5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri, fibroblast büyüme faktörü reseptörü (FGFR) tirozin kinaz inhibitörleri

ATC kodu: L01EN01

Etki mekanizması

Erdafitinib FGFR ailesinin üyeleri olan FGFR 1, 2, 3 ve 4'e bağlanan ve bunları inhibe eden bir oral pan-fibroblast büyüme faktörü reseptörü (FGFR) tirozin kinaz inhibitörüdür. Erdafitinib, FGFR fosforilasyonu ve sinyallemesini inhibe etmiş ve nokta mutasyonlar, amplifikasyonlar ve füzyonlar dahil olmak üzere aktive edilmiş FGFR genetik alterasyonlarını eksprese eden kanser hücre hatlarında hücre canlılığını azaltmıştır. FGFR yolağının aktive ettiği kanser hücre hatlarında % 50 tümör büyümesi inhibisyonu için gereken konsantrasyon (IC50) 0,1 ila 129,2 nM düşük nanomolar aralıktadır.

Erdafitinib, mesane kanseri dahil olmak üzere çoklu tümör tiplerinden türetilen FGFR kaynaklı hücre hatlarında ve ksenogreft modellerinde antitümör aktivite sergilemiştir.

Kardiyak elektrofizyoloji

Kanserli 187 hasta ile yapılan bir açık etkiletli, doz yükseltme ve doz ekspansiyonu çalışmasındaki Qtc aralığı doğrultusunda, erdafitinibin Qtc aralığı üzerinde büyük bir etkisi yoktur (yani >20 ms).

In vitro, erdafitinibin 183 ng/mL IC50 değeri ile insan potasyum kanal geni (hERG) blokeri olduğu ve 44,7 ng/mL'den başlayarak tavşan ventriküler uç preparatlarında aritmiyi indükleme potansiyeli olduğu gösterilmiştir. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda, erdafitinib anestezi uygulanmış köpeklerde ve kobaylarda tek intravenöz dozdan sonra ve bilinci açık köpeklerde tek oral dozdan sonra QTc aralığını uzatmıştır. Ayrıca bilinci açık köpeklerde idiyoventriküler ritm, ventriküler kaçış ritmi ve kalp hızında düşüş de gözlenmiştir. Hayvanlarda tek doz

uygulamalarının ardından erdafitinib için bağlanmamış Cdeğerleri, önerilen maksimum

klinik dozda insanlardaki bağlanmamış maruziyetlerden en az 2,4 kat daha yüksektir.

Serum fosfat

Bir popülasyon farmakokinetik/farmakodinamik (Pop PK/PD) modelinde, erdafitinibin FGFR inhibisyonunun bir farmakodinamik biyobelirteci olan serum fosfat konsantrasyonunu arttırdığı gösterilmiştir. Tedaviye başlandıktan 14 ve 21 gün sonra değerlendirildiği üzere, 5,5 – 7,0 mg/dL hedef serum fosfat konsantrasyonlarına ulaşmak üzere, önerilen doz aralığında sürekli günlük BALVERSA dozajı uygulaması yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Tablo 9: Kanserli Hastalarda 8 mg QD BALVERSA Uygulamasının Ardından Kararlı Durumda Erdafitinibin Aritmetik Ortalama (SD) Farmakokinetik Parametreleri
Kısım	Cmax µg/mL)	EAA(µg.sa/mL )	t(sa)	Pik-dip oranı	Vd/F (L)	CL/F (L/sa)	Etkili t(sa)
Erdafitinib	1,4 (0,71)	29 (18)	2,5 (2-6)	1,47 (0,34)	28,8	0,362	58,9

Açlık koşullarında tiçin medyan ve aralık

Tek ve günde bir kez tekrarlı dozaj uygulamasının ardından erdafitinib maruziyeti (gözlenen maksimum plazma konsantrasyonu [C] ve konsantrasyon eğrisi altındaki alan [EAA]) 0,5 ila 12 mg doz aralığında dozla orantılı bir şekilde artmıştır. Günde bir kez dozaj uygulamasının ardından, kararlı duruma 2 hafta sonra ulaşılmıştır ve ortalama akümülasyon oranı tek doza kıyasla 4 kattır.

Emilim:

Tek doz oral uygulamadan sonra pik plazma konsantrasyonuna ulaşmak için geçen medyan süre (t) 2,5 saatti (aralık: 2 ila 6 saat).

Erdafitinib açlık koşullarında ve yüksek yağ içerikli bir öğünden sonra sağlıklı gönüllülere uygulandığında, Cve EAA değerlerinde klinik olarak anlamlı değişiklikler meydana gelmemiştir. T 'a ulaşmak için geçen medyan süre yemekle birlikte alındığında yaklaşık 1,5 saat gecikmiştir.

Dağılım:

Kanserli hastalarda erdafitinibin ortalama görünür dağılım hacmi 28,8 L olup, ekstravasküler boşluk dışında dağılımın sınırlı olduğunu göstermektedir. Kanserli hastalarda, erdafitinib % 99,76 oranında insan plazma proteinlerine, tercihen α1-asit glikoprotein AGP'ye bağlanmıştır.

Biyotransformasyon:

Erdafitinibin başlıca eliminasyon yolu metabolizmadır. Erdafitinib, insanlarda öncelikli olarak CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından O-demetile majör metabolitine metabolize olur. CYP2C9 ve CYP3A4'ün erdafitinib toplam klirensine katkısının sırasıyla % 39 ve % 20 olduğu tahmin edilmektedir. Değişmemiş haldeki erdafitinib plazmadaki ilaçla ilişkili majör kısımdır ve dolaşımda metabolit yoktur.

Eliminasyon:

Erdafitinibin ortalama toplam klirensi (CL/F) hastalarda 0,362 L/saattir. Erdafitinibin

hastalardaki ortalama etkili yarı ömrü 58,9 saatti.

Radyolojik olarak işaretlenmiş [14C]-erdafitinibin tek bir oral uygulamasından 16 gün sonrasına kadar, dozun % 69'u dışkıda (% 14-21 değişmemiş erdafitinib olarak) ve % 19'u idrarda (% 13'ü değişmemiş erdafitinib olarak) tespit edilmiştir.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Erdafitinib doğrusal farmakokinetik özelliklere sahiptir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasyonlar:

Yaş (21-88 yaş), cinsiyet, ırk (Hispanik veya Asyalı), kilo (36 ila 132 kg), hafif ila orta şiddetli böbrek işlev bozukluğu veya hafif karaciğer işlev bozukluğu doğrultusunda, erdafitinib farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon (< 18 yaş)

Erdafitinibin farmakokinetiği pediyatrik hastalarda incelenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon (≥ 65 yaş)

Popülasyon PK analizinde, temel PK parametrelerinde istatistiksel olarak anlamlı yaş etkisi (21- 88 yaş aralığında) belirgin değildir.

Cinsiyet

Popülasyon PK analizinde, cinsiyet ışığında erdafitinibin farmakokinetiğinde klinik olarak

anlamlı farklılık gözlenmemiştir.

Genetik Polimorfizm

CYP2C9 zayıf metabolize edici

Simülasyon, erdafitinib maruziyetinin CYP2C9 *3/*3 genotipi olan hastalarda artacağının tahmin edildiğini düşündürmektedir. Bu genotipi olduğu bilinen hastalar, advers reaksiyonlarda artış yönünden izlenmelidir.

Böbrek yetmezliği

Popülasyon PK analizine göre, normal böbrek fonksiyonu olan gönüllülerle (eGFR-MDRD [tahmini glomerüler filtrasyon hızı, renal hastalıkta diyet değişikliği] ≥ 90 mL/dak/1,73 m²) ve hafif (eGFR-MDRD 60 ila 89 mL/dak/1,73 m²) ve orta şiddetli böbrek işlev bozukluğu (eGFR- MDRD 30 ila 59 mL/dak/1,73 m²) olan gönüllüler arasında erdafitinib farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin veri yoktur; bu nedenle bu hastalarda BALVERSA dikkatle uygulanmalıdır. Advers reaksiyonlar yakından izlenmeli ve Tablo 4'te önerilen biçimde BALVERSA dozu düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Popülasyon PK analizine göre, hafif ila orta şiddetli karaciğer işlev bozukluğu olan hastalarla (Ulusal Kanser Enstitüsü kriterlerine göre tanımlanan) normal karaciğer işlevi olan gönüllüler arasında erdafitinib farmakokinetiği açısından klinik olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir. Orta ila şiddetli karaciğer işlev bozukluğu olan hastalara ilişkin veri yoktur ya da olan veriler sınırlıdır; bu nedenle BALVERSA bu hastalarda dikkatle uygulanmalıdır. Advers reaksiyonlar

yakından izlenmeli ve Tablo 4'te önerilen biçimde BALVERSA dozu düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Irk

Irk/etnik kökenin erdafitinib PK'sine potansiyel etkileri, popülasyon PK analizi kapsamında ve klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Popülasyon PK analizi veri setinde, erdafitinible tedavi edilen gönüllülerin çoğu beyazdı (Beyaz, Hispanik veya Latin, % 79,4). Hispanikler % 9,9 ve Asyalılar

% 10,2'ye karşılık gelmektedir. Irk/etnik köken (Hispanik, Asyalı) ve erdafitinibin PK

parametreleri arasında istatist,ksel olarak anlamlı ilişki gözlenmemiştir.

Vücut Ağırlığı

Popülasyon PK analizinde, vücut ağırlığına göre (36 ila 132 kg) erdafitinibin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel Toksikoloji

Sıçanlarda ve köpeklerde 3 aya kadar tekrarlı doz oral toksisite çalışmaları yapılmıştır. Sıçanlarda (32 mg/kg, aralıklı dozaj programı, 7 gün tedavi/7 gün ara) ve köpeklerde (1,5 mg/kg, 7 gün tedavi/ 7 gün ara) test edilen en yüksek dozlar bağlanmamış EAA karşılaştırmaları ışığında, önerilen maksimum klinik dozun sırasıyla yaklaşık olarak 1,4 ve 1,3 katıdır. Her iki türde de, esas olarak fosfat, FGF-23 ve 1,25 dihidroksivitamin D3'ün yüksek serum konsantrasyonları ile karakterize fosfat homeostazı bozukluğu gözlenmiştir. Sıçanlarda ve köpeklerde ilaçla ilişkili birincil toksisiteler olarak hiperfosfatemiyle ilişkili kondroid displazisi/metaplazisi ve yumuşak doku mineralizasyonu gözlenmiştir.

Kondroid displazisi/metaplazisi büyüme plaklarında veya birçok kemikte sinkondrozlarda (sternum, femur) mevcut olup, klinik topallama ve sternum/kuyruk deformasyonlarına neden olmaktadır (sıçanlarda). Kalp, aort ve mide dahil olmak üzere, çoklu organ ve dokularda yumuşak doku mineralizasyonları gözlenmiştir. 32 mg/kg dozunda, bir erkek sıçanın ölümü (7 gün tedavi/7 gün ara ile aralıklı dozaj programı) aort ve miyokardiyal mineralizasyondan kaynaklanmıştır.

Sıçan ve köpeklerde anormal/düzensiz dentin ve sıçanlarda renk değişikliği ve odontoblastlarda dejenerasyon dahil olmak üzere diş anormallikleri gözlenmiştir. Başta kornea epitelinde atrofi (incelme) (sıçanlarda) ve gözyaşı bezi atrofisi (sıçanlarda ve köpeklerde) olmak üzere gözle ilişkili bulgular gözlenmiştir. Sıçanlarda veya köpeklerde glandüler dokularda (meme, tükürük bezi ve Harderian bezi) ve epitel yapılarda (dil ve ağız mukozası) ek atrofiler ve tüylerde (piloereksiyon, sert, ince tüyler veya tüylerde lokal dökülmeler) ve tırnaklarda (malformasyon, renk değişikliği veya kırılma) değişiklikler gözlenmiştir.

4 haftalık ilaçsız iyileşme periyodunun sonunda sıçanlarda ve köpeklerde yumuşak doku mineralizasyonları (köpeklerde aort mineralizasyonu dışında), kondroid displazisi ve sıçanlarda meme bezi atrofisi kısmen veya tamamen iyileşmiştir. Mekanik bir çalışmada, sıçanlara fosfat temizleyici sevelamerle takviye edilmiş bir diyet verildiğinde, yumuşak doku mineralizasyonları azalmıştır.

Tek dozun ardından modifiye Irwin testiyle nörofonksiyonal bütünlüğün değerlendirmesini içeren 1 aylık bir sıçan oral toksisite çalışmasında, erdafitinib ≥ 8 mg/kg dozunda minimal nörofonksiyonel aberasyonları (kablo testi manevralarında bozulmalar ve vücut tonusunun sarkık

olması) indüklemiştir. 8 mg/kg doz düzeylerinde, erdafitinib Cönerilen klinik dozda insan maruziyetlerinden daha azdır.

Karsinojenisite

Hayvanlarda erdafitinibin karsinojenik potansiyelinin değerlendirilmesi için uzun süreli

çalışmalar yapılmamıştır.

Genotoksisite

Erdafitinib bakteriyel ters mutasyon (Ames) tayininde mutasyonları indüklememiştir ve in vitro

mikronükleus veya in vivo sıçan kemik iliği mikronükleus tayininde genotoksik değildir.

Üreme ve Gelişimsel Toksisite Fertilite

Erdafitinible hayvanlarda ayrıca fertilite çalışmaları yapılmamıştır. Ancak 3 aylık tekrarlı doz sıçan toksisite çalışmasında, erdafitinib, önerilen maksimum klinik dozda insanlarda bağlanmamış EAA'nın 7,3 katına yakın maruziyette sıçanlarda dişi üreme organlarında etkiler göstermiştir (korpora luteada nekroz).

Embriyo-fetal toksisite

Erdafitinib maternal toksisite görülmeksizin sıçanlarda teratojenik ve embriyo-fetal açıdan toksiktir. Gebe sıçanlara organojenez periyodu süresince 1, 4 veya 8 mg/kg/gün oral dozlarında erdafitinib uygulanmıştır. 8 mg/kg/gün dozunda maternal toksisite gözlenmemiştir ancak fetal sağkalımda anlamlı azalma ve fetal ağırlıkta düşüş gözlemlenmiştir. ≥ 4 mg/kg/gün dozları bacak/pati defektleri (ektrodaktili, eksik veya şekilsiz uzun kemikler), malforme torasik ve lomber omurlar, büyük kan damarı anormallikleri (yüksek arklı/retroözofageal aort, retroözofageal subklavyan arteri) ve osifikasyon gerilikleri dahil olmak üzere fetal malformasyon ve varyasyonlarda artışla ilişkilendirilmiştir. Sıçanlarda 4 mg/kg/gün ve 8 mg/kg/gün dozlarında, maternal sistemik maruziyet, bağlanmamış EAA'ya bağlı olarak önerilen klinik dozda insan maruziyetlerinden daha düşüktü.

Çalışma Tasarımı ve Çalışma Demografik Verileri

Belirli FGFR Genetik Alterasyonları Olan, Lokal Olarak İlerlemiş veya Metastatik Ürotelyal Karsinom

BLC2001 çalışması, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik ürotelyal karsinomlu hastalarda BALVERSA'nın etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek üzere tasarlanmış çok merkezli, açık etiketli bir Faz 2 çalışmadır. Tüm hastalar araştırmanın ölçülebilir hastalık değerlendirmesine göre kaydedilmiştir Hastaların tümör dokularında aşağıdaki FGFR3 geni mutasyonlarından en az 1'inin olması: R248C, S249C, G370C, Y373C veya aşağıdaki FGFR gen füzyonlarından 1'inin olması: Merkezi laboratuvar tarafından yapılan klinik çalışma tayiniyle belirlenen FGFR3- TACC3, FGFR3-BAIAP2L1, FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7 gerekliydi.

Etkililik analizinde, hastalığı önceden en az bir kemoterapi sırasında veya sonrasında progresyon gösteren 87 hasta esas alınmıştır. Hastalar günde bir kez 8 mg BALVERSA başlangıç dozu almış ve doz, 14-17. günler arasında ölçülen serum fosfat düzeyleri 5,5 mg/dL hedefinin altında olan hastalarda günde bir kez 9 mg'ye çıkarılmıştır. Bu doz artışı, hastaların % 41'inde gerçekleşmiştir. BALVERSA hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar uygulanmıştır.

Temel hasta demografik verilerinin ve başlangıç hastalık özelliklerinin özeti aşağıda Tablo 10'da

verilmiştir.

Tablo 10: Temel Demografik Veriler ve Başlangıç Hastalık Özellikleri: BLC2001'de 8 mg günlük rejimde kemo-relaps/refrakter ürotelyal karsinomlu hastalar
	BALVERSA
N	87
Yaş (yıl)
Ortalama	65
Medyan (aralık)	67 (36, 87)
< 65	34 (% 39,1)
>= 65	53 (% 60,9)
Cinsiyet
Kadın	18 (% 20,7)
Erkek	69 (% 79,3)
Irk
Beyaz	64 (% 73,6)
Beyaz ırk dışı	7 (% 8,0)
Bilinmiyor/bildirilmemiş	16 (% 18,4)
ECOG Performans Durumu Skoru
0	44 (% 50,6)
1	36 (% 41,4)
2	7 (% 8,0)
Hemoglobin Düzeyi
< 10 g/dL	14 (% 16,1)
>= 10 g/dL	73 (% 83,9)
Kreatinin klirensi (mL/dak)
< 60	41 (% 47,1)
>= 60	46 (% 52,9)
Primer Tümör Bölgesi
Üst idrar yolları (renal pelvis, üreter)	22 (% 25,3)
Alt idrar yolları (mesane, üretra, prostatik üretra)	65 (% 74,7)
Viseral metastazlar (akciğer, karaciğer ve kemik)
Mevcut	69 (% 79,3)
Karaciğer	18 (% 20,7)
Akciğer	49 (% 56,3)
Kemik	18 (% 20,7)
Yok	18 (% 20,7)
Daha Önceki Sistemik Tedavi Basamaklarının Sayısı*
1	44 (% 50,6)
2	29 (% 33,3)
>=3	14 (% 16,0)

Not: * Önceki tedaviler gemsitabin/gemsitabin HCl, sisplatin, karboplatin, anti-PD-(L)1'lerdir.

Çalışma Bulguları

Majör etkililik sonuç ölçütleri, Solid Tümörlerde Yanıt Değerlendirme Kriterleri (RECIST) v1.1 kullanılarak araştırmacı tarafından belirlenen objektif yanıt oranı (ORR) ve yanıt süresidir (DoR). Ayrıca, etkililik sonuçları bağımsız radyolojik inceleme kurulu (IRRC) tarafından da değerlendirilmiştir.

Medyan yanıt süresi 5,3 ay ve medyan etkililik takip süresi 11,3 aydır.

Bildirilmiş etkililik bulguları aşağıda Tablo 11 ve 12'de özetlenmiştir.

Tablo 11: BLC2001 Çalışması için Etkililik bulguları

Sonlanım noktası	Araştırmacı değerlendirmesi
	N=87
Objektif Yanıt Oranı (ORR) (%) % 95 GA (%)	40,2 (29,9, 50,5)
Tam yanıt (CR) (%)	3,4
Kısmi yanıt (PR) (%)	36,8
Medyan Yanıt Süresi (ay) % 95 GA (ay)	5,6 (4,2, 7,0)

ORR = CR+PR

GA = Güven Aralığı

IRRC değerlendirmesi, hastaların % 2,3'ünde CR'ler dahil olmak üzere % 32,2 ORR ile destekleyicidir (% 95 GA: 22,4, 42,0). IRRC tarafından değerlendirilen DoR'nin 5,4 ay olduğu

tespit edilmiştir (% 95 GA: 4,2, 6,9).

Tablo 12: FGFR Genetik Alterasyonuna Göre Etkililik Bulguları

	Araştırması değerlendirmesi
FGFR mutasyonu (N=64) ORR (% 95 GA)	% 48,4 (36,2, 60,7)
FGFR3 füzyon (N=18) ORR (% 95 CI)	% 22,2 (3, 41,4)
FGFR2 füzyon (N=6) ORR (% 95 CI)	0

CASP7/FGFR3_TACC3_V3

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.