AZARGA steril sus. göz damlası 5 ml { Novartis } Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiglokom ilaçlar ve miyotikler ATC kodu: S01ED51

Etki mekanizması

AZARGA® iki etkin madde içerir: brinzolamid ve timolol maleat. Bu iki bileşen yükselmiş göz içi basıncını (GİB) öncelikle aköz hümör sekresyonunu azaltarak düşürürler; fakat değişik mekanizmalar aracılığıyla da bu etkilerini gösterirler. Bu maddelerin birleşik etkisi, her bir bileşiğin tek başına uygulanmasına oranla ek GİB düşüşüyle sonuçlanır.

Brinzolamid, insan gözünde baskın izoenzim olan insan karbonik anhidraz II'nin (CA-II) güçlü bir inhibitörüdür. Gözde siliyer cisimde karbonik anhidrazın inhibisyonu, muhtemelen bikarbonat iyonlarının yapımının yavaşlamasını takip eden sodyum ve sıvı taşınmasında düşüş ile aköz hümör sekresyonunu azaltır.

Timolol, intrinsik sempatomimetik, doğrudan miyokardiyal depresan veya membran stabilize edici aktivitesi olmayan seçici olmayan bir beta adrenerjik blokör ilaçtır. İnsanlardaki tonografi ve fluorofotometri çalışmaları, timololün öncelikli etkisinin azalmış aköz hümör oluşumuyla ve akış kolaylığındaki hafif artışla ilişkili olduğunu ileri sürmektedir.

Farmakodinamik etkiler:

Klinik etkiler:

Kombinasyon tedavisinden fayda göreceği düşünülen açık açılı glokomu veya oküler hipertansiyonu olan ve bazal ortalama GİB değeri 25 ila 27 mmHg arası ölçülen hastalarda, 12 ay süreyle yapılan kontrollü bir klinik çalışmada, günde iki doz AZARGA®'nın ortalama GİB düşürücü etkisi 7 ila 9 mmHg arasında bulunmuştur. AZARGA® ile dorzolamid 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml ortalama GİB düşüşü bakımından kıyaslandığında, AZARGA®'nın karşılaştırılan tıbbi üründen aşağı olmadığı tüm zaman noktalarında ve vizitlerde gözlemlenmiştir.

Açık açılı glokomu veya oküler hipertansiyonu olan ve bazal ortalama GİB değeri 25 ila 27 mmHg ölçülen hastalarda yapılan kontrollü klinik çalışmada, günde iki doz AZARGA®'nın ortalama GİB düşürücü etkisi 7 ila 9 mmHg arasında bulunmuştur ve bu sonuç günde iki kez 10

mg/ml dozunda verilen brinzolamidin etkisinden 3 mmHg daha fazla, günde iki kez 5 mg/ml dozunda verilen timololün etkisinden ise 2 mmHg daha fazladır.

Çalışma süresince tüm zaman noktalarında ve vizitlerde, hem brinzolamid hem de timolol ile kıyaslandığında GİB'de istatistiksel olarak üstün bir ortalama düşüş görülmüştür.

Kontrollü üç klinik çalışmada, AZARGA® kullanımına bağlı olarak görülen oküler rahatsızlık dorzolamid 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml ile görülenden anlamlı şekilde daha düşük bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Topikal oküler uygulamayı takiben, brinzolamid ve timolol korneadan emilir ve sistemik dolaşıma girer. Farmakokinetik bir çalışmada, sağlıklı deneklere AZARGA® kullanılmadan önce kararlı duruma ulaşmak için gerekli zamanın kısaltılması amacıyla, 2 hafta süresince günde iki kez oral brinzolamid (1 mg) kapsülleri verilmiştir. On üç hafta süresince günde iki kez AZARGA® uygulanmasını takiben brinzolamidin kararlı durum kırmızı kan hücresi (RBC) konsantrasyonlarının sağlandığını gösterecek şekilde brinzolamid RBC konsantrasyonlarının sırasıyla 4., 10. ve 15. haftalarda 18.8  3.29 mikroM, 18.1  2.68 mikroM ve 18.4  3.01 mikroM arasında değiştiği bildirilmiştir (yaklaşık 20 mikroM'da RBC'de CA-II satürasyonu).

AZARGA® uygulamasının ardından kararlı durumda, timololün ortalama plazma Cve EAAdeğerleri (C: 0.824±0.453 ng/ml; EAA: 4.71±4.29 ngê��saat/ml), 5 mg/ml timolol uygulaması ile karşılaştırıldığında (C: 1.13±0.494 ng/ml; EAA: 6.58±3.18 ngê��saat/ml) sırasıyla %27 ve %28 daha düşük bulunmuştur. AZARGA uygulamasının ardından düşük sistemik timolol maruziyeti klinik olarak önemli değildir. AZARGA uygulamasının ardından timololün ortalama Cdeğerlerine 0.79±0.45 saat içerisinde ulaşılır.

Dağılım:

Brinzolamidin plazma proteinlerine bağlanması orta derecelidir (yaklaşık %60). RBC'lerde CA- II'ye afinite ile ve CA-I'e daha düşük afinite ile bağlanmaları nedeniyle brinzolamid RBC'lerde birikmektedir. Aktif N-desetil metaboliti de aynı zamanda birincil olarak CA-I'e bağlandığı RBC'lerde birikir. Brinzolamid ve metabolitinin RBC ve CA'ya yönelik afinitesi düşük plazma konsantrasyonlarına neden olur.

Tavşanlardaki göz dokusu dağılım verileri göstermiştir ki timolol, AZARGA® uygulamasından sonra aköz hümörde 48 saate kadar görülebilir. Kararlı durumda, timolol AZARGA uygulamasından sonra 12 saate kadar insan plazmasında ölçülebilir.

Biyotransformasyon:

Brinzolamid metabolizmasının metabolik yolları N-dealkilasyonu, O-dealkilasyonu ve N-propil yan zincirinin oksidasyonunu içerir. N-desetil brinzolamid, brinzolamidin insanlarda görülen ana metabolitidir ve brinzolamid varlığında N-desetil brinzolamid de CA-I'e bağlanarak RBC'lerde birikir. İn vitro çalışmalar brinzolamid metabolizmasının diğer izoenzimlerin (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 ve CYP2C9) yanı sıra temel olarak CYP3A4'ü içerdiğini göstermiştir.

Timolol iki yol ile metabolize olur. Bir yol, tiadizol halkasındaki etanolamin yan zinciri serbest bırakır ve diğeri morfolin azot üzerinde etanolik yan zincirini ve azota komşu karbonil grubu olan benzeri bir ikinci yan zincir ortaya çıkartır. Timolol metabolizması birincil olarak CYP2D6 aracılıdır.

Eliminasyon:

Brinzolamid öncelikle renal yolla elimine edilir (yaklaşık %60). Dozun yaklaşık %20'si metabolit olarak idrar idrarda ölçülür. Eser miktardaki (<%1) N-desmetoksipropil ve O-desmetil metabolitleri ile birlikte brinzolamid ve N-desetil brinzolamid idrarda bulunan baskın bileşenlerdir.

Timolol ve metabolitleri öncelikle böbreklerden atılır. Timolol dozunun yaklaşık %20'si değişmeden idrarla atılır ve geri kalanı idrarla metabolit olarak atılır. Timololün plazma t'si, AZARGA® uygulamasının ardından 4.8 saattir.

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum Doğrusallık/doğrusal olmayan durum ile ilgili bir veri yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Brinzolamid

Klinik dışı veriler, tek doz toksisitesi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve topikal oküler iritasyon çalışmalarına dayalı olarak brinzolamid ile insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

6mg/kg/güne varan dozda oral brinzolamid (önerilen 28 µg/kg/gün insan günlük klinik dozunun 214 katı) alan tavşanlarda yapılan gelişimsel toksisite çalışmalarında, belirgin maternal toksisiteye rağmen fötal gelişim üzerinde etki görülmemiştir. Sıçanlarda yapılan benzer çalışmalarda, 18 mg/kg/gün doz brinzolamid (önerilen insan oftalmik dozunun 642 katı) alan hayvanların fetüslerinin sternebrasında ve kafataslarında kemikleşmede hafif azalma gözlenmiş, ancak 6 mg/kg/gün dozunda bu etki gözlenmemiştir. Bu bulgular anne hayvanlarda vücut ağırlığında artışta azalmanın yanı sıra metabolik asidozla ve fötusların ağırlıklarında azalmayla sonuçlanmıştır. Oral yoldan brinzolamid alan anne hayvanların yavrularında gözlenen doza bağlı fötal ağırlıkta azalma, 2 mg/kg/gün dozunda hafif (yaklaşık %5-6) ila18 mg/kg/gün dozunda ise yaklaşık %14 olmuştur. Laktasyon boyunca, yavrularda advers etki gözlenmeme seviyesi 5 mg/kg/gün'dür.

Timolol

Klinik dışı veriler, tek doz toksisitesi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve topikal oküler iritasyon çalışmalarına dayalı olarak timolol ile insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Timolol ile yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında, farelerde postnatal gelişim üzerinde herhangi bir advers etkisi olmayan gecikmiş fötal kemikleşme (14 mikrogram/kg/gün'lük klinik dozun 3500 katı veya 50 mg/kg/günlük doz) ve tavşanlarda artmış fötal resorpsiyon (günlük klinik dozun 6400 katı veya 90 mg/kg/günlük doz) göstermiştir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.