4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yetişkinler ve 12 yaşın üzerindeki çocuklarda

AVİTAZ;

Hastane kaynaklı pnömoni ve ventilatör ilişkili pnömoni dahil komplike alt solunum yolu enfeksiyonları

Komplike üriner sistem enfeksiyonları (pyelonefrit dahil),

Komplike intra-abdominal enfeksiyonları

Komplike cilt ve derin doku enfeksiyonları (diyabetik ayak enfeksiyonları dahil),

Yukarıdaki enfeksiyonlarla ilişkili ya da ilişkili olabilecek bakteriyemi hastalarının tedavisinde endikedir.

AVİTAZ, bakteriyel enfeksiyon şüphesiyle yüksek ateş görülen nötropenik hastaların tedavisinde kullanılabilmektedir.

2-12 yaş arası çocuklarda



Komplike intraabdominal enfeksiyonları

AVİTAZ, bakteriyel enfeksiyon şüphesiyle yüksek ateş görülen nötropenik çocuk hastaların

Antibakteriyel ajanların uygun kullanımı konusunda resmi kılavuzlar göz önünde bulundurulmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

AVİTAZ'ın toplam günlük dozu ve sıklığı; enfeksiyonun bölgesine, şiddetine ve patojenin türüne bağlıdır.

Yetişkinlerde ve 12 yaşın üzerindeki çocuklarda genel dozaj her 8 saatte bir 4.5 g AVİTAZ'dır. Nötropenik hastalarda, nozokomiyal pnömoni ve bakteriyel enfeksiyonlarda önerilen dozaj her 6 saatte bir 4.5 g AVİTAZ'dır.

Bu rejim, AVİTAZ'ın endike olduğu diğer enfeksiyonların ciddi olduğu durumlarda da hastaların tedavisinde kullanılabilir.

Aşağıdaki tablo, yetişkin ve 12 yaşın üzerindeki çocuk hastalarda belirtilere göre tedavi sıklığı ve önerilen dozajı göstermektedir:

Tedavi sıklığı	AVİTAZ 4,5 g
Her 6 saatte bir defa	Şiddetli pnömoni
	Bakteriyel enfeksiyon şüphesiyle yüksek ateş görülen nötropenik yetişkin hastalar
Her 8 saatte bir defa	Komplike üriner sistem enfeksiyonları (pyelonefrit dahil)
	Komplike intra-abdominal enfeksiyonları
	Komplike cilt ve derin doku enfeksiyonları (diyabetik ayak enfeksiyonları dahil)

2-12 yaş arası pediyatrik hastalar

Aşağıdaki tablo, 2-12 yaş arası pediyatrik hastalarda belirtilere göre tedavi sıklığı ve vücut ağırlığına bağlı önerilen dozajı göstermektedir:

Ağırlık ve tedavi sıklığına bağlı doz	Belirtiler
Her 6 saatte bir kez kg başına 80 mg piperasilin/10 mg tazobaktam	Bakteriyel enfeksiyon şüphesiyle yüksek ateş görülen nötropenik pediyatrik hastalar*
Her 8 saatte bir kez kg başına 100 mg piperasilin/12,5 mg tazobaktam	Komplike intraabdominal enfeksiyonları*

*En az 30 dakika boyunca maksimum doz 4 g/ 0,5 g'ı aşmamalıdır.

Tedavi süresi

Çoğu endikasyonda genel tedavi süresi 5-14 gün arasında sürmektedir. Ancak tedavi süresi enfeksiyonun şiddeti, patojenler ve hastanın klinik/bakteriyolojik ilerleyişine bağlı olarak

yönlendirilmelidir.

Uygulama şekli

AVİTAZ 2.25 g intravenöz infüzyonla en az 30 dakikada uygulanmalıdır.

Sulandırma Talimatları:

İntravenöz Enjeksiyon: Her bir AVİTAZ 2.25 g flakonu aşağıdaki seyrelticilerden birinin 10 ml'si ile sulandırılmalıdır.

Sulandırma için seyrelticiler: %0.9 enjeksiyonluk sodyum klorür, Enjeksiyonluk su, %5 Dekstroz.

Her bir flakon, seyreltikten sonra eriyinceye kadar döndürerek çalkalanmalıdır. Sürekli karıştırıldığında 5 - 10 dakika içinde rekonstitüsyon oluşmalıdır.

İntravenöz İnfüzyon: Her bir AVİTAZ 2.25 g flakonu seyrelticilerden birinin 10 ml'si ile sulandırılmalıdır. Sulandırılmış çözelti daha sonra aşağıda verilen intravenöz seyrelticilerin bir tanesi ile istenilen hacme (örn., 50 ml ila 150 ml) seyreltilebilir:

%0.9 enjeksiyonluk sodyum klorür

Enjeksiyonluk su**

4.3. Kontrendikasyonlar

AVİTAZ kullanımı,

Aktif maddeye, diğer herhangi bir penisilin-antibakteriyel ajana veya herhangi bir yardımcı maddeye duyarlılığı olanhastalarda

Beta-laktam etkin maddelerine (sefalosporinler, monobaktam, karbapenem dahil) karşı akut ciddi alerjik reaksiyon öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

AVİTAZ tedavisine karar verirken enfeksiyonun ciddiyeti ve diğer uygun antibakteriyel ajanlara direnç prevalansı gibi faktörlere bağlı olarak geniş spektrumlu semi-sentetik penisilin kullanımının uygunluğu değerlendirilmelidir.

AVİTAZ ile tedaviye başlamadan önce, penisilinler, diğer beta laktam ajanları (sefalosporin, monobaktam veya karbapenem) ve diğer alerjenlere karşı daha önceki aşırı duyarlılık reaksiyonları dikkatle araştırılmalıdır. Geçmişinde çoklu alerjenlere karşı aşırı duyarlılık hikayesi olan bazı hastalarda, AVİTAZ dahil penisilinler ile tedavide ciddi ve bazen ölümcül aşırı duyarlılık (anaflaktik/anaflaktoid[şok dahil]) reaksiyonları rapor edilmiştir. AVİTAZ tedavisi süresince ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu meydana gelirse, antibiyotik kesilmelidir. Ciddi anaflaktik reaksiyonlar adrenalin veya diğer acil tedavi tedbirleri gerektirebilir.

AVİTAZ alan hastalarda Steven-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz, eozinofili ve sistemik semptomlar ile gözlenen ilaç reaksiyonu (DRESS) ve akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AJEP) (bkz. Bölüm 4.8) gibi ciddi deri reaksiyonları raporlanmıştır. Eğer hastada deri döküntüsü görünür ise yakından izlenmeli ve lezyon ilerler ise AVİTAZ kesilmelidir.

Antibiyotik tarafından indüklenen psödomembranöz kolit, hayati tehlike yaratabilen şiddetli, inatçı diyareyle açığa çıkabilir. Psödomembranöz kolit semptomları, antibakteriyel tedavi esnasında ya da sonrasında başlayabilir. Bu durumda AVİTAZ kesilmelidir.

AVİTAZ ile tedavi, süperenfeksiyona sebep olabilen dirençli organizmaların ortaya çıkmasına neden olabilir.

β-laktam antibiyotikleri kullanan bazı hastalarda kanama vakaları görülmüştür. Bu reaksiyonlar bazı durumlarda pıhtılaşma zamanı, platelet agregasyonu ve protrombin zamanı gibi koagülasyon testlerinin bozulmasına bağlı olmakta ve böbrek yetmezliği bulunan hastalarda daha çok görülmektedir. Kanama vakaları antibiyotik tedavisinin bir sonucu olarak ortaya çıkarsa, antibiyotiğe devam edilmemeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır.

Özellikle uzun süreli tedavi sırasında lökopeni ve nötropeni oluşabilir. Bu nedenle periyodik hematolojik incelemeler yapılmalıdır.

Diğer penisilinlerle yapılan tedavilerde olduğu gibi, özellikle böbrek fonksiyonları bozulmuş olan hastalarda yüksek dozların uygulanması halinde, konvülsiyonlar şeklinde nörolojik ataklar (nöbetler) görülebilir. (bkz. Bölüm 4.8).

Düşük potasyum rezervleri olan hastalarda veya potasyum seviyelerini düşürebilen tıbbi ürünleri birlikte alan hastalarda hipokalemi oluşabilir; bu hastalarda düzenli elektrolit tespitleri yapılması tavsiye edilebilir.

Böbrek yetmezliği

Nefrotoksisite potansiyeli sebebiyle (bkz. Bölüm 4.8), piperasilin/tazobaktam böbrek yetmezliği olan veya hemodiyaliz olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. İntravenöz dozu ve uygulama sıklığı böbrek yetmezliği derecesine göre ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Çok merkezli, randomize kontrollü çalışma verilerinin ikincil analizinde, kritik hastalarda yaygın olarak kullanılan antibiyotikler ile tedavi uygulandığında glomerüler filtrasyon oranı (GFO) incelenmiştir. AVİTAZ ile tedavi diğer antibiyotikler ile tedaviye göre daha düşük bir tersinir GFO ile ilişkilendirilmiştir. Bu ikincil analizde, AVİTAZ'ın hastalarda gecikmiş renal iyileşmeye yol açtığı sonucuna varılmıştır.

Piperasilin/tazobaktam ile vankomisin kombine tedavisi, akut böbrek yetmezliği insidansında artış ile ilişkilendirilebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Her bir flakon 4,70 mmol (108 mg) sodyum içerir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. 108 mg sodyum miktarı, bir yetişkin için Dünya Sağlık Örgütü tarafından önerilen günlük maksimum 2 g sodyum alımının %5,4'ine eşdeğerdir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Depolarizan olmayan kas gevşeticileri

Piperasilinin, veküronyum ile eş zamanlı kullanıldığında veküronyumun nöromüsküler blokajının uzamasında rol oynadığı düşünülmektedir. Benzer etki mekanizmalarına bağlı olarak, non-depolarizan herhangi bir kas gevşeticisinin oluşturduğu nöromüsküler blokajın, piperasilin varlığında uzaması beklenebilir.

Antikoagülanlar

Heparin, oral antikoagülanlar ve trombosit fonksiyonu dahil kanın koagülasyon sistemini etkileyebilen diğer ilaçlarla eş zamanlı tedavisi süresince uygun koagülasyon testleri daha sık

yapılmalı ve düzenli olarak izlenmelidir.

Metotreksat

Piperasilin, metotreksatın itrahını azaltabilir; bu nedenle, ilaç toksisitesini önlemek için hastaların serum metotreksat düzeyleri izlenmelidir.

Probenesid

Diğer penisilinlerde olduğu gibi probenesid ve AVİTAZ'ın beraber kullanılması piperasilin ve tazobaktam için daha uzun bir yarılanma ömrü ve daha düşük renal klirens meydana getirir, bununla beraber, her iki ilacın plazma doruk konsantrasyonları etki görmez.

Aminoglikozitler

Piperasilin tek başına veya tazobaktam ile birlikte normal renal fonksiyonu olan kişilerde veya hafif-orta şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda tobramisin farmakokinetiğini anlamlı olacak şekilde değiştirmez. Piperasilin, tazobaktam ve M1 metabolitlerinin farmakokinetikleri de tobramisin uygulanmasından anlamlı şekilde etkilenmez. Tobramisin ve gentamisinin piperasilin ile inaktivasyonu ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda gözlenmiştir.

Aminoglikozidlerle piperasilin/tazobaktam uygulamasına ilişkin bilgiler için lütfen Bölüm 6.2 ve 6.6'ya bakınız.

Vankomisin

Çalışmalarda piperasilin/tazobaktam ve vankomisin kombinasyon tedavisinin tek başına vankomisin tedavisine kıyasla akut böbrek hasarı insidansında artışa sebep olduğu tespit edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bu çalışmaların bazıları etkileşimin vankomisine doz bağımlı olduğunu bildirmiştir.

AVİTAZ ve vankomisin arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim bulunmamıştır.

Laboratuvar testleri üzerindeki etkiler

Diğer penisilinlerde olduğu gibi, idrar glikozunu ölçmenin enzimatik olmayan yöntemleri, hatalı-pozitif sonuçlara yol açabilir. Bu nedenle, AVİTAZ tedavisi altında enzimatik üriner glikoz ölçümü gereklidir.

İdrarda protein ölçümünde kullanılan bazı kimyasal metotlar hatalı-pozitif sonuca yol açabilir. Ölçme çubukları ile protein ölçümü etkilenmez.

Direkt Coombs testi pozitif olabilir.

AVİTAZ alan hastalarda Bio-Rad Laboratuvarlarının Platelia Aspergillus EIA testleri, hastalarda hatalı-pozitif sonuçlara yol açabilir. Bio-Rad Laboratuvarlarının Platelia Aspergillus EIA testi ile Non-Aspergillus polisakkaridler ve polifuranozlar ile çapraz reaksiyonlar bildirilmiştir.

AVİTAZ alan hastalarda yukarıda listelenen testler için pozitif test sonuçları diğer teşhis yöntemleri ile doğrulanmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Yeterli veri yoktur.

Gebelik dönemi

AVİTAZ'ın gebelikte kullanımı ile ilgili yeterli çalışmalar bulunmamaktadır.

Hayvanlarda yapılan çalışmalar, maternal olarak toksik olan dozlarda gelişimsel toksisite göstermiştir, ancak teratojenite kanıtı yoktur (bkz. Bölüm 5.3).

Piperasilin ve tazobaktam plasentaya geçer. Gebe kadınlarda yalnızca terapötik yararı hasta ve fetüse olan riskten daha fazla ise kullanılmalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonel/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. (bkz. Bölüm 5.3)

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Piperasilin düşük konsantrasyonlarda anne sütüne geçer. Tazobaktamın anne sütündeki konsantrasyonu ile ilgili bir çalışma yapılmamıştır. Emziren kadınlarda, yalnızca terapötik yararı hasta ve bebeğe olan riskten daha fazla ise kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışması, tazobaktamın veya piperasilin/tazobaktam kombinasyonunun intraperitoneal uygulamasından sonra fertilite ve çiftleşme üzerinde hiçbir

etki göstermemiştir (bkz. Bölüm5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve diğer makine çeşitlerini kullanma yeteneği üzerine çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

En sık bildirilen yan etki diyaredir (10 hastanın 1'inde gözlenmiştir). En ciddi yan etkiler bakımından psödomembranöz kolit ve toksik epidermal nekroliz, her 10.000 hastanın 1 ila 10'u arasında gözlenmiştir. Pansitopeni, anafilaktik şok ve Stevens-Johnson sendromunun sıklığı eldeki veriler ile tahmin edilememektedir.

Aşağıda belirtilen istenmeyen etkiler sistem organ sınıfına göre ve MedDRA tarafından tercih edilen terimler ile listelenmiştir. İstenmeyen etkiler her sıklık grubu içerisinde azalan ciddiyetlere göre sıralanmıştır.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( ≥ 1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Kandida enfeksiyonu*

Seyrek: Psödomembranöz kolit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Trombositopeni, anemi* Yaygın olmayan: Lökopeni

Seyrek: Agranülositoz

Bilinmiyor: Pansitopeni*, nötropeni, hemolitik anemi*, trombositoz*, eozinofili*

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktoid şok*, anafilaktik şok*, anafilaktoid reaksiyon*, anafilaktik reaksiyon*, aşırı duyarlılık*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipokalemi

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın: Uykusuzluk

Bilinmiyor: Deliryum *

Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Başağrısı Yaygın olmayan: Nöbet*

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Düşük tansiyon, flebit, tromboflebit, sıcak basması

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Epistaksis

Bilinmiyor: Eozinofilik pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal

Yaygın: Karın ağrısı, kusma, kabızlık, bulantı, hazımsızlık Seyrek: Stomatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Bilinmiyor: Hepatit*, sarılık

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Yaygın: Döküntü, prürit

Yaygın olmayan: Eriteme multiforme*, ürtiker, makulopapüler döküntü* Seyrek: Toksik epidermal nekroliz*

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu*, eksfoliyatif dermatit, eozinofili ve sistemik semptomlar ile gözlenen ilaç reaksiyonu (DRESS)*, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AJEP)*, büllöz dermatit, purpura

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği, tubulointerstisyel nefrit*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Ateş, enjeksiyon yerinde reaksiyon Yaygın olmayan: Titreme

Araştırmalar

Yaygın: Alanin aminotransferazda artış, aspartat aminotransferazda artış, kandaki toplam proteinin azalması, kanda albumin azalması, Coombs direkt testi pozitif, kanda kreatinin artışı, kandaki alkalin fosfatazda artış, kanda üre artışı, aktive edilmiş kısmi tromboplastin zamanının uzaması

Yaygın olmayan: Kan glukozunun düşmesi, kanda bilirubin artışı, protrombin zamanının uzaması

Bilinmiyor: Kanama süresinin uzaması, gamma glutamiltransferaz'da artış

*Pazarlama sonrası tespit edilen yan etkiler

Piperasilin tedavisi, kistik fibrozlu hastalarda ateş ve döküntü insidansının artmasıyla ilişkilendirilmiştir.

Beta-laktam antibiyotik sınıfı etkileri

Piperasilin tazobaktam dahil beta-laktam antibiyotikler, ensefalopati belirtilerine ve konvülsiyonlara neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Ürün pazara verildikten sonra, AVİTAZ ile ilgili doz aşımı olayları bildirilmiştir. Bulantı, kusma ve ishal gibi yaşanan bu olayların çoğunluğu, alışılmış önerilen dozlarla da bildirilmiştir. Önerilenden daha yüksek dozlar intravenöz yolla verilirse, hastalar nöromusküler eksitabilite ya da konvülsiyon (özellikle de böbrek yetmezliğinin varlığında) yaşayabilirler.

Tedavi

Doz aşımı durumunda piperasilin/tazobaktam tedavisi kesilmelidir. Bilinen özel bir antidot yoktur. Hastanın klinik sunumuna uygun olarak semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Serumdaki aşırı piperasilin ya da tazobaktam konsantrasyonları hemodiyalizle azaltılabilir. (bkz. Bölüm 4.4).

güne kadarki klinik ve mikrobiyolojik iyileşme (sekonder sonuçlar), meropenem için randomize edilen 185 hastanın 138'ine (%74,6) kıyasla piperasilin/tazobaktam grubundaki 177 hastanın 121'inde (%68,4) meydana gelmiştir (risk farkı, %6,2 [%95 GA − %15,5 ila 3,1]; P=0,19). Sekonder sonuçlar için istatistiksel testler 2 taraflı olmuş; P<0,05 değeri ile anlamlı kabul edilmiştir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.