AVMIGRAN 325 mg 20 tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  Çarpıntı hissi, sersemlik ve mide bulantısıyla (Cephalea vasomotorica-histaminik baş ağrısı, Horton sendromu) birlikte ortaya çıkan ataklar halinde görülen baş ağrılarını ve kısa migren ataklarını gidermek için kullanılır.

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

    Migren ataklarında, ağrı nöbetinin başlangıcında 1 veya 2 AVMİGRAN verilmelidir.

    Gerekirse yarım saat sonra 1 tablet daha verilebilir.

    Günlük maksimum doz 4 film kaplı tablettir. Haftalık maksimum doz ise 10 film kaplı tablettir.

    Ağrı nöbetinin ilk işaretleri hissedildiği an ilaç alınmalıdır. İlaç ne kadar erken alınırsa gerekli doz o kadar düşük ve tedavi o kadar etkili olur.

    Alkol alan kişilerde hepatotoksisite riski nedeniyle günlük alınan parasetamol dozunun 2000 mg’ı aşmaması gerekir.

    Uygulama şekli:

    Oral uygulanır.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

    4.3. Kontrendikasyonlar

    Pediyatrik popülasyon:

    Çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

    Geriyatrik popülasyon:

    Yaşlılarda farklı bir dozaj gerektiğine dair kanıt bulunmamasına rağmen koroner kalp hastalığı, renal bozukluk, hepatik bozukluk ve şiddetli hipertansiyon gibi bu ilacın kontrendike olduğu durumlar yaşlılarda yaygın olarak görülmektedir. Bu nedenle yaşlılara bu ilaç reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

    • 4.3 Kontrendikasyonlar

    AVMİGRAN aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

    • •  AVMİGRAN’ın içeriğindeki etkin ve yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

    • •  Parasetamol, kafein ya da diğer bileşenlerden herhangi birine aşırı duyarlılık,

    • •  Ergo alkaloidleri, sumatriptan ve diğer 5HT1-reseptör agonistleri dahil olmak üzere vazokonstrüktif ajanlar ile eş zamanlı tedavi (bölüm 4.5 - Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri’ne bakınız),

    • •  Periferik dolaşım bozukluğu, obliteratif vasküler hastalık, koroner kalp hastalığı, uygun şekilde kontrol altına alınmamış hipertansiyon, septik durumlar veya şok.

    • •  Şiddetli hepatik veya renal fonksiyon bozukluğu,

    • •  Temporal arterit,

    • •  Hemiplejik veya baziler migreni olan hastalar,

    • 4.6. Gebelik ve laktasyon

      •  Glokom,

    • •  Makrolid antibiyotikler, HIV-proteaz veya ters transkriptaz inhibitörleri, azol antifungal ilaçlar gibi potent CYP3A4 inhibitörleri (ör. ritonavir, nelfinavir, indinavir, eritromisin, klaritromisin, troleandomisin, ketokonazol, itrakonazol) ile eş zamanlı tedavi (bölüm 4.5 - Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri’ne bakınız),

    • •  Uzun süreli alkol kullanımı veya alkol bağımlılığı durumlarında

    • •  Efedrin ve teofilin kullanımı

    • •  Hipertansiyon,antihipertansif ilaç kullanımı ya da kardiyak aritmi

    • •  Disülfiram ile kronik alkolizm tedavisi

    • •  Antideprasan (lityum karbonat dahil),anksiyolitik(klozapin dahil)ve sedatif ilaç kullanımıya da anksiyete bozukluğu

    • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

      İlaca karşı aşırı duyarlığı olan bazı kişilerde AVMİGRAN uyuklama yapabilir. Bu gibi kimseler ilaç aldıkları zaman araba kullanmamalı, yoğun dikkat gerektiren makinelerde çalışmamalıdırlar. Bu etki, alkolle birlikte kullanıldığı zaman artabilir.

      Astım veya kronik solunum yolları enfeksiyonlarından (özellikle saman nezlesi benzeri semptomlarla ilişkili) şikayetçi olan hastalar ve analjezik ve antienflamatuvar ilaçlara aşırı duyarlığı olan hastalar (analjeziklerin neden olduğu astım nöbeti) AVMİGRAN’ı kullanmadan önce doktora danışmalıdırlar.

      Her ne kadar ergotizm semptomları ve işaretleri, ağızdan uzun süren fasılalı kullanımlarından sonra bile ender olarak gelişmesine rağmen, önerilen doz sınırlarının dışına çıkılmamasına dikkat edilmelidir. Sürekli günlük kullanım veya önerilen dozların üzerindeki dozlarda kullanım vazospazma neden olabilmektedir.

      Ergotizm riski nedeniyle migren profilaksisi için kullanılmamalıdır.

      Ergotizm, periferik vasküler iskemi belirti ve semptomlarına neden olan yoğun arteriyel vazokonstrüksiyon ile belirgindir. Ergotamin vasküler düz kas üzerine direk etki ile vazokonstrüksiyonu indüklemektedir. Ergo türevleri ile kronik intoksikasyonda intermitent kladikasyon, kas ağrıları, hissizlik, parmaklarda soğukluk ve soluklaşma ortaya çıkabilmektedir. Eğer bu durum tedavi edilmeden ilerlerse gangren ile sonuçlanabilir.

      Vazokonstrüktör özellikleri nedeniyle ergotamin, bilinen koroner kalp hastalığı hikayesi olmayan hastalarda bile miyokard iskemisi veya seyrek vakalarda infarktüse sebep olabilir.

      Ergotamin tedavisi ile ilişkili ergotizm vakalarının çoğu belirgin aşırı doz ile ortaya çıkarken bazı vakalar açık hipersentivite ile ilişkilidir. Önerilen sınırlar dahilinde veya kısa süre boyunca ilaç kullanan hastalar arasında da birkaç ergotizm raporu bildirilmiştir. Uzun süreli ve ara verilmemiş tedavi süresince ilaç tarafından indüklenen baş ağrıları rapor edilmiştir. Seyrek olarak, ilacı özellikle uzun süre boyunca uygun olmayan şekilde kullanan hastalar, ilacın bırakılmasından sonra rebound baş ağrısından oluşan kesilme semptomları gösterebilir.

      Ergotamin tartarat ve kafein tedavisi alan bazı hastalarda ilaç suistimali ve psikolojik bağımlılık olduğu rapor edilmiştir. Vasküler baş ağrılarının kronik özelliğinden dolayı hastalara, ergotizmi önlemek için uzun-dönem kullanımda önerilen dozları aşmamalarının söylenmesi zorunludur.

      AVMİGRAN ile tedavi edilmekte olan hastalar izin verilen maksimum dozlar ve doz aşımının ilk semptomları hakkında bilgilendirilmelidir. Bu semptomlar, el ve ayak parmaklarında hipoestezi, parestezi (ör. hissizlik, karıncalanma), migren ile ilişkili olmayan bulantı ve kusma ve miyokard iskemisi semptomlarıdır (ör. prekordiyal ağrı). Eğer el ve ayak parmaklarında karıncalanma gibi semptomlar ortaya çıkarsa ilaç derhal bırakılmalı ve bir doktora danışılmalıdır.

      Ergotamin içeren ilaçlar, yapılan önerilerin aksine yıllarca fazla miktarda kullanılırsa özellikle plevra ve retroperitoneumda olmak üzere fibrotik değişimleri indükleyebilmektedir. Ayrıca ergotamin tartarat ve kafeinin uzun-dönem sürekli kullanımı ile seyrek olarak aortik, mitral, triküspit ve/veya pulmoner kapaklarda fibrotik kalınlaşma raporları olmuştur. Ergotamin tartarat günlük kronik olarak kullanılmamalıdır.

      Hipertiroidizm, sepsis ve anemi hallerinde dikkatli kullanılmalıdır.

      Çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

      Parasetamolü ilk kullananlarda veya daha önce kullanım hikayesi olanlarda, kullanımın ilk dozunda veya tekrarlayan dozlarında deride kızarıklık, döküntü veya bir deri reaksiyonu oluşabilmektedir. Bu durumda doktor ile irtibata geçilerek ilacın kullanımının bırakılması ve alternatif bir tedaviye geçilmesi gerekmektedir. Parasetamol ile deri reaksiyonu gözlenen kişi bir daha bu ilacı veya parasetamol içeren başka bir ilacı kullanmamalıdır. Bu durum ciddi ve ölümle sonuçlanabilen Steven Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermel nekroliz (TEN) ve akut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP) dahil cilt reaksiyonlarına neden olabilmektedir.

      Anemisi olanlarda, akciğer hastalarında, karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doktor kontrolü altında dikkatli kullanılmalıdır. Önceden mevcut hepatik hastalığı bulunan hastalar için, yüksek dozda veya uzun süreli tedaviler esnasında periyodik aralıklarla karaciğer fonksiyon tetkikleri yapmak gerekebilir. Böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <10 ml/dakika) halinde, doktorun parasetamol kullanımının yarar/risk oranını dikkatle değerlendirmesi gerekir. Doz ayarlaması yapılmalı ve hasta kesintisiz izlenmelidir.

      Akut yüksek dozda ciddi karaciğer toksisitesine neden olur.

      Erişkinlerde kronik günlük dozlarda karaciğer hasarına neden olabilir.

      Alkolik karaciğer hastalarında dikkatli kullanılmalıdır.

      Bir yıl boyunca günlük terapötik parasetamol dozları alan bir hastada hepatik nekroz ve daha kısa süreli aşırı doz kullanan bir hastada karaciğer hasarı bildirilmiştir.

      12-48 saat içinde karaciğer enzimleri yükselebilir ve protrombin zamanı uzayabilir. Ancak klinik semptomlar dozun alınmasından 1-6 gün sonrasına kadar görülmeyebilir.

      Hepatotoksitite riskinden ötürü, parasetamol, tavsiye edilenden daha yüksek dozlarda ya da daha uzun süreli alınmamalıdır. Terapötik dozlarda parasetamol uygulaması sırasında ALT düzeyi yükselebilir.

      Terapötik dozlarda parasetamol ile hepatik oksidatif stresi artıran ve hepatik glutatyon rezervini azaltan ilaçların eşzamanlı kullanımı, alkolizm, sepsis veya diabetes mellitus gibi çeşitli durumlar hepatik toksisite riskinde artışa yol açabilir.

      Sepsis gibi glutatyon eksikliği olan hastalarda, parasetamol kullanımı metabolik asidoz riskini artırabilir.

      Ciddi bir enfeksiyonunuz varsa bu metabolik asidoz riskini artırabilir.

      Metabolik asidoz belirtileri şunlardır:

      • Derin, hızlı ve zorlanarak nefes alıp vermek

      • •      Mide bulantısı ve kusma

      • •       İştahsızlık

      Yüksek dozlarda parasetamolün uzun süreli kullanılması böbrek hasarına neden olabilir.

      Genelde, özellikle diğer analjeziklerle kombinasyon halinde kesintisiz parasetamol kullanılması, kalıcı böbrek hasarına ve böbrek yetmezliği riskine (analjezik nefropatisi) yol açabilir.

      Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliği olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Seyrek olarak hemoliz vakaları görülebilir.

      Gilbert sendromu olan hastaların parasetamol kullanması, sarılık gibi klinik semptomlara ve daha belirgin hiperbilirubinemiye neden olabilir. Bundan dolayı, bu hastalar parasetamolü dikkatli kullanmalıdırlar.

      Orta düzeyde alkol ile birlikte aşzamanlı alkol alınması, karaciğer toksisitesi riskinde bir artışa yol açabilir.

      Parasetamol içeren diğer ilaçların AVMİGRAN ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

      3-5 gün içinde yeni semptomların oluşması ya da ağrının azalmaması halinde, hastaların parasetamol kullanmaya son vermesi ve bir doktora danışması önerilir.

      Alkol alan kişilerde hepatotoksisite riski nedeniyle günlük alınan parasetamol dozunun 2000 mg’ı aşmaması gerekir.

      İçeriğindeki laktozdan dolayı nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

      • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

        Parasetamol:

        Parasetamol emilim hızı metoklopramid ya da domperidon ile artabilir ve kolestiramin ile azalabilir.

        Propantelin gibi mide boşalmasını yavaşlatan ilaçlar, parasetamolün yavaş emilmesine ve dolayısıyla parasetamolün etkisinin daha geç ortaya çıkmasına neden olabilir.

        Metoklopramid gibi mide boşalmasını hızlandıran ilaçlar, parasetamolün daha hızlı emilmesine ve dolayısıyla parasetamolün etkisinin daha hızlı başlamasına neden olabilir.

        Bazı hipnotikler ve antiepileptik ilaçlar (glutetimid, fenobarbital, fenitoin, karbamazepin, vb.) veya rifampisin gibi karaciğerde hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna sebep olan ilaçların tek başına kullanıldığında zararsız olan parasetamol dozlarıyla eşzamanlı kullanımı karaciğer hasarına yol açabilir. Aşırı alkol tüketimi halinde, terapötik dozlarda bile parasetamol alınması da karaciğer hasarına neden olabilir.

        Parasetamolün kloramfenikol ile kombinasyon halinde kullanılması, kloramfenikolün yarılanma ömrünü uzatabilir ve dolayısıyla bu ilacın toksitite riskini artırabilir.

        Parasetamol (veya metabolitleri), K vitamine bağımlı koagülasyon faktörü sentezinde rol oynayan enzimler ile etkileşir. Parasetamol ile varfarin veya kumarin türevleri arasındaki etkileşimler, ‘uluslararası normalleştirilmiş oran’ (International Normalized Ratio, INR) değerinde bir artışa ve kanama riskinde bir artışa neden olabilir. Bundan dolayı, oral antikoagulan kullanan hastalar, tıbbi denetim ve kontrol olmadan uzun süreli parasetamol kullanmamalıdır.

        5-hidroksitriptamin (serotonin) tip 3 reseptör antagonistleri olan tropisetron ve granisetron, farmakodinamik etkileşim ile parasetamolün analjezik etkisini tamamen baskılayabilir.

        Parasetamol ve azidotimidin (AZT-zidovudin) eşzamanlı kullanılması nötropeni eğilimini artırır. Bu nedenle tıbbi tavsiye olmadıkça, parasetamol AZT ile birlikte alınmamalıdır.

        Birden fazla ağrı kesiciyle kombinasyon tedavisinden kaçınılması önerilmektedir. Bunun hastaya ekstra bir fayda sağladığını gösteren çok az kanıt vardır ve genelde istenmeyen etkilerde artışa yol açmaktadır.

        St. John’s Wort (Hypericum perforatum-sarı kantaron) parasetamolün kan düzeylerini azaltabilir.

        Besinler ile birlikte alındığında parasetamolün emilim hızı azalabilir.

        Kafein:

        Kafein, barbitüratlar, antihistaminikler vb. gibi birçok sedatif maddenin antagonistidir. Kafein, sempatomimetikler, tiroksin vb. gibi maddelerin neden olduğu taşikardiyi artırır.

        Oral kontraseptifler, simetidin ve disülfiram kafein metabolizmasını yavaşlatır; barbitüratlar ve sigara ise hızlandırır. Kafein, teofilinin eliminasyonunu azaltır.

        Kafein doğal olarak çay, kahve, çikolata ve bazı gazlı içeceklerde bulunur ve önerilen günlük dozun (520 mg/gün; 8 tablet) üzerine çıkılması olasıdır. Bu nedenle önerilen dozun aşılmaması için diyet ve diğer ilaçlardan alınan kafein miktarı dikkate alınmalıdır. Yüksek doz kafein insomni, huzursuzluk, anksiyete, irritabilite, baş ağrısı, gastrointestinal yakınmalar ve palpitasyon gibi kafein ile ilişkili istenmeyen etki riskini artırır.

        Kafein gibi ksantin türevleri miyokard görüntülemesinde kullanılan adenozin ve dipiridamol gibi maddelerin vazodilatatör etkilerini zayıflatabilir. Bu nedenle miyokard görüntüleme çalışmasından 24 saat önce kafein kullanılmamalıdır.

        Bir merkezi sinir sistemi (MSS) uyarıcısı olan kafein, sedatif ve tranklizan ilaçları karşı antagonistik etkiye sahiptir.

        Kafein fenilpropanolaminin taşikardik etkisini artırabilir.

        Kafeinin klozapin metabolizmasına karşı yarışmalı inhibisyon etkisi vardır. Bu nedenle klozapin ve kafein eşzamanlı kullanılmamalıdır.

        Kafein kan basıncını artırabilir ve atenolol, metoprolol, oksprenolol ve propranolol gibi beta blokörlerin hipotansif etkisini azaltabilir. Bu ilaç beta blokörlerle eşzamanlı kullanılmamalıdır.

        Eşzamanlı lityum karbonat ve kafein kullanımı serum lityum düzeyinde hafif-orta derecede artışa yol açabilir. Eşzamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır.

        Monoamin oksidaz inhibitörleri kafeinin uyarıcı etkisini artırabilir.

        Metoksalen kafein klerensini azaltır ve kafeinin etkisini artırabilir.

        Fenitoin kafein klerensini iki katına çıkarırken kafein fenitoin metabolizmasını etkilemez.

        Pipemidik asit klerensini azaltarak, kafeinin etkisini artırır.

        Levotiroksin de kafein gibi kan basıncını artırabilir, bu nedenle eşzamanlı kullanılmamalıdır.

        Efedrin ve kafein etkileşerek kardiyovasküler etkiye yol açabilir. Bu nedenle eşzamanlı kullanılmamalıdır.

        Simetidin, florokinolon grubu antibiyotikler, oral kontraseptifler ve verapamil kafeinin klerensini %30-50 oranında azaltmaktadır. Bu nedenle kafeinin kan seviyelerinin artmasına yol açabilir.

        Ergotamin:

        Ergotaminin, makrolid antibiyotikler veya proteaz inhibitörler gibi potent CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanılması ciddi ve/veya yaşamı tehdit edici periferal iskemi ile ilişkilendirilmiştir. CYP3A4 enzin inhibitörleri ergotaminin serum seviyelerini değiştirdiğinden, serebral iskemi ve/veye ekstremitelerde iskemiye yol açan vazospazm riskini arttırır. Ciddi vazospastik advers etkilerin artış riskinden dolayı, bu tip ilaçların ergotamin ile birlikte kullanımı kontrendikedir.

        Ergotamin ile birlikte kullanıldıklarında ciddi toksik yan etkiler yaratabilme potansiyeli olan daha az etkili CYP3A4 inhibitörleri de vardır. Daha az etkili CYP3A4 inhibitörlerine şunlar örnek verilebilir: Sakinavir, nefazodon, flukonazol, fluoksetin, greyfurt suyu, fluvoksamin, zileuton, metronidazol ve klotrimazol. Bu liste kapsamlı değildir ve doktor, ergotamin ile birlikte kullanılması düşünülen diğer ajanların CYP3A4 üzerine etkilerini değerlendirmelidir.

        AVMİGRAN diğer vazokonstrüktörlerle birlikte kullanılmamalıdır. Sempatomimetiklerle (vasopressörlerle) (ör: efedrin hidroklorür, metaraminol) birlikte kullanımı kan basıncında önemli artışlara neden olabilir. Beta blokörler (ör: propranolol, oksprenolol, atenolol) epinefrinin vazodilate edici özelliğini bloke ederek ergotaminin vazokonstrüktif etkisini potansiyalize edebilir. Nikotin bazı hastalarda vazokonstrüksiyona katkıda bulunarak ergo tedavisine daha büyük bir iskemik cevaba zemin oluşturabilir.

        Makrolid antibiyotikler (eritromisin, azitromisin, klaritromisin, spiramisin, telitromisin triasetiloleandomisin v.b.) ile birlikte kullanımı ergotamin kan seviyelerini artırabilir ve terapötik ergotamin dozları ile dahi vazospastik reaksiyonlar görülebilir.

        Sigara ile birlikte alınan nikotin veya nikotin bantları veya nikotin sakızları ile etkileşime girebilmektedir.

        AVMİGRAN greyfurt suyu ile birlikte alındığında ilaca bağlı yan etkilerde artma riski vardır.

        Ergotamin aditif vazospastik reaksiyon riski nedeniyle sumatriptan almotriptan, rizatriptan veya zolmitriptan ile aynı anda kullanılmamalıdır. Bu maddeleri ihtiva eden bir ilacın alınmasından sonra 6 saatlik bir süre geçmeden ergotamin ihtiva eden ilacın alınmaması önerilmektedir. Ayrıca ergotamin alımından en az 24 saat sonra bu maddeleri ihtiva eden ilaçlar alınmalıdır.

        Eletriptan veya frovatriptan ile ergotamin kullanımı arasında en az 24 saatlik ara bırakılmalıdır.

        Ergotizm (vazokonstrüksiyon, konvulsiyonlar, diğer santral sinir sistemi ve gastrointestinal etkiler) riskini artıran ve ergotamin ile birlikte kullanımından kaçınılması gereken diğer ilaçlar şunlardır:

        Antibakteriyeller: Telitromisin, kinupristin / dalfopristin, tetrasiklinler

        Antifungaller: İmidazoller (ör. ketokonazol, mikonazol), triazoller (itrakonazol, posakonazol, vorikonazol

        Antiviraller: Amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, atazinavir, efavirenz

        Anestezikler: Halotan, doğum yapmak üzere olan uterusta ergometrinin etkisini azaltmaktadır. Antidepresanlar: Reboksetin ile birlikte kullanımda ergo ile ilişkili hipertansiyonda artma olasılığı bulunmaktadır.

        Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

        Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

        Pediyatrik popülasyon:

        Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

        • 4.6 - Gebelik ve laktasyon

        Genel tavsiye:

        Gebelik kategorisi: X

        Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

        Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadır.

        Oral kontraseptifler kafeinin klerensini %30-50 oranında azaltmaktadır.

        Gebelik dönemi

        Ergotamin gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açmaktadır. Ergotamin gebelik döneminde kontrendikedir (bölüm 4.3 - Kontrendikasyonlar’a bakınız). Ergotamin, plasenta ve göbek bağı üzerine vazokonstrüktör ve oksitosik özelliklerinden dolayı gebelere önerilmez. Oksitosik etki özellikle üçüncü trimesterde maksimumdur.

        Gebelerde kontrendikedir.

        Laktasyon dönemi:

        Ergotamin laktasyon döneminde kontrendikedir (bölüm 4.3 - Kontrendikasyonlar’a bakınız).

        Ergotamin anne sütüne geçmektedir ve bebeklerde kusma, diyare, zayıf nabız ve stabil olmayan kan basıncı gibi ergotizm belirtilerine yol açabilmektedir.

        Üreme yeteneği / fertilite

        Bazı çalışmalarda nonsteroidal antienflamatuvar ve ilaçların ve kafeinin fertilite üzerine engelleyici etkisi olduğu bildirilmekle birlikte kesin sonuca varılmamıştır.

        Parasetamolün oral kullanımı hakkında yapılan üreme çalışmalarından derlenen verilerde herhangi bir malformasyon veya fenotoksisite bulgusu saptanmamıştır.

        Hayvanlarda yapılan kronik toksisite araştırmalarında parasetamolün testiküler atrofiye neden olduğu ve spermatogenezi inhibe ettiği bildirilmiştir. İnsanlarda fertilite üzerindeki etkisini araştıran çalışma bulunmamaktadır.

        • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

          AVMİGRAN ile sersemlik ve anksiyete belirtileri (titreme, terleme vb.) bildirilmiştir. Bu şekilde belirtiler gösteren hastaların araç ve makine kullanmaması veya bu reaksiyonların kendileri ya da başkaları için risk oluşturacağı aktivitelerden kaçınması gerekmektedir.

          AVMİGRAN bazı kişilerde uyuklama yapabilir. Bu nedenle ve keza ilacın endike olduğu durumun (migren) özelliği nedeniyle AVMİGRAN kullanan kişilerin otomobil veya başka yoğun dikkat gerektiren makineleri kullanmaları önerilmez.

          • 4.8. İstenmeyen etkiler

            AVMİGRAN’ın kafein bileşeni istenmeyen stimülan etkilere yol açabilir.

            Tüm yan etkiler arasında en yaygın görüleni bulantı ve kusmadır. Ergotamin dozuna bağlı olarak vazokonstrüksiyon belirti ve semptomları ortaya çıkabilir.

            Kafeinin günlük 520 mg’a kadar kullanımında sağlıklı kişilerde herhangi bir istenmeyen etki tespit edilmez. Ancak kafeine hassas veya kafein kullanmayan kişilerde yüksek dozlarda kullanımı bazı istenmeyen etkilere yol açabilir. Bunlar: tremor, insomnia, irritabilite, sinirlilik, anksiyete, baş ağrısı, kulak çınlaması, aritmi ve taşikardi, diürez, gastrointestinal rahatsızlıklar ve hızlı solunumdur.

            Bu istenmeyen etkilerin görüldüğü kişiler AVMİGRAN veya kafein içerikli diğer ilaçların kullanımını durdurmalıdırlar.

            Kafeinin düzenli kullanımı sonrası kullanımına ara verilmesi, 1 hafta sürecek bazı semptomların tekrar ortaya çıkmasına sebep olabilir. Bunlar: baş ağrısı, yorgunluk ve dikkatte azalmadır.

            Aşağıdaki tabloda görülme sıklıklarına göre istenmeyen etkiler yer almaktadır. Sıklıklar şöyledir: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100, < 1/10), yaygın olmayan (> 1/1.000, < 1/100), seyrek (> 1/10.000, < 1/1.000) ve çok seyrek (< 1/10.000) olarak tanımlanmaktadır.

            Kan ve lenf sistemi hastalıkları

            Seyrek: Çok miktarda alındığında anemi, methemoglobinemi, uzun süreli kullanımda hemolitik anemiye bağlı trombositopeni, trombositopenik purpura, lökopeni, nötropeni ve pansitopeni gibi kan sayımı değişiklikleri

            Bu yan etkiler parasetamol ile neden-sonuç ilişkisi içinde değildir.

            Çok seyrek: Agranulositoz

            Bağışıklık sistemi hastalıkları

            Seyrek: Aşırı duyarlılık reaksiyonları¹ , alerjik reaksiyonlar, erupsiyon, ürtiker

            Çok seyrek: Lyell sendromu, Stevens Johnson sendromu

            Bilinmiyor: Anafilaksi, bronkospazm, pozitif alerji testi, immün trombositopeni

            Sinir sistemi hastalıkları

            Yaygın: Sersemlik, baş ağrısı, baş dönmesi, somnolans, parestezi

            Yaygın olmayan: Hipoestezi (ör. hissizlik)

            Bilinmiyor: Santral sinir sistemi stimülasyonu, insomni, tremor, ensefalopati

            Kulak ve iç kulak hastalıkları

            Seyrek: Vertigo

            Kardiyak hastalıkları

            Yaygın olmayan: Siyanoz

            Seyrek: Bradikardi,taşikardi

            Çok seyrek: Miyokard iskemisi, miyokard infarktüsü

            Bilinmiyor: Palpitasyon

            Vasküler hastalıklar

            Yaygın olmayan: Periferik vazokonstrüksiyon

            Seyrek: Kan basıncında yükselme

            Çok seyrek: Gangren

            Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

            Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyon belirtileri

            Seyrek: Dispne, analjezik astım sendromuda dahil astım ve bronkospazm

            Gastrointestinal hastalıkları

            Yaygın: Bulantı ve kusma (migren ile ilişkili olmayan), karın ağrısı, dispepsi, flatulans, konstipasyon

            Yaygın olmayan: Diyare, Gastrointestinal kanama

            Hepatobiliyer hastalıkları

            Seyrek: Çok miktarda alındığında hepatik bozukluk

            Deri ve deri altı doku hastalıkları

            Seyrek: Deri döküntüsü, kaşıntı, ürtiker, alerjik ödem ve anjiyoödem, akut generalize eksantematöz püstülozis, eritema multiform, Stevens Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz(fatal sonuçlar dahil)

            Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

            Yaygın olmayan: Ekstremitelerde ağrı

            Seyrek : Miyalji

            Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

            Yaygın olmayan: Parasetamolün terapötik dozlarını takiben nefrotoksik etkileri yaygın değildir.

            Uygun süreli uygulamada papiler nekroz bildirilmiştir.

            Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

            Yaygın olmayan: Ekstremitelerde güçsüzlük

            Araştırmalar

            Seyrek: Nabız yokluğu

            Yaralanma ve zehirlenme

            Seyrek: Ergotizm²

            • ¹      Cilt döküntüleri, yüzde ödem, ürtiker ve dispne gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları.

            • ²      Ergotizm, periferik vasküler iskemi belirti ve semptomlarına neden olan yoğun arteriyel vazokonstrüksiyon şeklinde tanımlanmaktadır.

            Seyrek görülen intestinal iskemi vakaları, ergotamin içeren preparatların kronik kullanımı ve aşırı kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. Seyrek olarak, kronik aşırı doz veya ürünün çabuk bırakılması ile baş ağrısı provake olabilir.

            Ergotamin içeren ürünlerin uzun süre aşırı kullanımı, özellikle plevra ve retroperitoneumda olmak üzere fibrotik değişimler ile sonuçlanabilmektedir. Seyrek olarak kardiyak kapaklarda fibroz vakaları da bildirilmiştir.

            İlacın indüklediği baş ağrılarının ortaya çıkması durumu uzun süreli ve aralıksız tedavi ile rapor edilmiştir.

            Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

            Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

            • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

              Ergotamin ve kafein:

              Karaciğer ve böbrek yetmezliği olan hastalarda veya oklusif periferik damar hastalığı olan kişilerde terapötik dozlarda dahi akut veya kronik doz aşımı belirtileri görülebilir. Bunun dışında bu belirtiler ancak yüksek dozlarda ve uzun süreli kullanımlarda görülebilir. Doz aşımı belirtileri olarak bulantı, kusma, ishal, aşırı susama, üşüme hissi, deride yanma veya kaşınma, sersemlik, periferik nabzın yavaşlaması veya alınamaması nedeniyle ekstremitelerde, hissizlik, karıncalanma, ağrı ve siyanoz, hızlı nabız, hipertansiyon veya hipotansiyon, taşikardi, solunum depresyonu, stupor, koma, konfüzyon, konvülsiyonlar, şok ve bilinç kaybı bildirilmiştir. Periferik vazokonstriksiyon belirtileri veya kardiyovasküler bozukluklar daha çok kronik ergotamin zehirlenmesinde görülmüştür.

              Çok duyarlı kişilerde veya terapötik dozun aşılması ve uzun süreli kullanımı halinde kronik doz aşımı (ergotizm) gelişebilmektedir. Ekstremitelerde uyuşma, üşüme, yanma, renkte solgunluk veya morarma ve adale ağrısı başlayabilir. Bu bölgelerde nabız alınamayabilir. Giderek parmaklarda gangren gelişebilir. Anjinal ağrı, taşikardi veya bradikardi, hipotansiyon veya hipertansiyon bildirilmiştir.

              Doz aşımı durumlarında semptomatik tedavi uygulanır. Kusturma veya gastrik lavaj ile mide boşaltılmalıdır. Yeterli pulmoner ventilasyonun sürdürülmesi, hipotansiyonun ve konvülsiyonların kontrolü önemlidir. Periferal vazospazm durumunda sıcak değil fakat ılık tatbik ve iskemik uzuvların korunması gerekir. Vazodilatörlerin kullanımı yararlı olabilir ancak hipotansiyon mevcudiyeti halinde dikkatli olunmalıdır. Şiddetli vazospastik reaksiyon durumunda İ.V. nitroprusit, fentolamin veya dihidralazin gibi periferik vazodilatörlerin uygulanması önerilmektedir. Koroner konstrüksiyon durumunda nitrogliserin gibi uygun bir tedavi yapılmalıdır.

              Parasetamol doz aşımı:

              10 g’dan fazla alan yetişkinlerde toksisite olasılığı vardır. Dahası, aşırı dozun zararı siroz olmayan alkolik karaciğer hastalığı olanlarda daha büyüktür. Çocuklarda aşırı dozu takiben karaciğer hasarı göreceli olarak daha nadirdir. Karaciğer hücre hasarı ile birlikte parasetamol aşırı dozajında normal erişkinlerde 2 saat civarında olan parasetamol yarı ömrü genellikle 4 saate veya daha uzun sürelere uzar. ¹⁴C-aminopirinden sonra ¹⁴CÜ2 atılımında azalma bildirilmiştir. Bu; plazma parasetamol konsantrasyonu veya yarı ömür, veya konvansiyonel karaciğer fonksiyon testi ölçümlerine nazaran parasetamol aşırı dozajı ile karaciğer hücre hasarı arasında daha iyi ilişki kurar. Parasetamole bağlı fulminant karaciğer yetmezliğini takiben gelişen akut tübüler nekrozdan dolayı böbrek yetmezliği oluşabilir. Bununla beraber, bunun insidansı başka nedenlerden dolayı fulminant karaciğer yetmezliği olan hastalarla karşılaştırıldığında bu grup hastalarda daha sık değildir. Nadiren, ilaç aldıktan 2-10 gün sonra, sadece minimal karaciğer toksisitesi ile birlikte renal tübüler nekroz oluşabilir. Aşırı dozda parasetamol almış bir hastada kronik alkol alımının akut pankreatit gelişmesine katkıda bulunduğu bildirilmiştir. Akut aşırı doza ilaveten, parasetamolün günlük aşırı miktarlarda alımından sonra karaciğer hasarı ve nefrotoksik etkiler bildirilmiştir.

              Semptom ve belirtiler:

              Solgunluk, anoreksi, bulantı ve kusma parasetamol aşırı dozajının sık görülen erken semptomlarıdır. Hepatik nekroz parasetamol aşırı dozajının dozla ilişkili komplikasyonudur. Hepatik enzimler yükselebilir ve protrombin süresi 12 ila 48 saat içinde uzar, fakat klinik semptomlar ilacın alımını takiben 1 ila 6 gün görülmeyebilir.

              Tedavi:

              Hastayı gecikmiş hepatotoksisiteye karşı korumak için parasetamol aşırı dozajı hemen tedavi edilmelidir. Bunun için, absorpsiyonu azaltmayı (gastrik lavaj veya aktif kömür) takiben intravenöz N-asetilsistein veya oral metionin vermek gerekir. Eğer hasta kusuyorsa veya aktif kömür ile konjuge edilmişse metionin kullanılmamalıdır. Doruk plazma parasetamol konsantrasyonları aşırı dozu takiben 4 saate kadar gecikebilir. Bu nedenle hepatotoksisite riskini belirlemek için plazma parasetamol düzeyleri ilaç alımından en az 4 saat sonrasına kadar ölçülmelidir. Ek tedavi (ilave oral metionin veya intravenöz N-asetilsistein) kan parasetamol içeriği ve ilaç alımından beri geçen süre ışığı altında değerlendirilmelidir. Hepatik enzim indükleyici ilaçlar alan hastalarda, uzun süredir alkol bağımlısı olanlarda, veya kronik olarak beslenme eksikliği olanlarda N-asetilsistein ile tedavi eşiğinin %30-5O düşürülmesi önerilir, çünkü bu hastalar parasetamolün toksik etkilerine karşı daha duyarlı olabilirler. Parasetamol aşırı dozajını takiben gelişebilecek fulminant karaciğer yetmezliği tedavisi uzmanlık gerektirebilir.

              • Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

                Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.