzyon hızı (60 dakikada 400 mg) aşılmamalıdır. Bununla birlikte pnömoni şikayeti olan hastalarda moksifloksasin plazma konsantrasyonları ile QTc uzaması arasında hiçbir korelasyon gözlemlenmemiştir. QT uzaması torsades de pointes de dahil olmak üzere ventriküler aritmiler açısından bir risk artışına neden olabilir. 9000’den fazla hastanın katıldığı klinik çalışmalarda, moksifloksasin tedavisi sırasında QTc uzamasına atfedilebilecek hiçbir kardiyovasküler morbidite ya da mortalite izlenmemiştir ancak belirli bazı predispozan tablolar ventriküler aritmi riskini artırabilmektedir.

Dolayısıyla, klinik deneyim bulunmamasına bağlı olarak, aşağıdaki hasta gruplarında moksifloksasin tedavisinden kaçınılmalıdır:

- QT aralığı uzaması olduğu bilinen hastalar,

- Düzeltilmemiş hipokalemisi olan hastalar,

- Sınıf IA (örn, kinidin, prokainamid) ya da sınıf III (örn, amiodaron, sotalol) antiaritmik ajan kullanan hastalar.

Aşağıdaki koşullarda, moksifloksasinin QT aralığı üzerindeki ilave etkisi dışlanamadığı için, dikkatle kullanılması önerilmektedir:

- Sisaprid, eritromisin, antipsikotikler ve trisiklik antidepresanlar gibi QT aralığını uzatan ilaçlar ile eşzamanlı tedavi uygulanan hastalar,

- Klinik açıdan anlamlı bradikardi, akut miyokard iskemisi gibi devam eden proaritmik tabloları olan hastalar,

- Karaciğer sirozu olan hastalar; çünkü bu hastalarda önceden mevcut olan QT uzaması dışlanamaz.

- QTc’yi uzatan ilaçlara daha duyarlı olabilen kadın ve yaşlı hastalar.

Potasyum düzeylerini azaltabilen ilaçlar moksifloksasin alan hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

). Hastalar,

4.8. İstenmeyen etkiler

). Hastalar, deri ve/veya

Kinolon tedavisi ile nöbetler görülebilir. Nöbetlere eğilim yaratabilen ya da nöbet eşiğini düşürebilen santral sinir sistemi (SSS) bozuklukları olduğu bilinen veya şüphe edilen hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Moksifloksasini de içeren geniş spektrumlu antibiyotiklerin kullanımıyla antibiyotik ilişkili kolit bildirilmiştir. Bu nedenle, moksifloksasin kullanımıyla ilişkili ciddi diyare gelişen hastalarda bu tanının dikkate alınması önemlidir. Bu klinik durumda hemen uygun terapötik önlemler alınmalıdır. Ciddi diyare gelişen hastalarda peristaltizmi inhibe eden ilaçların kullanımı kontrendikedir.

Moksifloksasini de içeren kinolon tedavisiyle, özellikle yaşlı hastalarda ya da aynı zamanda kortikosteroidlerle tedavi edilmekte olan kişilerde tendon enflamasyonu ve rüptür görülebilir.
İlk ağrı ya da enflamasyon belirtisinde, tedavi kesilmeli ve etkilenen ekstremite(ler) dinlendirilmelidir.

Böbrek bozuklukları olan yaşlı hastalar yeterli sıvı alımına devam edemiyorlarsa moksifloksasini dikkatle kullanmalıdır, çünkü dehidrasyon böbrek yetmezliği riskini artırabilir.

Görme bozukluğu ya da gözlerle ilgili herhangi bir sorun ortaya çıkarsa, hemen bir göz doktoruna başvurulmalıdır.

Işığa duyarlılık: Kinolonların, hastalarda ışığa duyarlılık reaksiyonlarına sebep olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte özel olarak düzenlenmiş preklinik ve klinik çalışmalarda, moksifloksasin ile ışığa duyarlılık reaksiyonları gözlenmemiştir. Ayrıca, pazara verildiğinden bu yana da, moksifloksasinin ışığa duyarlılık reaksiyonlarına yol açtığı yönünde bir klinik veri bulunmamaktadır. Yine de, hastalara şiddetli UV radyasyonuna veya güneş ışığına maruz

kalmamaları tavsiye edilmelidir.

Aile öyküsünde ya da halihazırda glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olan hastalar kinolonlar ile tedavide hemolitik reaksiyonlara eğilimlidirler. Bu nedenle, moksifloksasin bu hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır.

Kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

İntranevöz tedavinin gerekli görüldüğü komplike pelvik inflamatuvar hastalığı olanlarda (pelvik apse veya tüp - yumurtalıklarla ilişkili komplike enfeksiyonlar), AVELOX 400 mg film kaplı tablet tedavisi önerilmemektedir.

Myasthenia Gravis’in şiddetlenmesi:

Florokinolonlar nöromüsküler blokaj aktivitesine sahiptirler ve myasthenia gravisli hastalarda kas güçsüzlüğünü şiddetlendirebilirler. Florokinolon kullanan myasthenia gravisli hastalarda, ventilatör destek ihtiyacı ve ölümü kapsayan post marketing ciddi advers olaylar florokinolonla ilişkilendirilmiştir. Öyküsünde myasthenia gravis bulunan hastalar, florokinolon kullanımından kaçınmalıdır.

4.5.   Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Moksifloksasinle aşağıdaki ilaçlar arasında QT aralık uzaması üzerinde ilave bir etki dışlanamaz; sınıf IA antiaritmikler (örn; kinidin, hidrokinidin, disopiramid) ya da sınıf III antiaritmikler (örn; amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), nöroleptikler (örn; fenotiyazinler, pimozid, sertindol, haloperidol, sultoprid), trisiklik antidepresif maddeler, bazı antimikrobiyaller (sparfloksasin, eritromisin IV, pentamidin, antimalaryaller özellikle halofantrin), bazı antihistaminikler (terfenadin, astemizol, mizolastin) ve diğerleri (sisaprid, vinkamin IV, bepridil, difemanil). Bu etki özellikle torsade de pointes gibi yüksek ventriküler aritmi riskine yol açabilir. Bu nedenle bu ilaçlarla tedavi edilen hastalarda moksifloksasin kontrendikedir (bkz ayrıca bölüm 4.3).

Aşağıdaki maddeler için, moksifloksasin ile klinik açıdan anlamlı bir etkileşimin söz konusu olmadığı kanıtlanmıştır; atenolol, ranitidin, kalsiyum içeren preparatları, teofilin, oral kontraseptifler, glibenklamid, itrakonazol, digoksin, morfin, probenesid. Bu ilaçlar için doz ayarlamasına gerek yoktur.

Antasitler, mineraller ve multi-vitaminler:

Moksifloksasinin antasitler, mineraller ve multi-vitaminlerle birlikte alınması, bu preparatlarda bulunan çok değerlikli katyonlarla kelat komplekslerinin oluşmasından dolayı, ilacın absorpsiyonunun bozulmasına yol açabilir. Bu da istenilenden önemli oranda daha düşük plazma konsantrasyonlarına neden olabilir. Dolayısıyla, antasitler, anti-retroviral ilaçlar (örn.
didanozin) ve magnezyum, alüminyum, sukralfat, demir ve çinko gibi diğer mineralleri içeren preparatlar, oral moksifloksasin dozu alındıktan en az 4 saat önce veya 2 saat sonra uygulanmalıdır.

Ranitidin:

Ranitidin ile birlikte uygulama moksifloksasinin absorpsiyonunu değiştirmemiştir. Absorpsiyon parametreleri (Cmaks, tmaks, EAA) son derece benzer olup, mide pH’sının moksifloksasinin gastrointestinal sistemden alınımı üzerinde bir etkisinin bulunmadığını göstermiştir.

Kalsiyum destek preparatları:

Yüksek dozda kalsiyum desteği verildiğinde, absorbsiyon hızı çok az düşerken, absorbsiyon boyutu değişmez. Yüksek dozda kalsiyum içeren preparatların moksifloksasin absorbsiyonu üzerindeki etkisinin klinik olarak önemli olmadığı düşünülmektedir.

Teofilin:

ln-vitro verilerle uyumlu biçimde, insanlarda, kararlı durumda moksifloksasinin teofilin farmakokinetiği üzerinde ve teofilinin moksifloksasin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi saptanmamıştır ve bu da, moksifloksasinin sitokrom P450 enzimlerinin 1A2 alt tipleri üzerine etki etmediğini göstermektedir.

Varfarin:

Varfarin ile birlikte tedavi sırasında, protrombin zamanı ve diğer koagülasyon parametreleri üzerinde hiçbir etkileşim gözlenmemiştir.

INR (Uluslararası Normalize Oran) değişiklikleri:

Antibiyotikler (moksifloksasini de içeren) ile aynı anda antikoagülan alan hastalarda, antikoagülan aktivitenin arttığı vakalar rapor edilmiştir. Bulaşıcı hastalık (ve eşlik eden iltihabi durum), yaş ve hastanın genel durumu risk faktörleridir. Klinik çalışmalarda moksifloksasin ve varfarin arasında bir etkileşim görülmemesine rağmen, INR izlenmeli ve gerekirse oral antikoagülan dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır.

Oral kontraseptifler:

Moksifloksasinin oral kontraseptifler ile aynı anda uygulanması ile bir etkileşim görülmemiştir.
Antidiyabetikler:

Glibenklamid ve moksifloksasin arasında klinik açıdan anlamlı herhangi bir etkileşim görülmemiştir.

İtrakonazol:

Itrakonazolün biyoyararlanımında moksifloksasin ile birlikte kullanıldığında anlamlı bir değişiklik olmamıştır. Itrakonazolle, moksifloksasinin farmakokinetiği değişmemiştir.
Moksifloksasin ile birlikte itrakonazolün birlikte kullanılması gerektiğinde, her iki ürün için de doz ayarlamasına gerek yoktur.

Digoksin:

Digoksinin farmakokinetiği moksifloksasin ile, ve moksifloksasinin farmakokinetiği digoksin ile anlamlı ölçüde etkilenmemektedir. Sağlıklı gönüllülerde tekrarlı dozlardan sonra moksifloksasin, digoksinin Cmaks’ını kararlı durumda, EAA ve vadi seviyelerini etkilemeksizin yaklaşık %30 oranında arttırmıştır.

Morfin:

Moksifloksasin ile birlikte parenteral morfin uygulaması, moksifloksasinin oral biyoyararlanımını azaltmamıştır, sadece Cmaks’ı hafifçe düşürmüştür (%17).

Atenolol:

Atenololün farmakokinetiği moksifloksasin ile belirgin olarak değişmemiştir. Sağlıklı deneklerde tek doz uygulamasını takiben, EAA marjinal düzeyde artmıştır (yaklaşık % 4) ve pik konsantrasyonları % 10 azalmıştır.

Probenesid:

Probenesidin, renal atılım üzerindeki etkisini araştıran bir klinik çalışmada, probenesidin, moksifloksasinin görünür toplam vücut klerensi ve renal klerensi üzerinde anlamlı herhangi bir etkisi saptanmamıştır.

Aktif kömür:

Aktif kömürün 400 mg oral moksifloksasin ile aynı anda uygulanması, ilacın sistemik yararlanımını, in-vivo absorpsiyonu önleyerek %80’den daha fazla azaltmıştır. Moksifloksasinin aşırı dozda alınması durumunda, absorpsiyonun erken dönemlerinde aktif kömür uygulanması, sistemik ilaç temasının daha fazla artmasını önler.

Gıda ve süt ürünleri:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye: Gebelikte kullanım kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Moksifloksasinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz.
kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi:

Moksifloksasinin gebe kadınlarda güvenli kullanımı saptanmamıştır. Geri dönüşümlü eklem hasarları kinolon alan çocuklarda görülmüştür, ancak bu etki ilaca maruz kalan fetuslarda görülür şeklinde raporlanmamıştır. Hayvan deneyleri üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir.
İnsanlar için potansiyel riskleri bilinmemektedir. Dolayısıyla moksifloksasinin hamilelik sırasında kullanımı kontrendikedir.

Laktasyon dönemi:

Diğer kinolonlarda olduğu gibi, moksifloksasinin de immatüre hayvanların ağırlık taşıyıcı eklemlerinin kıkırdağında lezyonlara neden olduğu gösterilmiştir. Klinik öncesi bulgular, az miktarda moksifloksasinin insan sütünde salgılanabileceğini göstermektedir. Emziren kadınlara ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir. Bu nedenle, moksifloksasinin emziren kadınlarda kullanımı kontrendikedir.

Üreme yeteneği / Fertilite:

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

400 mg moksifloksasin (oral ve ardışık tedavi) ile yapılan tüm klinik araştırmalara dayanan ve CIOMS III sıklık kategorileri ile sınıflandırılan (n = 2535’i ardışık tedavi çalışmasında olan toplam n = 12984; statü: Aralık 2005) advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıralanmıştır.

“Yaygın” başlığı altında listelenen advers ilaç reaksiyonlarının, bulantı ve diyare hariç görülme sıklıkları %3’ün altındadır.

Pazarlama sonrası raporlardan derlenen advers ilaç reaksiyonları (Haziran 2008) italik olarak yazılmıştır._

Aşağıdaki istenmeyen etkiler iv/oral ardışık tedavi gören hastların alt grubunda daha sık görülmektedir:

Yaygın: Gama-glutamil transferaz artışı

Yaygın olmayan: Ventriküler taşiaritmiler, hipotansiyon, ödem, antibiyotik ilişkili kolit

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımına ilişkin yalnızca sınırlı veri mevcuttur. Sağlıklı gönüllülere, herhangi bir anlamlı istenmeyen etki görülmeksizin, 10 gün süreyle 1200 mg’a varan tek dozlar ve 600 mg’lık tekrarlı moksifloksasin dozları uygulanmıştır. Doz aşımı durumunda, EKG ölçümleriyle birlikte, hastanın klinik durumunun gerektirdiği uygun destekleyici tedavinin uygulanması önerilmektedir.

Doz aşımı durumunda, oral uygulamadan hemen sonra aktif kömür uygulanması, sistemik ilaç temasının daha fazla artmasını önler.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kinolon antibakteriyeller ATC kodu: J01MA14

Etki mekanizması

Moksifloksasin, geniş spektrumlu ve bakterisid aktiviteye sahip, 8-metoksi-fluorokinolon türevi bir antibiyotiktir. Moksifloksasin, geniş bir aralıkta yer alan Gram-pozitif ve Gram-negatif organizmalar, anaeroblar, aside dirençli bakteriler ve Chlamydia spp., Mycoplasma spp. ve Legionella spp. gibi atipik organizmalara karşı in-vitro aktiviteye sahiptir.

Bakterisid etkisi topoizomeraz II ve IV’ün aktivitesini inhibe etmesi sonucu görülür.
Topoizomerazlar, DNA topolojisini kontrol eden ve DNA replikasyonu, onarımı ve transkripsiyonuna yardım eden çok önemli enzimlerdir.

Moksifloksasin, konsantrasyona bağlı bakterisid etkinlik göstermektedir. Minimum bakterisid konsantrasyonlar genellikle minimum inhibe edici konsantrasyonlar ile benzerdir.

Moksifloksasin P-laktam ve makrolide dirençli bakterilere karşı etkilidir. Hayvan enfeksiyon modellerinde gerçekleştirilen araştırmalar, yüksek in-vivo aktivitesini kanıtlamıştır.

Direnç

Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinleri inaktive eden direnç mekanizmaları moksifloksasinin antibakteriyel aktivitesini etkilememektedir.
Moksifloksasin ile bu ajanlar arasında çapraz direnç yoktur. Plazmid kaynaklı direnç bugüne değin gözlenmemiştir.

C-8’deki metoksi grubu C-8’deki hidrojen grubuna kıyasla, Gram (+) bakterilerdeki dirençli mutantlara karşı aktivite artışına ve bu mikroorganizmaların daha düşük oranda selekte edilmesine katkıda bulunmaktadır. C-7’ye bağlı olan büyük bisikloamin sübstitüentinin varlığı, florokinolon direncinin bir mekanizması olan aktif dışarı akışı önler.

İn-vitro araştırmalar, moksifloksasine karşı direncin çok aşamalı mutasyonlarla, yavaşça geliştiğini göstermiştir. Genel direnç sıklığının çok düşük olduğu (10-7 - 10-10) ortaya konulmuştur. Organizmaların moksifloksasin MIK konsantrasyonları altındaki bir konsantrasyona maruz bırakılmaları, moksifloksasinin MIK değerlerinde yalnızca küçük bir artış göstermiştir.

Kinolonlar arasında çapraz direnç gözlenmiştir. Ancak, diğer kinolonlara dirençli olan bazı gram-pozitif ve anaerobik organizmalar moksifloksasine duyarlıdır.

insanlarda barsak florası üzerindeki etki

Gönüllüler üzerinde yapılan iki araştırmada, oral moksifloksasin doz uygulamasından sonra barsak florasında aşağıdaki değişiklikler görülmüştür: E. coli, Bacillus spp., Bacteroides

vulgatus, Enterococci ve Klebsiella spp.’nin yanı sıra, anaeroblar Bifidobacterium, Eubacterium ve Peptostreptococcus da azalmıştır. Bu değişiklikler iki hafta içinde normale dönmüştür. Clostridium difficile toksini saptanmamıştır.

İn-vitro Duyarlılık Verileri

* Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.

+ Moksifloksasin, yalnızca MecA genini taşıyan metisiline dirençli stafilokoklarda duyarlı aralıktaki MIC değerleri ile in-vitro aktivite göstermiştir. Bu suşların tanımlanması halinde moksifloksasin kullanımı önerilmemektedir.

* Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.

* Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.

Edinilmiş direncin sıklığı belirli bazı türler için coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir.
Özellikle ağır enfeksiyonları tedavi ederken, organizmaların dirençleri hakkında yerel bilgi gereklidir. Yukarıdaki bilgiler, bir organizmanın moksifloksasine duyarlı olma olasılığına ilişkin bir kılavuz olarak verilmektedir.

Tek doz 400 mg moksifloksasinin intravenöz ve oral uygulamalarında, farmakokinetik ve farmakodinamik temsil parametrelerinin karşılaştırması:

Hastane tedavisi gerektiren hastalarda EAA/MIK90 parametrelerinin 125’den daha büyük ve Cmax/MIK90 = 8-10 olması, klinik iyileşmenin öngörücüsüdür. Ayaktan tedavi olan hastalarda, bu yedek parametreler genellikle daha küçüktür, örn. EAA /MIK90 > 30-40.

Aşağıdaki tablo, 400 mg moksifloksasinin intravenöz ve oral uygulaması için tek doz verilerinden hesaplanan ilgili farmakokinetik/farmakodinamik yedek parametreleri göstermektedir:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim ve biyoyararlanım:

Oral uygulamayı takiben, moksifloksasin hızla ve hemen hemen tamamen absorbe olur.
Mutlak biyoyararlanım, yaklaşık %91’dir.

50-1200 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg’a kadar dozlarda farmakokinetik lineerdir. Kararlı duruma 3 gün içinde ulaşılır. 400 mg’lık bir oral dozu takiben, 3.1 mg/l’lik pik konsantrasyonlara 0.5 - 4 saat içinde ulaşılır. Kararlı durumda (günde bir kez 400 mg) pik ve taban plazma konsantrasyonları sırasıyla 3.2 ve 0.6 mg/l olarak saptanmıştır.

Moksifloksasinin gıdalarla birlikte alınması, pik konsantrasyonlara ulaşma süresini yaklaşık 2 saat uzatır ve pik konsantrasyonları yaklaşık %16 oranında hafifçe düşürür. Kinolonların antimikrobiyel etkinliğinin önceden tahmin edilmesinde en çok EAA (eğri altındaki alan "AUC") / MIK önemli olduğundan bu etki klinik olarak anlamlı değildir. Absorpsiyonun derecesi değişmemiştir. Dolayısıyla, moksifloksasin yemeklerden bağımsız olarak uygulanabilir.

Dağılım:

Moksifloksasin ekstravasküler alanlara son derece hızlı bir dağılım göstermektedir. EAA (EAAnorm = 6 kg*saat/l) ile ifade edilen ilaca maruz kalma düzeyi yüksektir; sabit durumda dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 2 l/kg’a varır. Tükürükte, plazmadakinden daha yüksek pik konsantrasyonlara ulaşılabilir. İn-vitro ve ex-vivo deneylerde, 0.02 - 2 mg/l aralığındaki proteine bağlanma oranı, ilacın konsantrasyonundan bağımsız olarak yaklaşık %45’tir.
Moksifloksasin esas olarak serum albüminine bağlanmaktadır. Bu değerin düşük olmasından dolayı, yüksek serbest pik konsantrasyonları >10xMIK görülür.

Moksifloksasin akciğerde (epitel sıvısı, alveolar makrofajlar, biyotik doku), sinüslerde (maksiller ve etmoid sinüs, nazal polip) ve enflamasyonlu lezyonlarda (blister sıvısı) yüksek konsantrasyonlara ulaşır; buralarda plazma konsantrasyonlarını aşan konsantrasyonlar oluşur.
İnterstisyel vücut sıvılarında (tükrük, intramüsküler, subkutan) yüksek serbest ilaç konsantrasyonları görülür. Ayrıca, abdominal doku ve sıvılarda ve kadın genital kanalında da yüksek ilaç konsantrasyonları tespit edilmiştir.

400 mg tek dozun oral uygulamasını takiben insan dokularında bulunan pik konsantrasyonları

(geometrik ortalama):_

Doku Konsantrasyon Plazma oranı

1 Uygulamadan 10 saat sonra,

2 Bağlanmamış konsantrasyon

3 Dozdan sonra 3 saatten 36 saate kadar

B iyotransformasyon:

Moksifloksasin Faz II biyotransformasyona uğrar ve değişmemiş ilaç ve bir sulfo-bileşiği (M1) ve bir glukuronid (M2) formunda böbrek ve safra/feçes yollarıyla atılır. M1 ve M2 insanlarda ilgili tek metabolitler olup, her ikisi de mikrobiyolojik olarak inaktiftir.

Ne in-vitro, ne de faz I klinik çalışmalarında, sitokrom P-450 enzimlerini kapsayan faz I biyotransformasyona uğrayan diğer ilaçlarla herhangi bir metabolik farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Uygulama yolundan bağımsız olarak, M1 ve M2 metabolitlerinin plazma konsantrasyonları ana ilaçtan daha düşüktür. Preklinik çalışmalarda her iki metabolit de ele alınmış, böylelikle güvenlilik ve tolerabiliteye yönelik potansiyel etkileşimler ekarte edilmiştir.

Eliminasyon:

Moksifloksasinin eliminasyonu, yaklaşık 12 saatlik bir ortalama terminal yarılanma ömrü ile plazmadan gerçekleşmektedir. 400 mg’lık tek dozu takiben ortalama görünür toplam vücut klerensi 179 - 246 ml/dakika arasında değişmektedir. Renal klerens yaklaşık 24 - 53 ml/dakika olup, ilacın böbreklerden kısmi tübüler reabsorpsiyonunu düşündürmektedir. Ranitidin ve probenesid ile birlikte uygulama ilacın renal klerensini değiştirmemiştir.

Ana bileşiğin kütle dengesi ve moksifloksasinin faz II metabolitleri, uygulama yolundan bağımsız olarak, oksidatif metabolizma verileri bulunmaksızın, yaklaşık %96-98’lik reabsorpsiyon göstermektedir. Eliminasyon yollarına göre (renal, renal olmayan, metabolik,

metabolik olmayan gibi) kütle dengesinin detaylı incelenmesi ve uygulama yolu aşağıdaki tabloda verilmiştir:

400 mg’lık tek dozun reabsorpsiyonu (aritmetik ortalama ± standart sapma (SD))

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

50-1200 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg’a kadar dozlarda farmakokinetik doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Etnik gruplar arasında farklılıklar:

Beyaz, Japon, Siyah ve diğer etnik gruplarda olası etnik farklılıklar incelenmiştir.
Farmakokinetik açıdan klinik olarak anlamlı herhangi bir etnik farklılık saptanamamıştır.

Cinsiyet:

Moksifloksasinin farmakokinetiğinde (EAA ve Cmaks) erkek ve kadın denekler arasında % 33 farklılık vardır. İlacın absorpsiyonu cinsiyetten etkilenmemiştir. EAA and Cmaks’daki bu farklılıklar, cinsiyete değil vücut ağırlığındaki farka bağlanmıştır. Bunlar klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve şiddetli karaciğer bozukluğu (Child Pugh A-C) olan hastaların moksifloksasin plazma konsantrasyonu, sağlıklı gönüllüler veya normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalar ile karşılaştırıldığında klinik olarak anlamlı bir farklılık göstermemektedir (Karaciğer sirozu olan hastalarda kullanım için Uyarılar bölümüne bakınız.)

Böbrek yetmezliği:

Moksifloksasin farmakokinetiği böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika/1.73m dahil) ile ve hemodiyaliz ve sürekli ayakta periton diyalizi gibi kronik diyaliz hastalarında anlamlı olarak değişmemektedir.

Yaşlılar:

Moksifloksasinin farmakokinetiği yaştan etkilenmemektedir.

Pediyatrik hastalar:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Diğer kinolonlarda olduğu gibi, moksifloksasin için de başlıca toksikolojik hedef organlar hematopoetik sistem (köpek ve maymunlarda kemik iliğinin hiposelülaritesi), merkezi sinir sistemi (maymunlarda konvülsiyonlar) ve karaciğer (sıçan, köpek ve maymunlarda yüksek karaciğer enzimleri, tek hücre nekrozu) olmuştur. Bu değişiklikler sıklıkla, yalnızca yüksek moksifloksasin dozlarından sonra ya da uzun süren tedaviden sonra görülmüştür.

Köpeklerde yapılan bir lokal tolerabilite çalışmasında, moksifloksasin intravenöz olarak uygulandığında lokal intolerabilite işaretleri görülmemiştir. İntraarteriyel enjeksiyondan sonra, periarteriyel yumuşak dokuyu kapsayan inflamatuvar değişiklikler gözlenmiştir, ki bu da moksifloksasinin intraarteriyel olarak uygulanmasından kaçınılması gerektiğini düşündürmektedir.

Karsinojenite, Mutajenite

Her ne kadar moksifloksasinin karsinojenik potansiyelini belirlemeye yönelik konvansiyonel uzun süreli araştırmalar yapılmamışsa da, ilaç bir dizi in-vitro ve in-vivo genotoksisite testine tabi tutulmuştur. Ayrıca, sıçanlarda insan karsinogenezi için hızlandırılmış bir biyolojik tayin (başlatma/ilerletme testi) yapılmıştır. Ames testinin 4 suşunda, Çin hamsteri over hücrelerindeki HPRT mutasyon testinde ve sıçan primer hepatositlerindeki UDS testinde negatif sonuçlar elde edilmiştir. Diğer kinolonlarla olduğu gibi, TA 102 ile Ames testi pozitif olmuş ve Çin hamsteri v79 hücrelerindeki in-vitro test yüksek konsantrasyonlarda (300 mcg/ml) kromozom anormallikleri göstermiştir. Bununla birlikte, farelerde yapılan in-vivo mikronükleus tayini negatif olmuştur. Bir diğer in-vivo test, farelerdeki dominant letal testi de negatif olmuştur. Negatif in-vivo sonuçların genotoksisite açısından in-vivo durumu yansıttığı sonucuna varılmıştır. Sıçanlarda yapılan bir başlatma/ilerletme testinde herhangi bir karsinojenite kanıtı bulunmamıştır.

Fototoksisite

Moksifloksasin son derece fotostabil olup, çok düşük bir fotogenotoksisite potansiyeline sahiptir. İn-vitro ve hayvan modellerinde moksifloksasinin, fototoksisite ve fotogenotoksisite indükleme yönüyle, tüm diğer kinolonlardan daha düşük potens gösterdiği düşünülmektedir.

Bazı kinolonların ultraviyole ışığa maruz bırakılmış farelere eş zamanlı olarak uygulandıklarında UV-A kaynaklı fotokarsinojenite etkisini arttırdığı gösterilmiştir.
Moksifloksasin ile herhangi bir fotokarsinojenite araştırması yapılmamıştır. Fototoksik potansiyelin bulunmaması, gönüllülerde yapılan bir Faz I araştırmada doğrulanmıştır.

EKG

Yüksek konsantrasyonlarda, moksifloksasin kalbin gecikmiş rektifiye edici potasyum akımını inhibe eder ve dolayısıyla QT aralığının uzamasına yol açabilir. Köpeklerde >16 mg/l plazma konsantrasyonlarına yol açan >90 mg/kg’lık oral dozlar kullanılarak yapılan toksikoloji araştırmalarında QT uzamaları saptanmış ancak aritmi saptanmamıştır. Ancak insan dozunun 50 kat üzerinde (>300 mg/kg) olan ve >200 mg/l’lik plazma konsantrasyonlarına (intravenöz uygulamadan sonra terapötik düzeyin 30 katından fazla) yol açan çok yüksek kümülatif intravenöz uygulamadan sonra geri dönüşümlü, ölümcül olmayan ventrikül aritmileri görülmüştür.

Okülotoksisite

Sıçanlarda ve maymunlarda yapılan toksisite çalışmalarında (6 aya kadar tekrarlı dozlar ile) okülotoksik riske ilişkin herhangi bir belirti görülmemiştir. Köpeklerde, > 20 mg/l plazma konsantrasyonları oluşturan yüksek dozlarda (> 60 mg/kg) elektroretinogramda değişiklikler ve izole vakalarda retina atrofisi görülmüştür.

Artrotoksisite

Kinolonların immatür hayvanlarda majör diartoidal eklemlerin kıkırdağında lezyonlara neden olduğu bilinmektedir. Moksifloksasinin juvenil köpeklerde eklem toksisitesine neden olan en düşük dozu, mg/kg bazında, önerilen maksimum terapötik dozun dört katı (400 mg/50 kg kişi) ve plazma konsantrasyonları önerilen terapötik dozdakinden iki ila üç kat daha yüksek bulunmuştur.

Üreme toksisitesi

Sıçan, tavşan ve maymunlarda yapılan üreme araştırmaları, moksifloksasinin plasentadan geçtiğini göstermektedir. Sıçanlarda (oral ve i.v.) ve maymunlarda (oral) gerçekleştirilen araştırmalar, moksifloksasin uygulamasından sonra teratojenite ya da fertilite bozukluğuna ilişkin herhangi bir bulgu ortaya koymamıştır. 20 mg/kg intravenöz doz ile tedavi edilen tavşanlarda iskelet malformasyonu gözlenmiştir. Bu çalışmanın sonuçları kinolonların iskelet gelişimi üzerindeki etkileri ile tutarlıdır (Bölüm 4.6’ya bakınız). Maymun ve tavşanlarda, insan terapötik konsantrasyonlarında, düşük insidansında bir artış saptanmıştır. Sıçanlarda, insan terapötik doz aralığındaki plazma konsantrasyonları ile mg/kg bazında önerilen maksimum dozun 63 katı olan dozlarda fetüs ağırlığında azalma, prenatal kayıpta artış, gebelik süresinde hafif bir artış ve bazı erkek ve dişi yavruların spontan aktivitesinde artış gözlenmiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

- Mikrokristalize selüloz

- Sodyum kroskarmelloz

- Laktoz monohidrat

- Magnezyum stearat

- Kırmızı demir (III) oksit

- HPM Selüloz 15 cp

- Polietilenglikol 4000

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği yoktur.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
AVELOX	8699546691630
BIVOXA	8680199616965	77.90TL
D	8684263090064	172.09TL
DEMOXIF	8699525610119	73.35TL
EMESMOX	8680222691853	422.56TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.
	Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.
	Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.