4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BAKSİL, bir beta-laktamaz inhibitörü olup belirli antibiyotiklerle (Bkz. Bölüm Farmakodinamik özellikler) kombine edilerek orta ila ağır dereceli bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde kullanılır. Kombine antibiyotik kullanımı beta-laktam antibiyotiklerinin tek başına uygulanmasına oranla daha yüksek terapötik güvence sağlamasından ötürü, klinik uygulamalarda tercih edilmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tavsiye edilen doz yetişkinler için her 6, 8 veya 12 saatte bir 500 mg-1000 mg sulbaktam olup kombine edilen antibiyotikler ile intravenöz veya intramusküler yolla uygulanabilir. Yetişkinler için günlük maksimum doz beraberinde uygulanan antibiyotiğin dozundan bağımsız olarak 4.0 g'dır. Beraberinde verilen antibiyotiğin tavsiye edilen dozu hakkındaki bilgiler kullanılan antibiyotiğe ait ürün bilgilerinden alınmalıdır.

Hastanın enfeksiyon riskinin yüksek olduğu preoperatif kısa süreli profilaksi için 0.5 ila 1 g sulbaktam, bir antibiyotik ile kombinasyon halinde narkoz başlangıcında verilmelidir. Doz bu kombinasyon için alışılageldiği üzere tekrarlanabilir. Sulbaktam ile kombinasyonunda penisilin G hakkında preoperatif profilaksi çerçevesinde tecrübeler bulunmamaktadır.

Uygulama süresi hastalığın seyrine bağlıdır ve antibiyotik verilebildiği müddetçe devam edilmelidir.

Uygulama şekli:

BAKSİL, buna uygun şekilde kombine edilmiş beta-laktam antibiyotik ile birlikte intramusküler enjeksiyon, intravenöz enjeksiyon ya da intravenöz infüzyon olarak aşağıdaki şekilde uygulanır:

İntramusküler enjeksiyon:

BAKSİL, enjeksiyon şişesinin içeriği 4 ml enjeksiyonluk su ya da izotonik sodyum çözeltisi ile çözündürülür. Enjeksiyon sırasında acı olmaması için çözelti %0.5'lik lidokain hidroklorür çözeltisi ile de hazırlanabilir. BAKSİL 'ın, beta-laktam antibiyotikten hemen önce ayrı bir enjeksiyon olarak uygulanması tavsiye edilir.

İntravenöz enjeksiyon:

İntravenöz enjeksiyon için BAKSİL enjeksiyon şişesinin içeriği en az 4 ml enjeksiyonluk su ya da izotonik sodyum çözeltisi ile çözündürülür ve tamamen çözünmesinin ardından ilaç doğrudan antibiyotikten önce enjekte edilir. Gerekli doz 3 ile 5 dakika içerisinde intravenöz yolla verilir.

İntravenöz infüzyon:

BAKSİL, enjeksiyon şişesinin içeriği, intravenöz enjeksiyon uygulamasında olduğu gibi çözdürülür ve ardından 40 ile 100 ml kadar aşağıda belirtilen infüzyon çözeltilerinden biri eklenir. Bu infüzyon çözeltisinde belirtilen antibiyotiklerden biri bulunabilir: Enjeksiyonluk su, izotonik sodyum çözeltisi, %5 glukoz çözeltisi.

Penisilin G'nin intravenöz infüzyonu:

Öngörülen tekli penisilin G dozu, BAKSİL ile birlikte 40 ile 100 ml enjeksiyonluk suda ya da

%5'lik glukoz çözeltisinde çözdürülür ve hemen verilmelidir.

Uygun doz damar içi kısa infüzyon olarak antibiyotikle birlikte 10 ile 30 dakika içerisinde verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonları ileri derecede bozulmuş olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ml/dak'nın altında) sulbaktamın vücuttan atılımı gecikmektedir. Bu nedenle sulbaktamın dozu bu tür hastalarda uygun şekilde ayarlanmalıdır: Kreatinin klerensi 15-30 ml/dak arasında olan hastalarda ise günlük maksimum doz 2.0 g sulbaktam; kreatinin klerensi 15 ml/dak'nın altında olan hastalarda ise günlük maksimum doz 1.0 g sulbaktamdır. Bu doz gün içerisinde bölünerek seçilen antibiyotik ile birlikte verilmelidir. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda antibiyotik kullanımı hakkındaki bilgiler kullanılan antibiyotiğe ait ürün bilgilerinden alınmalıdır.

Sulbaktam hemodiyaliz yolu ile kandan elimine edilir. Bu nedenle sulbaktam diyalizi takiben ve sonrasında da bir sonraki diyaliz uygulamasına kadar 24 saatten (kreatinin klerensi 5-14 ml/dak olan hastalarda) 48 saate (kreatinin klerensi<5ml/dak olan hastalarda) kadar olan aralıklarla verilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda sulbaktam dozunun ayarlanması gerekmemektedir. Ancak bu hastalarda sulbaktam ile kombine kullanılan antibiyotiğin doz ayarlaması hakkındaki bilgiler kullanılan antibiyotiğe ait ürün bilgilerinden alınmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve bebekler için günlük doz olan kg başına 50 mg sulbaktam, genel olarak uygun antibiyotikler ile kombine edilerek eşit dozlarla her 6, 8 veya 12 saatte bir uygulanabilir. Çocuklar için günlük maksimum doz kg başına 80 mg sulbaktamdır. Sulbaktamın 1 yaşından daha küçük olan çocuklardaki etkileri henüz tam anlamıyla aydınlığa kavuşturulmamıştır. Bu nedenle sulbaktamın uygulanması bu hasta grubunda yarar/risk oranı değerlendirildikten sonra yapılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Yetişkinler için uygulanan doz kullanılır. Ancak yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarında bozulma olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

BAKSİL beta-laktam antibiyotik kombinasyonlarına karşı bilinen aşırı duyarlılık durumunda kullanılmamalıdır.

Penisilinler ve sefalosporinler arasında çapraz reaksiyon oluşabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

Sulbaktam tek başına belirgin bir antibakteriyel etki göstermediğinden, bir beta-laktam antibiyotik ile kombine edilmeden kullanımı anlamsızdır.

Sulbaktam ile kombine edilecek olan antibiyotiğin kullanımı hakkındaki bilgiler kullanılan antibiyotiğe ait ürün bilgilerinden alınmalıdır.

İntramusküler uygulama için lidokainle birlikte çözündürüleceği durumlarda lidokainin kontrendikasyonları değerlendirilmelidir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

BAKSİL bronşiyel astım, ürtiker, saman nezlesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

BAKSİL ve beta-laktam antibiyotiğin birlikte kullanımında, diğer penisilinlerde de olduğu gibi ciddi ve bazen ölümcül olabilen aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktik şok) görülebilir. Bu tür bir yanıtın tehlikesinde hastanın penilisiline karşı aşırı duyarlılığı veya geçmişte gösterdiği diğer alerjik reaksiyonlar öncelikli rol oynar. Aşırı duyarlılık reaksiyonu oluştuğu zaman BAKSİL kullanımı hemen kesilmeli ve uygun bir tedaviye başlanmalıdır. Ciddi anafilaktik reaksiyonlar acil bir epinefrin tedavisi gerektirmektedir. Gerekli olması halinde oksijen, intravenöz uygulanan glukokortikoidler ve entübasyon da dahil olmak üzere solunum yolu bölgesinde tedavi uygulamaları yapılmalıdır.

Diğer antibiyotiklerle tedavilerde olduğu gibi mantarlar dahil olmak üzere, temel dirençli organizmaların ilerleme belirtileri sürekli izlenmelidir. Süperenfeksiyonun ortaya çıkması üzerine, ilaç gerekirse kesilip ve/veya uygun şekilde tedavi edilmelidir.

BAKSİL dahil hemen hemen tüm antibakteriyel ajanların kullanımı ile Clostridium difficile

ile ilişkili diyare (CDAD) rapor edilmiştir ve şiddeti hafif diyareden fatal kolite kadar

değişebilir. Antibakteriyel ajanlar ile tedavi kolonun normal florasını değiştirerek C. difficile'nin aşırı üremesine olanak sağlamaktadır.

C. difficile, CDAD gelişimine katkıda bulunan A ve B toksinlerini üretir. C. difficile'nin hipertoksin üreten suşları, bu enfeksiyonların antimikrobiyal tedaviye dirençli olmaları ve kolektomi gerektirebilmeleri nedeni ile morbidite ve mortalite artışına yol açar. Antibiyotik kullanımını takiben diyare gözlenen tüm hastalarda CDAD, göz önünde bulundurulmalıdır. CDAD oluşumu antibakteriyel ajanların kullanımından iki ay sonra bile gözlenebildiği için, hastanın dikkatli bir tıbbi öyküsü alınmalıdır. Şiddetli ve inatçı ishal durumunda BAKSİL kullanımı derhal kesilmeli ve günlük doz 4x250 mg olacak şekilde oral vankomisin tedavisi başlatılmalıdır.

CDAD şüphesi veya teşhisi durumunda, C. difficile'ye karşı kullanılanlar dışında tüm antibiyotikler kesilmelidir. Uygun sıvı ve elektrolit katkısı, protein desteği, C. difficile'ye karşı etkili olduğu bilinen bir antibiyotikle tedavi ve cerrahi müdahale düşünülmelidir.

Çözeltinin elektrolit miktarı:

Bir adet BAKSİL enjeksiyon şişesinde 4.2 mmol sodyum bulunmaktadır.

Sulbaktam bir sodyum çözeltisi olarak bulunduğundan elektrolit bozukluğu bulunan hastalarda esas itibariyle sodyum miktarına dikkat edilmesi gerekmektedir. Bu husus her bir dozda dikkate alınması gerektiği gibi bütün bir tedavi çerçevesinde ve özel doz kontrollerinde de göz önünde bulundurulmalıdır. Bu hususa özellikle de şu durumlarda dikkat edilmelidir: Renal atılım bozuklukları, çeşitli türlerde akıntılar ve ödemler (örneğin kalp yetmezliğinde, karaciğer sirozunda, residif plöra ya da peritoneal akıntılarda), bir şok terapisi çerçevesindeki kan dolaşımı takviyeleri ya da yetişkinlerde, çocuklarda ve neonatal periyotta suni beslenme sırasında.

Bu tıbbi ürün her dozunda 4.2 mmol sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Belirli risk gruplarında ve yüksek dozlarda, diğer beta-laktamlar için tanımlandığı gibi, santral sinir sistemi eksitasyon durumları, miyonik kasılma ve kramplara neden olabilir. Böbrek fonksiyonları önemli derecede azalmış hastalar, epilepsi ve menenjit hastalarında istenmeyen bu etkinin ortaya çıkma riski artmıştır.

Tüm son derece etkili, sistemik ilaçlarda olduğu gibi, bu hastalığın organ sistem açısından tedavi boyunca düzenli kontrolleri yapılması tavsiye edilir. Bu özellikle prematüre, yeni doğan bebeklerde ve küçük çocuklarda böbrek, karaciğer fonksiyon ve kan sayımı takibini içerir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Probenesid ile eş zamanlı olarak verilmesi halinde sulbaktam atılımı gecikir.

Beta-laktam antibiyotikler ile kombinasyon halinde sulbaktam ile bugüne kadar yapılan araştırmalarda, sulbaktam katkısı nedeniyle, sulbaktam ilavesi olmayan beta-laktam antibiyotik kombinasyonlarda gözlenmeyen etkileşimin ortaya çıktığı bilgisi

bulunmamaktadır. Sulbaktamın mezlosilin, piperasilin, sefotaksim veya penisilin G ile kombinasyonunda raporlandırılan tüm etkileşimler antibiyotik bileşenlerinin olası etkileşimidirler.

Sulbaktam ile kombine edilen antibiyotiklerin kullanımı hakkındaki bilgiler kullanılan antibiyotiğe ait ürün bilgilerinden alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonları ileri derecede bozulmuş olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ml/dak'nın altında) sulbaktamın vücuttan atılımı gecikeceğinden dolayı (Bkz. Bölüm Pozoloji ve uygulama şekli), sulbaktam ile kombine kullanılan antibiyotiğin etkisi değişebilir. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda sulbaktam ile kombine kullanılan antibiyotiğin etkileşimi hakkındaki bilgiler, kullanılan antibiyotiğe ait ürün bilgilerinden alınmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda sulbaktam dozunun ayarlanması gerekmemektedir (Bkz. Bölüm Pozoloji ve uygulama şekli). Ancak bu hastalarda sulbaktam ile kombine kullanılan antibiyotiğin etkileşimi hakkındaki bilgiler, kullanılan antibiyotiğe ait ürün bilgilerinden alınmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin sulbaktama ait hiç bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Ancak sulbaktamın 1 yaşından daha küçük olan çocuklardaki etkileri henüz tam anlamıyla aydınlığa kavuşturulmadığından bu hasta grubunda yarar/risk oranı değerlendirilmeden kullanılmamalıdır. Ayrıca sulbaktam ile kombine kullanılan antibiyotiğin etkileşimi hakkındaki bilgiler, kullanılan antibiyotiğe ait ürün bilgilerinden alınmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ve-veya/embriyonal/fetal gelişim/ve- veya/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri). Bugüne kadarki araştırma sonuçlarından fetusa zarar veren etkisine dair ipuçları ortaya çıkmamıştır. Sulbaktamın hamilelik döneminde insanlarda kullanımındaki potansiyel risk bilinmemektedir. Bu nedenle sulbaktam hamilelik döneminde sadece vital endikasyonda kullanılmalıdır.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Sulbaktamın insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Anne sütü alan çocuklar açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirmenin durdurulup durdurulamayacağına ya da BAKSİL tedavisinin durdurulup durdurulamayacağına

/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve BAKSİL tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Teratojenite hakkında farelerde, sıçanlarda ve ada tavşanlarında yapılan çalışmalarda ilaca bağlı deformasyona rastlanmamıştır. Anne-baba hayvanların ve sonradan gelen neslin fertilitesi ve postnatal gelişmesi sıçanlarda olumsuz etkilenmemiştir.

Sayısız deneylerde sulbaktam gerek kromozomal gerekse subkromozomal düzlemde önemli mutajenik aktiviteler göstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bugüne kadarki tecrübelere göre sulbaktamın konsantrasyon ve reaksiyon kabiliyetine etkisi bulunmamaktadır.

İstenmeyen etkilerin (Bkz. Bölüm İstenmeyen etkiler) ortaya çıkması halinde reaksiyon yeteneğinde değişiklikler görülebilebilir, araç ve makine kullanılmasında olumsuz etkiler olabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Beta-laktam antibiyotikleri ile kombinasyonunda sulbaktam ile bugüne kadar yapılan araştırmalarda sulbaktam katkısı nedeniyle, sulbaktam ilavesi olmayan beta-laktam antibiyotik kombinasyonlarının gözlenmeyen etkileşiminin ortaya çıktığı bilgisi bulunmamaktadır. Sulbaktamın mezlosilin, piperasilin, sefotaksim veya penisilin G ile kombinasyonunda raporlandırılan tüm etkileşimler antibiyotik bileşenlerinin olası etkileşimidirler.

Sulbaktam ile kombine edilen antibiyotiğin kullanma talimatı ve kısa ürün bilgilerinde yer alan etkiler göz önünde bulundurulmalıdır.

Sulbaktam ile birlikte kombine edilebilen beta-laktam antibiyotiklerle yapılan klinik çalışmalarda (n=483) görülen olası yan etkiler aşağıdaki sıklık derecesine göre listelenmiştir:

Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (≥1/1000 ila < 1/100), seyrek (≥1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Yaygın	Yaygın olmayan	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
	Mantar enfeksiyonları/ stomatit (Bkz. Bölüm 4.4)	Psödomembranöz kolit (Bkz. Bölüm 4.4)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Eozinofili	Trombositopeni, lökopeni	Trombositoz, lökositoz, nötropeni, anemi, kanama zamanı artışı*, purpura*
Bağışıklık sistemi hastalıkları
	Hipersensitivite (Bkz. Bölüm 4.4)	Anafilaktik şok (Bkz. Bölüm 4.4)
Sinir sistemi hastalıkları
Baş dönmesi		Baş ağrısı, nöbetler
Gastrointestinal hastalıklar
Diyare	Kusma	Gastrointestinal rahatsızlıklar, mide bulantısı, iştah kaybı, şişkinlik
Hepato-bilier hastalıklar
Transaminaz düzeylerinin yükselmesi		Kan bilirubin artışı
Deri ve deri altı doku hastalıkları
	Alerjik deri reaksiyonları	Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
		Kas spazmları
Böbrek ve idrar hastalıkları
		Kan kreatinin artışı, interstisyel nefrit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Tromboflebit	Enjeksiyon yerinde ağrı

*Kanama zamanı artışı ve purpura özellikle ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda, yüksek doz mezlosilin veya piperasilin ile tedavide gözlenmiştir. Bu nedenle, bu hastalarda uygun doz ayarlaması yapılması gerekmektedir. Buna ek olarak mevcut bir hastalık veya eşlik eden tedaviler nedeniyle kan pıhtılaşması bozukluğu gözlenebilir.

Beta-laktam antibiyotiklerin sulbaktam ile kombinasyonlarında, daha önceki çalışmalarda beta-laktam antibiyotiklerin tek başına kullanımına göre daha sık yan etkiler gözlenmemiştir. Sulbaktam ile kombinasyonlarda bildirilen yan etkiler antibiyotik bileşenlerinin olası yan etkileridir. Antibiyotiğin kısa ürün bilgisinde, sulbaktam ve yan etkilerinin birleştirilmesi dikkate alınmalıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sulbaktam, mezlosilin, piperasilin, sefotaksim ve penisilin G'nin terapötik yelpazeleri geniştir. Dar anlamda intoksikasyonlar bilinmemektedir.

Belirlenmiş risk gruplarında ve yüksek doz verilmesi halinde, diğer beta-laktamlar için tanımlandığı gibi, santral sinir sisteminde hasara, miyonik kasılma ve kramplara neden olabilir. Böbrek fonksiyonları bozulmuş olan hastalarda, epilepsi ve menenjit hastalarında istenmeyen bu etkinin ortaya çıkma riski yüksektir.

Örneğin; kramplar gibi merkezi sinir sistemi bozukluklarında diazepam ile sedasyon tedavisi önerilir.

Anafilaktik reaksiyonlarda bilinen acil tedbirlerin mümkün olduğunca şokun ilk belirtisinde alınması gerekmektedir.

Sulbaktam hemodiyaliz edilmelidir. Böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarda doz aşımı durumunda hemodiyaliz yoluyla daha yüksek eliminasyon sağlanabilir.

Psödomembranöz enterokolit tedavisi:

Burada endikasyona bağlı olarak tedavinin sona erdirilmesi iyice düşünülmeli ve gerektiğinde acilen uygun bir tedaviye başlanmalıdır (örneğin etkinliği klinik olarak kanıtlanmış olan özel antibiyotik/kemoterapötiklerin alınması). Bağırsak peristaltizmini engelleyen ilaçlar kontrendike olarak gösterilmiştir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.