3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör. Berrak, renksiz veya açık sarı çözelti.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

AXEPARİN yetişkinlerde aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

Özellikle ortopedik cerrahi veya kanser cerrahisi dâhil genel cerrahi geçirenler olmak üzere, orta ve yüksek riskli cerrahi uygulanan hastalarda venöz tromboemboli profilaksisinde (venlerde pıhtı oluşumunun önlenmesi)

Venöz tromboemboli riski yüksek akut kalp yetmezliği, solunum yetmezliği, ciddi enfeksiyonlar ve romatizmal hastalıkları içeren akut medikal hastalıkları olan ve mobilitesi azalmış hastalarda venöz tromboemboli profilaksisinde

Derin ven trombozu ve trombolitik tedavi veya cerrahi gerektirme ihtimali olan pulmoner emboli hariç pulmoner emboli tedavisinde

Akut koroner sendrom:

Oral asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde, kararsız angina ve non ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsü (NSTEMI) tedavisinde

Medikal olarak tedavi edilen ya da daha sonra Perkütan Koroner Girişim uygulanan hastalar dâhil olmak üzere, akut ST-segment yükselmeli miyokard infarktüsünün (STEMI) tedavisi

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Orta ve yüksek riskli cerrahi hastalarında venöz tromboemboli hastalığının profilaksisi: Orta derecede tromboemboli riski olan hastalarda, önerilen enoksaparin sodyum dozu subkütan enjeksiyon yoluyla günde bir kez 2000 IU'dur (20 mg). Enoksaparin sodyumun 2000 IU'luk (20 mg) preoperatif başlangıç dozunun (cerrahiden 2 saat önce), orta derecede riskli cerrahide etkili ve güvenli olduğu kanıtlanmıştır.

Orta düzeyde riskli hastalarda, iyileşme durumu (örn. mobilite) ne olursa olsun, enoksaparin sodyum tedavisine en az 7-10 gün devam edilmelidir. Hastanın önemli derecede azalmış olan mobilitesinde düzelme görülünceye kadar profilaksiye devam edilmelidir.

Yüksek derecede tromboemboli riski olan hastalarda önerilen enoksaparin sodyum dozu, tercihen cerrahiden 12 saat önce başlatılan ve subkütan enjeksiyon ile günde bir kez verilen 4000 IU'dur (40 mg). Enoksaparin sodyum ile preoperatif profilaksiye 12 saatten daha önce başlanması gerekiyorsa (örn. ertelenmiş bir ortopedik cerrahiyi beklemekte olan yüksek riskli hastalar), son enjeksiyon cerrahiden en geç 12 saat önce yapılmış olmalı ve cerrahiden 12 saat sonra tekrar başlanmalıdır.

Majör ortopedik cerrahi uygulanan hastalar için, 5 haftaya varan genişletilmiş tromboprofilaksi önerilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Enoksaparin sodyum aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

Enoksaparin sodyum, heparin ya da diğer düşük molekül ağırlıklı heparinler (DMAH) dâhil olmak üzere heparin türevlerine ya da bölüm 6.1'de belirtilen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

Son 100 gün içerisinde immün sistem aracılı heparin kaynaklı trombositopeni (HIT) öyküsü veya dolaşımda antikorların varlığı durumunda (ayrıca Bkz. Bölüm 4.4),

Klinik olarak anlamlı aktif kanama ya da yakın zamanda geçirilmiş hemorajik inme, gastrointestinal ülser, yüksek kanama riski olan malign neoplazm varlığı, yakın zamanda geçirilmiş beyin, spinal veya oftalmik cerrahi, bilinen veya şüphelenilen özofageal varisler, arteriyovenöz malformasyonlar, vasküler anevrizmalar veya majör intraspinal ya da intraserebral vasküler anormallikler dâhil yüksek kanama riski bulunan durumlar,

Önceki 24 saat içinde tedavi için enoksaparin sodyum kullanıldığında, spinal ya da epidural anestezi veya lokal bölgesel anestezi (Bkz. Bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diğer tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi, AXEPARİN için de potansiyel immünojenisite riski söz konusudur.

Genel

Enoksaparin sodyum, diğer DMAH'lerle dönüşümlü olarak (bir birime bir birim) kullanılamaz. Bu tıbbi ürünler üretim prosesi, moleküler ağırlık, spesifik anti-Xa ve anti-IIa aktiviteleri, birim, doz ve klinik etkinlik ile güvenlilik açısından farklıdırlar. Bu da farmakokinetik ve ilişkili biyolojik aktivitelerinin (örn. antitrombin aktivitesi ve trombosit etkileşimleri) farklı olmasına yol açar. Bu yüzden her ürünün spesifik kullanım şekline özellikle dikkat edilmesi ve talimatlara uyulması gerekmektedir.

Heparin kaynaklı trombositopeni (HIT) öyküsü (>100 gün)

Son 100 gün içinde immün sistem aracılı HIT öyküsü veya dolaşımda antikor varlığı söz konusu olan hastalarda enoksaparin sodyum kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Antikorlar birkaç yıl dolaşımda kalabilir.

Enoksaparin sodyum, dolaşımda antikor izlenmeyen heparin ilişkili trombositopeni öyküsü (>100 gün) olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Bu tip durumlarda enoksaparin sodyum kullanma kararı yalnızca dikkatli bir yarar-risk değerlendirmesinden sonra ve heparin dışı alternatif tedavilerin (örn. danaparoid sodyum veya lepirudin) düşünülmesinin ardından verilmelidir.

Trombosit sayılarının izlenmesi

Antikor aracılı HIT riski DMAH'lerde de söz konusudur. Trombositopeni ortaya çıkarsa, genellikle enoksaparin sodyum tedavisinin başlangıcını takip eden 5. ve 21. günler arasında görülür.

Postoperatif hastalarda HIT riski daha yüksektir ve genelde kardiyak cerrahi sonrası ile kanser hastalarında meydana gelir.

Bu yüzden enoksaparin sodyum ile tedaviye başlamadan önce ve daha sonra tedavi sırasında düzenli olarak trombosit sayılarının ölçülmesi tavsiye edilir.

HIT düşündüren klinik semptomlar söz konusuysa (herhangi bir yeni arteriyel ve/veya venöz tromboembolizm olayı, enjeksiyon yerinde herhangi bir ağrılı cilt lezyonu, tedavi sırasında herhangi bir alerjik ya da anafilaktoid reaksiyon), trombosit sayısı ölçülmelidir. Hastalar bu semptomların meydana gelebileceğini bilmeli ve eğer olursa birinci basamak hekimlerine bilgi vermelidir.

Pratikte trombosit sayısında doğrulanmış anlamlı bir azalma gözlenirse (başlangıç değerinin

%30-50'si) enoksaparin sodyum tedavisi hemen kesilmeli ve hasta heparin dışında alternatif

Hemoraji

Diğer antikoagülanlarla olduğu gibi herhangi bir yerde kanama meydana gelebilir. Eğer kanama meydana gelirse hemorajinin kökeni araştırılmalı ve uygun tedavi tayin edilmelidir.

Tüm diğer antikoagülan tedavilerinde olduğu gibi enoksaparin sodyum da, kanama potansiyelinin arttığı aşağıdaki durumlarda dikkatle kullanılmalıdır:

Bozulmuş hemostaz,

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eş zamanlı kullanım önerilmez:

Hemostazı etkileyen ilaçlar (Bkz. Bölüm 4.4)

Eğer kesin olarak endike değilse hemostazı etkileyen ajanların enoksaparin sodyum tedavisinden önce kesilmesi önerilmektedir. Kombinasyon endikasyonu varsa, enoksaparin sodyum uygun durumlarda dikkatli klinik ve laboratuvar takip eşliğinde kullanılmalıdır. Bu ajanlar arasında aşağıdaki gibi tıbbi ürünler bulunmaktadır:

Sistemik salisilatlar, asetilsalisilik asit (anti-inflamatuvar dozlarda) ve ketorolak dâhil olmak üzere NSAİ'ler,

Diğer trombolitikler (örn. alteplaz, reteplaz, strepotkinaz, tenekteplaz, ürokinaz) ve antikoagulanlar (Bkz. Bölüm 4.2)

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Veri yoktur.

Gebelik dönemi

İnsanlarda, enoksaparin sodyumun gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesteri sırasında plasenta bariyerini geçtiğine ilişkin herhangi bir bulgu yoktur. Birinci trimesterle ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Hayvanlardaki çalışmalarda herhangi bir fetotoksisite ya da teratojenite bulgusu ile karşılaşılmamıştır (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvanlardaki verilere göre enoksaparin sodyumun plasentadan geçişi minimaldir.

Enoksaparin sodyum gebelikte yalnızca hekimin açıkça gerekli gördüğü durumlarda kullanılmalıdır.

Enoksaparin sodyum kullanan gebe kadınlar kanama ya da aşırı antikoagülasyon açısından yakından takip edilmeli ve hemorajik risk konusunda uyarılmalıdır. Gebe kadınlarda gebe olmayan kadınlara göre hemoraji, trombositopeni ya da osteoporoz riskinde artış olduğuna ilişkin genel bir bulgu yoktur ve bu riskler prostetik kalp kapağı olan kadınlarla sınırlıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Eğer epidural anestezi planlanıyorsa, öncesinde enoksaparin sodyum tedavisinin kesilmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi

Enoksaparinin insan sütüne değişmeden geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren

sıçanlarda, enoksaparin ya da metabolitlerinin süte geçişi çok azdır. Enoksaparin sodyumun oral emilim olasılığı düşüktür. AXEPARİN emzirme sırasında kullanılabilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Enoksaparin sodyumun fertilite üzerindeki etkilerine ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlardaki çalışmalarda fertilite üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AXEPARİN'in araç ve makine kullanımı üzerine bilinen herhangi bir etkisi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Enoksaparin, klinik çalışmalarda enoksaparin alan 15.000'den fazla hastada değerlendirilmiştir. Bunlar, tromboembolitik komplikasyonlar açısından risk altındaki hastalarda ortopedik veya abdominal cerrahiyi takiben derin ven trombozunun profilaksisi için 1.776, hareket yeteneği şiddetli ölçüde kısıtlanmış akut medikal hastalarda derin ven trombozunun profilaksisi için 1.169, pulmoner embolizmin eşlik ettiği veya etmediği derin ven trombozunun tedavisi için 559, kararsız anjina ve Q-dalgasız miyokard infarktüsünün tedavisi için 1.578 ve akut ST-yükselmeli miyokard infarktüsünün tedavisi için 10.176 hastayı içermiştir.

Bu klinik çalışmalarda uygulanan enoksaparin sodyum rejimi endikasyonlara bağlı olarak farklılık göstermektedir. Cerrahiyi takiben veya hareket yeteneği ciddi ölçüde kısıtlanmış akut hastalığı bulunan olgularda derin ven trombozu profilaksisi için kullanılan enoksaparin sodyum dozu, günde bir kez olmak üzere SC yolla 4000 IU (40 mg)'dır. Pulmoner embolinin (PE) eşlik ettiği veya etmediği derin ven trombozunun (DVT) tedavisinde, enoksaparin alan hastalar 12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) subkütan dozu ya da günde bir kez 150 IU/kg (1,5 mg/kg) subkütan dozu ile tedavi edilmiştir. Kararsız anjina ve Q-dalgasız miyokard infarktüsünün tedavisi için klinik çalışmalarda, dozlar 12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) subkütan olmuş ve akut ST-yükselmeli miyokard infarktüsünün tedavisi için klinik çalışmada enoksaparin sodyum rejimi 3000 IU ‘luk (30 mg) İ.V. bolusu takiben 12 saatte bir 100 IU/kg (1 mg/kg) subkütan olmuştur.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen reaksiyonlar hemorajiler, trombositopeni ve trombositozdur (Bkz. Bölüm 4.4 ve aşağıda “Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı).

Bu klinik çalışmalarda gözlenen ve pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen diğer advers etkiler aşağıda ayrıntılı olarak verilmektedir.

Sıklıklar şöyle tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Hemoraji, hemorajik anemi*, trombositopeni, trombositoz

Seyrek: Eozinofili*, trombozla birlikte immüno-alerjik trombositopeni olguları; bunların bazılarında tromboz ile birlikte organ infarktüsü veya ekstremite iskemisi görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Alerjik reaksiyon

Seyrek: Şok dâhil olmak üzere anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar*

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı*

Vasküler hastalıklar

Seyrek: Spinal hematom* (veya nöraksiyal hematom). Bu reaksiyonlar, uzun süreli veya kalıcı paralizi dâhil değişen derecelerde nörolojik zedelenmelerle sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Hepatik enzim artışları (çoğunlukla normalin üst limitinden >3 kat yüksek transaminazlar)

Yaygın olmayan: Hepatoselüler karaciğer hasarı* Seyrek: Kolestatik karaciğer hasarı*

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Ürtiker, kaşıntı, kızarıklık Yaygın olmayan: Büllöz dermatit

Seyrek: Alopesi (saç dökülmesi)*, kutanöz vaskülit*, genellikle enjeksiyon bölgesinde meydana gelen deri nekrozu* (bu fenomenlerden önce genellikle infiltratif ve ağrılı purpura veya eritematöz plaklar görülmüştür), enjeksiyon yerinde nodüller* (kistik enoksaparin içeriği olmayan enflamatuvar nodüller). Bu nodüller birkaç gün sonra iyileşmekte ve tedavinin kesilmesine neden olmamaktadır.

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Uzun süreli tedavi (3 aydan fazla) sonrasında osteoporoz*

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon bölgesinde hematom, enjeksiyon bölgesinde ağrı, diğer enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (ödem, hemoraji, aşırı duyarlılık, inflamasyon, kitle, ağrı veya reaksiyon gibi)

Yaygın olmayan: Lokal iritasyon, enjeksiyon bölgesinde deri nekrozu

Araştırmalar

Seyrek: Hiperkalemi* (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

*: Pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen advers etkiler Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Hemoraji:

Bunlar arasında hastaların en fazla %4,2'sinde (cerrahi hastalar) bildirilen majör hemorajiler bulunmaktadır. Bu olgulardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Cerrahi hastalarda hemorajik komplikasyonlar aşağıdaki durumlarda majör kabul edilmiştir: (1) hemoraji anlamlı bir klinik olaya neden olmuşsa ya da (2) hemoglobinde ≥ 2 g/dl düşüşle birlikte gerçekleştiğinde veya ≥ 2 ünite kan ürünü transfüzyonu gerektirdiğinde. Retroperitoneal ve intrakraniyal hemorajiler her zaman majör kabul edilir.

Diğer antikoagülanlarla olduğu gibi, hemoraji aşağıdaki gibi ilişkili risk faktörlerinin varlığında meydana gelebilir: Kanamaya yatkın organik lezyonlar, invazif girişimler veya hemostazı etkileyen ilaçların birlikte kullanılması (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Sistem organ sınıfı	Cerrahi hastalarda profilaksi	Medikal hastalarda profilaksi	DVT (PE varlığında ve yokluğunda)	Kararsız anjina ve Q-dalgasız MI hastalarında tedavi	Akut STEMI hastalarında tedavi
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Hemoraji* Seyrek: Retroperitoneal hemoraji	Yaygın: Hemoraji*	Çok yaygın: Hemoraji* Yaygın olmayan: İntrakraniyal hemoraji, Retroperitoneal hemoraji	Yaygın: Hemoraji* Seyrek: Retroperitoneal hemoraji	Yaygın: Hemoraji* Yaygın olmayan: İntrakraniyal hemoraji, Retroperitoneal hemoraji

*Örneğin hematom, enjeksiyon yerinin dışında ekimoz, yara hematomu, hematüri, epistaksis ve gastrointestinal kanama.

Sistem organ sınıfı	Cerrahi hastalarda profilaksi	Medikal hastalarda profilaksi	DVT (PE varlığında ve yokluğunda)	Kararsız anjina ve Q-dalgasız MI hastalarında tedavi	Akut STEMI hastalarında tedavi
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın: Trombositoz* Yaygın: Trombositopeni	Yaygın olmayan: Trombositopeni	Çok yaygın: Trombositoz* Yaygın: Trombositopeni	Yaygın olmayan: Trombositopeni	Yaygın: Trombositoz* Trombositopeni Çok seyrek: İmmuno-alerjik trombositopeni

Trombositopeni ve trombositoz:

* Trombosit artışı>400 G/L Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda enoksaparin sodyumun etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İntravenöz, ekstrakorporeal veya subkütan enoksaparin sodyumun kazara doz aşımı hemorajik komplikasyonlara yol açabilir. Büyük dozlarda olsa dahi oral uygulamayı takiben enoksaparin sodyumun absorbe olması mümkün değildir.

Antidotu ve tedavisi:

Antikoagülan etkiler protaminin yavaş intravenöz enjeksiyonu ile büyük ölçüde nötralize edilebilmektedir. Protamin dozu enjekte edilen enoksaparin sodyum dozuna bağlı olup, enoksaparin sodyum son 8 saat içinde uygulanmış ise 1 mg protamin 100 IU (1 mg) enoksaparin sodyumun antikoagülan etkisini nötralize etmektedir. Enoksaparin sodyum uygulanmasının üstünden 8 saatten daha uzun zaman geçmiş ise veya ikinci bir protamin dozunun gerekli olduğu belirlenmiş ise, 100 IU (1 mg) enoksaparin sodyum başına 0,5 mg protamin infüzyonu uygulanabilir. Enoksaparin sodyum enjeksiyonundan 12 saat sonra, protamin uygulanmasına gerek duyulmayabilir. Bununla birlikte, yüksek protamin dozlarıyla dahi, enoksaparin sodyumun anti-Xa aktivitesi hiçbir zaman tam olarak nötralize edilmez (maksimum yaklaşık %60) (Bkz. Protamin tuzlarının reçete bilgileri).




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Bu ürün bir biyobenzerdir.

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, heparin grubu ATC Kodu: B01AB05

Farmakodinamik etkiler

Enoksaparin ortalama moleküler ağırlığı yaklaşık 4.500 dalton olan ve standart heparinin antitrombotik ve antikoagulan aktivitelerini ayrıştıran bir DMAH'dir. Etkin madde sodyum tuzudur.

İn vitro saflaştırılmış sistemde enoksaparin sodyum yüksek anti-Xa aktivite (yaklaşık 100 IU/mg) ve düşük anti-IIa ya da anti-trombin aktivitesi gösterir (yaklaşık 28 IU/mg); bunlar

arasındaki oran 3,6'dır. Antikoagulan aktiviteye anti-trombin III (ATIII) etkisi aracılık eder ve

Sağlıklı kişilerde, hastalarda ve klinik dışı modellerde enoksaparinin anti-Xa/IIa aktivitesine ek antitrombotik ve anti-inflamatuvar özelliklere sahip olduğu belirlenmiştir.

Bunlar arasında, faktör VIIa gibi diğer koagülasyon faktörlerinin ATIII'e bağımlı inhibisyonu, endojen Doku Faktörü Yolağı İnhibitör (TFPI) salıverilmesi ve vasküler endotelden kan dolaşımına vWF (von Willebrand faktörü) salınımındaki azalma bulunmaktadır. Bu faktörlerin enoksaparin sodyumun genel antitrombotik etkisine katkı sağladıkları bilinmektedir.

Profilaktik bir tedavi olarak kullanıldığında, enoksaparin sodyum aPTT'yi önemli ölçüde etkilemez. Küratif tedavi olarak kullanıldığında, doruk aktivite esnasında aPTT kontrole göre 1,5-2,2 kez uzayabilir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Cerrahiyle ilişkili venöz tromboembolik hastalığın önlenmesi

Ortopedik cerrahi sonrası uzun süreli VTE profilaksisi

Kalça replasman cerrahisi uygulanan hastalarda uzun süreli profilaksiyi değerlendiren bir çift kör çalışmada, daha önce venöz tromboembolik hastalık öyküsü bulunmayan 179 hasta hastanede yatışları sırasında 4000 IU (40 mg) enoksaparin sodyum ile tedavi edilmişler ve taburculuk sonrası 3 hafta süreyle günde bir kez SC yolla 4000 IU enoksaparin sodyum (n=90) ya da plasebo kullanacak (n=89) şekilde randomize edilmişlerdir. Uzun süreli profilaksi sırasında DVT insidansı enoksaparin sodyum grubunda plaseboya göre anlamlı ölçüde daha düşük bulunmuş ve PE bildirilmemiştir. Major kanama kaydedilmemiştir.

Etkililik verileri aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

	Enoksaparin sodyum 4000 IU (40 mg) günde bir kez SC n (%)	Plasebo günde bir kez SC n (%)
Uzun süreli profilaksi uygulanan tüm hastalar	90 (100)	89 (100)
Total VTE	6 (6,6)	18 (20,2)
Total DVT (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
Proksimal DVT (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)
*p değeri plaseboya karşı=0,008 #p değeri plaseboya karşı=0,537

İkinci bir çift kör çalışmada, VTE'si olmayan ve kalça replasman cerrahisi uygulanan 262 hastaya başlangıçta hastanede yatış sırasında 4000 IU (40 mg) SC enoksaparin sodyum uygulanmış ve bu hastalar taburcu edildikten sonra 3 hafta süreyle günde bir kez SC yolla 4000 IU (40 mg) (n=131) enoksaparin sodyum ya da plasebo (n=131) kullanacak şekilde randomize edilmişlerdir. İlk çalışmaya benzer şekilde, uzun süreli profilaksi sırasında VTE insidansı enoksaparin grubunda hem total VTE (enoksaparin sodyum 21 (%16)'e karşı plasebo 45 (%34,4); p=0,001) hem de proksimal DVT (enoksaparin sodyum 8 (%6,1)'e karşı plasebo 28 (%21,4); p < 0,001) için daha düşük bulunmuştur. Enoksaparin sodyum ve plasebo grupları arasında majör kanama açısından anlamlı fark belirlenmemiştir.

Kanser cerrahisi sonrası uzun süreli DVT profilaksisi

Çift kör, çok merkezli bir çalışmada abdominal ya da pelvik kanser nedeniyle elektif cerrahi uygulanan 332 hastada dört hafta ya da bir hafta süreli enoksaparin sodyum profilaksisi etkililik ve güvenlilik açısından karşılaştırılmıştır. Hastalar 6-10 gün süreyle enoksaparin sodyum tedavisi almışlar (4000 IU (40 mg) SC) ve ardından 21 gün süreyle enoksaparin sodyum ya da plasebo kullanacak şekilde randomize edilmişlerdir. Bilateral venografi 25-31. günler arasında gerçekleştirilmiştir (venöz tromboembolizm semptomları gelişirse daha erken). Hastalar üç ay süreyle izlenmiştir. Abdominal ya da pelvik kanser cerrahisi sonrasında dört hafta süreli enoksaparin sodyum profilaksisi, bir hafta süreli enoksaparin sodyum profilaksisi ile karşılaştırıldığında venografi ile gösterilmiş tromboz insidansını anlamlı ölçüde azaltmıştır. Çift kör faz sonunda venöz tromboembolizm oranları plasebo grubunda

%12 (n=20) ve enoksaparin sodyum grubunda %4,8 (n=8) olarak belirlenmiştir (p=0,02). Bu farklılık üçüncü ayda devam etmiştir (%13,8'e karşı %5,5 (n=23'e karşı 9), p=0,01). Çift kör fazda ya da izlem fazında kanama ya da diğer komplikasyonlar açısından farklılık belirlenmemiştir.

Hareket kısıtlılığına yol açması beklenen akut hastalığı olan kişilerde venöz tromboembolik hastalık profilaksisi

Akut hastalık sırasında hareketliliği önemli ölçüde kısıtlanmış (yürüme mesafesi ≤ 3 gün süreyle <10 metre) hastalarda DVT profilaksisi için günde bir kez 2000 IU (20 mg) SC enoksaparin sodyum, günde bir kez 4000 IU (40 mg) SC enoksaparin sodyum ve plasebo karşılaştırmak amacıyla çift kör, çok merkezli, paralel gruplu bir çalışma gerçekleştirilmiştir.

Çalışmaya kalp yetmezliği (NYHA Sınıfı III ya da İ.V.); akut solunum yetmezliği ya da

az bir VTE risk faktörü (yaş ≥ 75, kanser, geçirilmiş VTE, obezite, variköz venler, hormon terapisi, kronik kalp hastalığı ya da solunum yetmezliği) olan hastalar katılmıştır.

Çalışmaya toplam 1102 hasta kaydedilmiş ve 1073 hasta tedavi edilmiştir. Tedavi 6-14 gün sürdürülmüştür (medyan tedavi süresi 7 gün). Günde bir kez SC yolla uygulanan 4000 IU (40 mg) enoksaparin sodyum, plasebo ile karşılaştırıldığında VTE insidansını anlamlı ölçüde düşürmüştür. Etkililikle ilgili veriler aşağıdaki tabloda sunulmaktadır.

	Enoksaparin sodyum 2000 IU (20 mg) günde bir kez SC n (%)	Enoksaparin sodyum 4000 IU (40 mg) günde bir kez SC n (%)	Plasebo n (%)
Akut hastalık sırasında tedavi edilen tüm olgular	287 (100)	291 (100)	288 (100)
Total VTE (%)	43(15,0)	16 (5,5)*	43 (14,9)
Total DVT (%)	43 (15,0)	16 (5,5)	40 (13,9)
Proksimal DVT (%)	13 (4,5)	5 (1,7)	14 (4,9)
VTE = venöz tromboembolik olaylar; bunlar arasında DVT, PE, ve tromboembolik kökenli olduğu düşünülen ölüm bulunmaktadır *p değeri plaseboya karşı=0,0002

Çalışma kayıt tarihinden yaklaşık 3 ay sonra enoksaparin sodyum 4000 IU (40 mg) grubundaki VTE insidansı plasebo grubuna anlamlı ölçüde daha düşük kalmayı sürdürmüştür. Total ve majör kanama olaylarının sıklığı plasebo grubunda %8,6 ve %1,1, enoksaparin sodyum 2000 IU (20 mg) grubunda %11,7 ve %0,3 ve enoksaparin sodyum 4000 IU (40 mg) grubunda ise %12,6 ve %1,7 olarak belirlenmiştir.

Pulmoner embolizmin eşlik ettiği ya da etmediği derin ven trombozunun tedavisi

PE'nin eşlik ettiği ya da etmediği akut alt ekstremite DVT'si olan 900 hastanın katıldığı çok merkezli, paralel gruplu bir çalışmada olgular hastanede aşağıdaki tedavi gruplarına randomize edilmiştir: (i) enoksaparin sodyum 150 IU/kg (1,5 mg/kg) günde bir kez SC, (ii) enoksaparin sodyum 100 IU/kg (1 mg/kg) her 12 saatte bir SC, ya da (iii) heparin İ.V. bolus (5000 IU) ve sonrasında sürekli inüzyon (aPTT 55-85 saniye olacak şekilde). Tüm hastalara aynı zamanda, enoksaparin sodyum ya da standart heparin tedavisini izleyen ilk 72 saat

içerisinde varfarin sodyum tedavisi de başlanmış (protrombin zamanına göre INR 2,0-3,0

olacak şekilde) ve bu tedavi 90 gün süreyle devam ettirilmiştir. Enoksaparin sodyum ya da standart heparin tedavisi minimum 5 gün süreyle ve hedeflenen varfarin sodyum INR'sine ulaşılana kadar sürdürülmüştür. Her iki enoksaparin sodyum rejimi yineleyen venöz tromboembolizm riskini (DVT ve/veya PE) azaltmak açısından standart heparin tedavisine eşdeğer bulunmuştur. Aşağıdaki tabloda etkililik verileri sunulmaktadır.

	Enoksaparin sodyum 150 IU/kg (1,5 mg/kg) günde bir kez SC n (%)	Enoksaparin sodyum 100 IU/kg (1 mg/kg) günde iki kez SC n (%)	Heparin aPTT'ye göre ayarlı İ.V. terapi n (%)
PE'li ya da PE'siz tedavi edilmiş tüm DVT hastaları	298 (100)	312 (100)	290 (100)
Total VTE (%)	13 (4,4)*	9 (2,9)*	12 (4,1)
Yalnızca DVT (%)	11 (3,7)	7 (2,2)	8 (2,8)
Proksimal DVT (%)	9 (3,0)	6 (1,9)	7 (2,4)
PE (%)	2 (0,7)	2 (0,6)	4 (1,4)
VTE = venöz tromboembolik olay (DVT ve/veya PE) *Total VTE için tedavi farklarına ilişkin %95 güven aralığı:

Heparine karşı günde bir kez enoksaparin sodyum (-3,0 ila 3,5)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Enoksaparin sodyumun farmakokinetik parametreleri, önerilen dozaj sınırlarında tek ve tekrarlanan subkütan uygulamadan sonra ve tek intravenöz uygulamadan sonra esas olarak plazma anti-Xa aktivitesinin zaman süreci açısından ve ayrıca anti-IIa aktivitesine göre araştırılmıştır.

Anti-Xa ve anti-IIa farmakokinetik aktivitelerin kantitatif tayini validasyonu yapılmış

amidolitik yöntemler kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

Emilim:

Subkütan enjeksiyonun ardından anti Xa aktivitesine dayanarak enoksaparin sodyumun biyoyararlanımı % 100'e yakındır. Farklı dozlar ve doz rejimleri kullanılabilir.

Ortalama maksimum plazma anti-Xa aktivitesi subkütan enjeksiyondan 3-5 saat sonra gözlenmekte ve 2000 IU, 4000 IU, 100 IU/kg ve 150 IU/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg ve 1,5

mg/kg) dozlarının tek subkütan uygulanmasını takiben sırasıyla yaklaşık 0,2, 0,4, 1 ve 1,3 anti-Xa IU/ml'ye ulaşmaktadır.

3000 IU (30 mg) dozda İ.V. bolus ve hemen ardından subkütan yolla 12 saatte bir uygulanan 1 mg/kg, 1,16 IU/ml'lik başlangıç pik anti-Faktör Xa düzeyleri (n = 16) ve sabit durum düzeylerinin %88'ine karşılık gelen bir ortalama etkilenim sağlamıştır. Sabit duruma tedavinin ikinci gününde ulaşılmaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde günde bir kez 4000 IU (40 mg) ve günde bir kez 150 IU/kg (1,5 mg/kg) rejimlerinin tekrarlanan subkütan uygulanmasını takiben, tek doz sonrasına kıyasla yaklaşık

%15 daha yüksek bir ortalama maruz kalma oranı ile sabit duruma 2. gün ulaşılmaktadır. Günde iki kez 100 IU/kg'lık (1 mg/kg) rejiminin tekrarlanan subkütan uygulanmasını takiben sabit duruma 3. gün ile 4. gün arasında ulaşılmakta olup, tek doz sonrasına kıyasla yaklaşık

%65 daha yüksek bir ortalama maruz kalma oranı ve sırasıyla yaklaşık 1,2 ve 0,52 IU/ml'lik ortalama pik ve taban düzeyleri saptanmaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde 100-200 mg/mL'lik doz aralığında enjeksiyon hacmi ve doz konsantrasyonu farmakokinetik parametreleri etkilememektedir.

Enoksaparin sodyumun farmakokinetik profili önerilen doz aralığında lineer görünümlüdür. Hastalar arasında ve aynı hasta içinde değişkenlik düşüktür. Tekrarlanan SC uygulamalardan sonra birikim görülmez.

Subkütan uygulamadan sonra plazma anti-IIa aktivitesi anti-Xa aktivitesine kıyasla yaklaşık 10 kat daha düşüktür. Ortalama maksimum anti-IIa aktivitesi subkütan uygulamadan yaklaşık 3-4 saat sonra gözlenmekte ve günde iki kez 100 IU/kg (1 mg/kg) ve günde bir kez 150 IU/kg'ın (1,5 mg/kg) tekrarlanan uygulanmasını takiben sırasıyla 0,13 IU/ml ve 0,19 IU/ml'ye ulaşmaktadır.

Dağılım:

Enoksaparin sodyum anti-Xa aktivitesinin dağılım hacmi yaklaşık 4,3 litredir ve kan hacmine yakındır.

Biyotransformasyon:

Enoksaparin sodyum esas olarak karaciğerde, depolimerizasyon ve/veya desülfasyon yoluyla son derece azalmış biyolojik potense sahip düşük molekül ağırlıklı türlere metabolize olmaktadır.

Eliminasyon:

Enoksaparin sodyum düşük klerensli bir ilaçtır ve 150 IU/kg'lık (1,5 mg/kg) 6-saatlik İ.V. infüzyondan sonra ortalama anti-Xa plazma klerensi 0,74 L/sa düzeyindedir.

Eliminasyon monofazik görünümlüdür ve yarılanma ömrü tek SC doz sonrasında 5 saat ve tekrarlanan dozlardan sonra 7 saat civarındadır.

Aktif metabolitlerin renal klerensi uygulanan dozun yaklaşık %10'unu ve aktif ve aktif olmayan metabolitlerin renal atılımı dozun %40'ını temsil etmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Bir popülasyon farmakokinetik analizinin sonuçlarına göre, enoksaparin sodyumun kinetik profili böbrek fonksiyonu normal olduğunda yaşlı bireylerde genç bireylere kıyasla farklılık göstermemektedir. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonu yaşla birlikte düştüğünden, yaşlı hastalarda enoksaparin sodyum eliminasyonu azalma gösterebilir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

İleri evreli sirozu olan ve günde bir kez 4000 IU (40 mg) enoksaparin sodyum ile tedavi edilen hastalarda, maksimum anti-Xa aktivitesindeki azalma ile hepatik yetmezliğin şiddetindeki artış (Child-Pugh kategorisiyle değerlendirilmiştir) arasında ilişki saptanmıştır. Bu azalmanın ana sebebi, hepatik yetmezlikli hastalarda ATIII sentezindeki azalmaya bağlı olarak ATIII düzeylerinin de azalmasıdır.

Böbrek yetmezliği:

Sabit durumda anti-Xa plazma klerensi ile kreatinin klerensi arasında doğrusal bir ilişki gözlenmiştir ve bu, böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda enoksaparin sodyum klerensinin azaldığını göstermektedir. Sabit durumda eğri altında kalan alan (EAA) ile ifade edilen anti- Xa maruz kalma, tekrarlanan günde bir kez subkütan 4000 IU (40 mg) dozlarından sonra hafif

böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 ml/dakika) ve orta derecede böbrek yetmezliği

böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dakika) olan hastalarda ise, sabit durumda EAA, tekrarlanan günde bir kez subkütan 4000 IU (40 mg) dozlarından sonra ortalama %65 oranında anlamlı bir artış göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.2).

Kilo:

Tekrarlanan günde bir kez subkütan 150 IU/kg (1,5 mg/kg) doz uygulamasından sonra, anti- Xa aktivitesi için ortalama EAA sabit durumda obez sağlıklı gönüllülerde (BMI 30-48 kg/m) obez olmayan kontrollere kıyasla biraz daha yüksek olup, E(maksimum anti-Xa aktivitesi) artmamaktadır. Obez bireylerde subkütan doz uygulamasıyla daha düşük bir kiloya göre ayarlanmış klerens söz konusudur.

Kiloya göre ayarlanmamış doz uygulandığında, tek bir subkütan 4000 IU (40 mg) dozu takiben anti-Xa maruz kalma düzeyinin, normal kilolu kontrollerle karşılaştırıldığında düşük kilolu kadınlarda (<45 kg) %52 ve düşük kilolu erkeklerde (<57 kg) %27 daha yüksek olduğu saptanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Hemodiyaliz:

25 IU, 50 IU ya da 100 IU/kg'lık tek İ.V. dozlardan (0,25, 0,5 ya da 1 mg/kg) sonra enoksaparin sodyumun farmakokinetik profili kontrol popülasyonundakine benzer bulunmuş, ancak EAA değerinin kontrole göre 2 kez daha yüksek olduğu görülmüştür.

Farmakokinetik etkileşimler:

Eş zamanlı olarak birlikte uygulandığında, enoksaparin sodyum ile trombolitikler arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Enoksaparinin, Ames testi, fare lenfoma hücresi ileriye dönük mutasyon testi dâhil olmak üzere in vitro testlerde herhangi bir mutajenik aktivite göstermemiştir. Ayrıca in vitro insan lenfosit kromozomal düzensizlik testi ve in vivo sıçan kemik iliği kromozomal düzensizlik testinde klastojenik etki de gözlemlenmemiştir.

Enoksaparinin, erkek ve dişi sıçanlarda 20 mg/kg/gün subkütan doz düzeylerine kadar fertilite ve reprodüktif performans üzerinde hiçbir etkisinin olmadığı gözlemlenmiştir. Gebe sıçan ve tavşanlarda, 30 mg/kg/gün enoksaparin subkütan doz düzeylerine kadar herhangi bir

teratojenik etki veya fetotoksisite bulgusuna rastlanmamıştır.

Enoksaparinin antikogülan etkilerinin yanı sıra, 15 mg/kg/gün doz uygulaması ile hem sıçan ve köpekler üzerinde yapılan 13 haftalık subkütan toksisite araştırmalarında hem de 10 mg/kg/gün doz uygulaması ile sıçan ve maymunlar üzerinde yapılan 26 haftalık subkütan ve intravenöz toksisite araştırmalarında hiçbir yan etki bulgusuna rastlanmamıştır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Subkütan enjeksiyon:

Diğer ürünler ile karıştırılmamalıdır.

İntravenöz (Bolus) enjeksiyon (yalnızca akut STEMI endikasyonu için):

Enoksaparin sodyum, sudaki %5 dekstroz ya da normal serum fizyolojik çözeltisi (%0,9) ile güvenle uygulanabilir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Dondurmayınız. Seyreltilmiş infüzyon çözeltisi hemen kullanılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

0,2 ml çözelti içeren 2 adet enjektör.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleriâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
CLEXANE	8699809950344	302.68TL
CRUSIA	8699769950415	778.61TL
ENOX	8699717950061
OKSAPAR	8699828950073	243.37TL
VENAPERTA	8699606954774	359.95TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.
	İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.
	Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.