4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BAVENCIO, metastatik Merkel hücreli karsinomlu (MHK) erişkin hastaların tedavisinde

monoterapi olarak endikedir.

BAVENCIO, rezeke edilemeyen lokal ileri veya metastatik evre 1. basamak platin bazlı kemoterapiyi takiben hastalığı progresyon göstermemiş PD-L1 pozitif ürotelyal karsinomu (ÜK) olan yetişkin hastaların idame tedavisinde monoterapi olarak endikedir.

BAVENCIO, aksitinib ile kombinasyonunda ileri evre PD-L1 pozitif berrak hücreli renal kanserli yetişkin hastaların birinci basamak tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, kanser tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve bu hekimin gözetimi

altında yürütülmelidir.

Pozoloji

Önerilen BAVENCIO dozu (monoterapi olarak) her 2 haftada bir 60 dakika süresince intravenöz olarak 800 mg'dır.

Hastalar BAVENCIO ile önerilen programa uygun şekilde hastalık progresyonuna veya kabul

edilemez toksisiteye kadar tedavi edilmelidir.

Hastalık progresyonuna ya da kabul edilemez toksisiteye kadar aksitinib ile kombinasyon halinde önerilen doz her 2 haftada bir 60 dakika süreyle intravenöz olarak uygulanan 800 mg BAVENCIO ve yemeklerle birlikte veya yemeklerden bağımsız olarak günde iki defa (12 saat aralıklarla) oral yolla alınan 5 mg aksitinib'tir.

Aksitinib pozolojisi hakkındaki bilgiler için aksitinib ürün bilgilerine bakınız.

Premedikasyon

Hastalara BAVENCIO'nun ilk 4 infüzyonundan önce bir antihistaminik ajan ve parasetamol ile premedikasyon uygulanmalıdır. Dördüncü infüzyon, infüzyonla ilgili bir reaksiyon oluşmadan tamamlanırsa, sonraki dozlar için premedikasyon, doktorun kararına göre uygulanmalıdır.

Tedavi değişiklikleri

Dozun yükseltilmesi veya azaltılması önerilmez. Bireysel güvenlilik ve tolerabiliteye bağlı olarak dozun ertelenmesi veya kesilmesi gerekebilir (bakınız Tablo 1).

İmmün sistem ile ilişkili advers reaksiyonlar için ayrıntılı kılavuzlar bölüm 4.4'te açıklanmaktadır.

Tablo 1: BAVENCIO tedavisine ara verilmesi veya tedavinin kalıcı olarak kesilmesi

Tedavi ile ilişkili advers reaksiyonlar	Şiddet*	Tedavi değişikliği
İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar	Derece 1 infüzyon ile ilişkili reaksiyon	İnfüzyon hızı %50 oranında azaltılır.
	Derece 2 infüzyon ile ilişkili reaksiyon	Advers reaksiyonlar Derece 0-1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir; infüzyon %50 oranında daha yavaş hızda tekrar başlatılır.
	Derece 3 veya Derece 4 infüzyon ile ilişkili reaksiyon	Tedavi kalıcı olarak kesilir.
Pnömonit	Derece 2 pnömonit	Advers reaksiyonlar Derece 0- 1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir.

Tedavi ile ilişkili advers reaksiyonlar	Şiddet*	Tedavi değişikliği
	Derece 3 veya Derece 4 pnömonit veya tekrarlayan Derece 2 pnömonit	Tedavi kalıcı olarak kesilir.
Hepatit BAVENCIO'nun aksitinib ile kombinasyonu için aşağıya bakınız.	Aspartat aminotransferazın (AST) veya alanin aminotransferazın (ALT) üst normal limitin (ULN) >3 ve ≤5 katına kadar veya total bilirubin değerinin üst normal limitin (ULN) >1,5 ve ≤3 katına kadar yükselmesi	Advers reaksiyonlar Derece 0- 1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir.
	AST veya ALT değerlerinin ULN'nin >5 katına kadar veya total bilirubin değerinin ULN'nin >3 katına kadar yükselmesi	Tedavi kalıcı olarak kesilir.
Kolit	Derece 2 veya Derece 3 kolit veya diyare	Advers reaksiyonlar Derece 0- 1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir.
	Derece 4 kolit veya diyare veya tekrarlayan Derece 3 kolit	Tedavi kalıcı olarak kesilir.
Pankreatit	Pankreatit şüphesi	Tedaviye ara verilir.
	Pankreatit tanısı	Tedavi kalıcı olarak kesilir.
Miyokardit	Miyokardit şüphesi	Tedaviye ara verilir.
	Miyokardit tanısı	Tedavi kalıcı olarak kesilir.
Endokrinopatiler (hipotiroidizm, hipertiroidizm, adrenal yetmezlik, hiperglisemi)	Derece 3 veya Derece 4 endokrinopati	Advers reaksiyonlar Derece 0- 1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir.
Nefrit ve renal fonksiyon bozukluğu	Serum kreatin düzeyinin üst normal limitin (ULN) >1,5 ve ≤6 katına kadar yükselmesi	Advers reaksiyonlar Derece 0- 1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir.
	Serum kreatinin (ULN)>6 katı yükselmesi	Tedavi kalıcı olarak kesilir.
Deri reaksiyonları	Derece 3 döküntü	Advers reaksiyonlar Derece 0-1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir.
	Derece 4 veya tekrarlayan Derece 3 döküntü veya tanısı konmuş Stevens- Johnson sendromu (SJS) veya toksik epidermal nekroliz (TEN)	Tedavi kalıcı olarak kesilir.

Tedavi ile ilişkili advers reaksiyonlar	Şiddet*	Tedavi değişikliği
Diğer immün sistem ile ilişkili advers reaksiyonlar (miyozit, hipopitüitarizm, üveit, myastenia gravis, miyastenik sendrom, Guillain-Barré sendromu dahil)	Aşağıdakilerden herhangi birisi için:	Advers reaksiyonlar Derece 0- 1'e gerileyinceye kadar tedaviye ara verilir.
	Aşağıdakilerden herhangi birisi için: 4 advers reaksiyon (hormon replasman tedavisi ile kontrol edilen endokrinopatiler hariç) reaksiyonlar	Tedavi kalıcı olarak kesilir.

Yukarıda tanımlanmamış immün sistem ile ilişkili advers reaksiyonun Derece 2 veya Derece 3 klinik bulguları veya belirtileri

Hayatı tehdit eden ya da Derece

Tekrarlayan Derece 3 immün sistem ile ilişkili advers reaksiyon

Günde ≥10 mg prednizolon ya da eşdeğerine 12 haftadan fazla süre ile ihtiyaç duyulması

12 hafta veya üzeri devam eden Derece 2 veya Derece 3 inatçı immün sistem ile ilişkili advers

* Toksisite dereceleri Advers Olaylar için Ulusal Kanser Enstitüsü'nün Ortak Terminoloji Kriterleri Versiyon 4.0'e (NCI-CTCAE v.4.03) göre belirlenmiştir.

BAVENCIO'nun aksitinib ile kombinasyon halinde kullanımındaki tedavi modifikasyonları:

Eğer ALT ya da AST, ULN'nin 3 katından büyük veya eşit fakat 5 katından küçükse ya da total bilirubin, ULN'nin 1,5 katından büyük veya eşit fakat ULN'nin 3 katından küçükse, bu advers reaksiyonlar Derece 0-1'e gerileyinceye kadar hem BAVENCIO hem de aksitinib kullanımına ara verilmelidir. Kalıcı olduğunda (5 günden daha fazla) prednizon veya eşdeğeri ile kortikosteroid tedavisi uygulanmalı ardından ilacın azaltılarak kesilmesi düşünülmelidir. İyileşme sonrasında BAVENCIO veya aksitinib veya sıralı olarak hem BAVENCIO hem de aksitinibin tekrar başlatılması düşünülmelidir. Aksitinib'e yeniden başlanacaksa, aksitinib ürün bilgilerine göre doz azaltımı düşünülmelidir.

Eğer ALT ya da AST, ULN'nin 5 katından büyük ve eşit veya ULN'nin 3 katından büyükse ve eş zamanlı olarak toplam bilirubin ULN'nin 2 katından büyük ve eşit ya da toplam bilirubin ULN'nin 3 katından büyük ve eşit ise hem BAVENCIO hem de aksitinib kalıcı olarak kesilmeli ve kortikosteroid tedavisi düşünülmelidir.

Aksitinibin BAVENCIO ile kombinasyon halinde kullanımındaki doz modifikasyonu tavsiyeleri: BAVENCIO'nun aksitinib ile kombinasyon halinde uygulanması durumunda tavsiye edilen aksinitib doz modifikasyonları için lütfen aksitinib ürün bilgilerine bakınız.

Uygulama şekli:

BAVENCIO, sadece intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır. İntravenöz yükleme veya bolus enjeksiyon şeklinde uygulanmamalıdır.

BAVENCIO, 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözelti veya 4,5 mg/mL (%0,45) sodyum klorür enjeksiyonluk çözelti ile seyreltilmelidir. Steril, pirojenik olmayan, düşük

protein bağlama özelliğine sahip 0,2 mikrometrelik hat içi veya ek filtre kullanılarak 60 dakika süresince intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Tıbbi ürünün hazırlanması ve uygulanması ile ilgili talimatlar için bkz. Bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Hafif veya orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz önerisinde bulunmak için yeterli veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz önerisinde bulunmak için yeterli veri mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

BAVENCIO'nun 18 yaş altındaki çocuklarda ve ergenlerde güvenlilik ve etkililiği gösterilmemiştir. Şu anda mevcut olan veriler Bölüm 5.1'de açıklanmaktadır ancak pozoloji ile ilgili herhangi bir öneride bulunulamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar (≥65 yaş) için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Konsantrenin her mililitresi 20 mg avelumab içerir. Her bir 10 mL'lik flakon 200 mg avelumab içerir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

BAVENCIO alan hastalarda infüzyon ile ilişkili şiddetli olabilen reaksiyonlar bildirilmiştir

(bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar, ateş, üşüme, al basması, hipotansiyon, dispne, hırıltılı soluma, sırt ağrısı, karın ağrısı ve ürtiker gibi infüzyonla ilişkili reaksiyon bulguları ve belirtileri açısından izlenmelidir.

Derece 3 veya Derece 4 infüzyon ile ilişkili reaksiyonlarda, infüzyon durdurulmalı ve BAVENCIO ile tedavi kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Derece 1 infüzyon ile ilişkili reaksiyonlarda, infüzyon hızı, mevcut infüzyon için %50 oranında yavaşlatılmalıdır. Derece 2 infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar gösteren hastalarda, infüzyon, hasta Derece 1'e gerileyinceye veya tamamen iyileşinceye kadar geçici olarak kesilmeli, ardından infüzyon hızı %50 daha yavaş olacak şekilde yeniden başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Derece 1 veya Derece 2 infüzyon ile ilişkili reaksiyonların tekrarlaması halinde, parasetamol ve antihistaminik ile premedikasyon uygulandıktan ve infüzyon hızında uygun değişiklik yapıldıktan sonra hasta, yakından izlenmek koşuluyla BAVENCIO kullanmaya devam edebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Klinik çalışmalarda, infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar gösteren hastaların %98,6'sı (433/439) ilk infüzyon ile ilişkili reaksiyonlarını ilk 4 infüzyon boyunca geliştirmiş olup, gelişen reaksiyonların %2,7'si (12/439) Derece ≥3 idi. Geriye kalan %1,4 (6/439) hasta infüzyon ile ilişkili reaksiyonlarını ilk 4 infüzyondan sonra geliştirmiş olup, bu reaksiyonların tümü Derece 1 veya Derece 2 idi.

İmmün sistem ile ilişkili advers reaksiyonlar

BAVENCIO'a bağlı immün sistem ile ilişkili advers reaksiyonların çoğu geri dönüşlüdür ve BAVENCIO'nun geçici veya kalıcı olarak kesilmesi ile, kortikosteroidler uygulanarak ve/veya destekleyici tedavi ile iyileştirilebilir.

İmmün sistem ile ilişkili advers reaksiyon şüphesinde, etiyolojinin doğrulanması veya diğer nedenlerin dışlanması için yeterli değerlendirme yapılmalıdır. Advers reaksiyonun şiddetine bağlı olarak, BAVENCIO tedavisi durdurulmalı ve kortikosteroidler uygulanmalıdır. Bir advers reaksiyonu tedavi etmek için kortikosteroidler kullanılıyorsa, iyileşme başlar başlamaz, en az 1 ay sürdürmek kaydı ile, kortikosteroid azaltımına gidilmelidir.

İmmün sistem ile ilişkili advers reaksiyonların kortikosteroid kullanımıyla kontrol edilemediği hastalarda, diğer sistemik immün süpresanların uygulanması düşünülebilir.

İmmün sistem ile ilişkili pnömonit

BAVENCIO ile tedavi edilen hastalarda immün sistem ile ilişkili pnömonit meydana gelmiştir. BAVENCIO kullanan hastalarda bir ölümcül vaka bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar, pnömonit belirtileri ve bulguları yönünden takip edilmelidir. Pnömonit kuşkusu radyografik görüntülemeyle doğrulanmalı ve diğer nedenler dışlanmalıdır.

Derece ≥2 olaylar için kortikosteroidler uygulanmalıdır (başlangıçta günde 1-2 mg/kg

prednizon veya eşdeğeri uygulanmalı ve ardından kortikosteroid dozu azaltılarak kesilmelidir).

Derece 2 immün sistem ile ilişkili pnömonit geçene kadar BAVENCIO tedavisine ara verilmeli ve Derece 3, Derece 4 veya tekrarlayan Derece 2 immün sistem ile ilişkili pnömonit durumunda ise BAVENCIO tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

İmmün sistem ile ilişkili hepatit

BAVENCIO ile tedavi edilen hastalarda immün sistem ile ilişkili hepatit meydana gelmiştir. BAVENCIO kullanan hastalarda iki ölümcül vaka bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar, karaciğer fonksiyonunda değişiklikler, immün sistem ile ilişkili hepatit belirtileri

yönünden izlenmeli ve immün sistem ile ilişkili hepatitten başka nedenler dışlanmalıdır.

Derece ≥2 olaylar (başlangıçta günde 1-2 mg/kg prednizon veya eşdeğeri uygulanmalı ve

ardından kortikosteroid dozu azaltılarak kesilmelidir) için kortikosteroidler uygulanmalıdır.

Derece 2 immün sistem ile ilişkili hepatit geçene kadar BAVENCIO tedavisine ara verilmeli ve Derece 3 veya Derece 4 immün sistem ile ilişkili hepatit durumunda ise BAVENCIO tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

İmmün sistem ile ilişkili kolit

BAVENCIO kullanan hastalarda immün sistem ile ilişkili kolit bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar, immün sistem ile ilişkili kolit bulguları ve belirtileri yönünden izlenmeli ve diğer nedenler dışlanmalıdır. Derece ≥2 olaylar için kortikosteroidler uygulanmalıdır (başlangıçta günde 1-2 mg/kg prednizon veya eşdeğeri uygulanmalı, ardından kortikosteroid azaltılarak kesilmelidir).

Derece 2 veya Derece 3 immün sistem ile ilişkili kolit geçene kadar BAVENCIO tedavisine ara verilmeli ve Derece 4 veya tekrarlayan Derece 3 immün sistem ile ilişkili kolit durumunda ise BAVENCIO uygulaması kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

İmmün sistem ile ilişkili pankreatit

BAVENCIO kullanan hastalarda immün sistem ile ilişkili pankreatit bildirilmiştir. BAVENCIO'yu aksitinib ile kombinasyon halinde kullanan hastalarda iki fatal olgu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar immün sistem ile ilişkili pankreatitin bulguları ve belirtileri açısından izlenmelidir. Semptomatik hastalarda, uygun önlemlerin erken bir evrede başlatılması için gastroenteroloji konsültasyonu ve laboratuvar incelemeleri (görüntüleme dahil) edinilmelidir. İmmün sistem ile ilişkili pankreatitte kortikosteroidler uygulanmalıdır (başlangıç dozu olarak 1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri, ardından kortikosteroid dozu azaltılmalıdır).

İmmün sistem ile ilişkili pankreatitten şüphenildiği olgularda BAVENCIO kullanımına ara verilmelidir. İmmün sistem ile ilişkili pankreatit doğrulandığında BAVENCIO tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

İmmün sistem ile ilişkili miyokardit

BAVENCIO kullanan hastalarda immün sistem ile ilişkili miyokardit bildirilmiştir. BAVENCIO'yu aksitinib ile kombinasyon halinde kullanan hastalarda iki fatal olgu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8)

Hastalar immün sistem ile ilişkili miyokarditin bulguları ve belirtileri açısından izlenmelidir. Semptomatik hastalarda, uygun önlemlerin erken bir evrede başlatıldığından emin olabilmek için kardiyoloji konsültasyonu ve laboratuvar incelemeleri yapılmalıdır. İmmün sistem ile ilişkili miyokarditte kortikosteroidler uygulanmalıdır (başlangıç dozu olarak 1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri ardından kortikosteroid dozu azaltılmalıdır). Kortikosteroid tedavisinde ilk 24 saat içerisinde iyileşme bulunmadığında, ilave immünosüpresan (örn., mikofenolat, infliksimab, anti-timosit globülin) düşünülmelidir.

İmmün sistem ile ilişkili miyokarditten şüphelenildiği olgularda BAVENCIO kullanımına ara verilmelidir. İmmün sistem ile ilişkili miyokardit doğrulandığında BAVENCIO tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

İmmün sistem ile ilişkili endokrinopatiler

BAVENCIO kullanan hastalarda immün sistem ile ilişkili tiroid bozuklukları, immün sistem ile ilişkili adrenal yetmezlik ve Tip 1 diabetes mellitus bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar endokrinopatinin klinik belirtileri ve bulguları yönünden takip edilmelidir. BAVENCIO kullanımına Derece 3 veya Derece 4 endokrinopati iyileşene kadar ara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Tiroid bozuklukları (hipotiroidizm/hipertiroidizm)

Tiroid bozuklukları, tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar, tiroid fonksiyonundaki değişiklikler (tedavinin başında, tedavi süresince periyodik olarak ve klinik değerlendirmeye göre endike olduğu gibi) ve tiroid bozukluklarının klinik belirtileri ve bulguları yönünden takip edilmelidir. Hipotiroidizm replasman tedavisi ile ve hipertiroidizm gerektiğinde anti-tiroid tıbbi ürün ile tedavi edilmelidir.

Derece 3 veya Derece 4 tiroid bozukluklarında BAVENCIO tedavisine ara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Adrenal yetmezlik

Hastalar, tedavi sırasında ve sonrasında adrenal yetmezlik belirtileri ve bulguları yönünden takip edilmelidir. Derece ≥3 adrenal yetmezlik için kortikosteroid uygulanmalı (günde 1- 2 mg/kg intravenöz prednizon veya oral eşdeğeri), sonrasında ise günde 10 mg'a eşit veya daha az doza erişilene kadar kortikosteroid kullanımı azaltılmalıdır.

Derece 3 veya Derece 4 semptomatik adrenal yetmezlik durumunda BAVENCIO tedavisine ara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Tip 1 diabetes mellitus

BAVENCIO, diyabetik ketoasidoz da dahil olmak üzere Tip 1 diyabete neden olabilir (bkz.

Bölüm 4.8).

Hastalar, hiperglisemi veya diyabetin diğer belirtileri ve bulguları yönünden takip edilmelidir. Tip 1 diyabet için insülin tedavisi başlanır. Derece ≥3 hiperglisemili hastalarda BAVENCIO kullanımına ara verilmeli ve anti-hiperglisemikler uygulanmalıdır. İnsülin replasman tedavisi ile metabolik kontrol sağlandığında, BAVENCIO tedavisine devam edilmelidir.

İmmün sistem ile ilişkili nefrit ve böbrek fonksiyon bozukluğu

BAVENCIO, immün sistem ile ilişkili nefrite neden olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar, tedavi öncesinde ve tedavi sırasında periyodik olarak artmış serum kreatinin düzeyleri açısından takip edilmelidir. Derece ≥2 nefrit için kortikosteroidler (başlangıçta günde 1-2 mg/kg prednizon veya eşdeğeri, takiben kortikosteroid azaltılarak kesilir) uygulanmalıdır. Derece 2 veya Derece 3 nefrit, Derece ≤1'e gerileyinceye kadar BAVENCIO tedavisine ara verilmeli ve Derece 4 nefrit durumunda ise BAVENCIO tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

İmmün sistem ile ilişkili diğer advers reaksiyonlar

İmmün sistem ile ilişkili diğer klinik olarak önemli advers reaksiyonlar hastaların %1'inden azında bildirilmiştir; miyozit, hipopitüitarizm, üveit, myastenia gravis, miyastenik sendrom, enfeksiyon ile ilişkili olmayan sistit ve Guillain-Barré sendromu (bkz. bölüm 4.8).

İmmün sistem ile ilişkili advers reaksiyon şüphesinde, etiyolojinin doğrulanması veya diğer nedenlerin dışlanması için yeterli değerlendirme yapılmalıdır. Advers reaksiyonun şiddetine bağlı olarak, BAVENCIO tedavisine ara verilmeli ve kortikosteroid uygulanmalıdır. İmmün sistem ile ilişkili advers reaksiyon, Derece 1 veya daha az olduğunda BAVENCIO ile tedaviye devam edilmeli ve kortikosteroid azaltılarak kesilmelidir. BAVENCIO, tekrarlayan tüm Derece 3 ve Derece 4 immün sistem ile ilişkili advers reaksiyon durumunda kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Hepatotoksisite (aksitinib ile kombinasyon halinde)

Derece 3 ve 4 ALT ve AST yükselmesiyle seyreden hepatotoksisite, BAVENCIO'yu aksitinib ile kombinasyon halinde kullanan hastalarda, tek başına BAVENCIO kullananlara göre beklenenden daha sık oluşmuştur (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalar BAVENCIO'nun monoterapi şeklinde kullanımına kıyasla aksitinib ile kombinasyon halinde kullanıldığında karaciğer fonksiyonlarındaki değişiklikler ve belirtiler açısından daha sık izlenmelidir.

Derece 2 hepatoksisite geçene kadar BAVENCIO'a ara verilmeli ve Derece 3 veya Derece 4 hepatoksisitede kalıcı olarak kesilmelidir. Derece ≥ 2 olgularda kortikosteroid tedavileri düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Klinik çalışma dışı bırakılan hastalar

Aşağıdaki durumları olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir: aktif merkezi sinir sistemi (MSS) metastazı; aktif otoimmün hastalık veya otoimmün hastalık öyküsü; son 5 yıl içinde başka malignite öyküsü; organ nakli; terapötik immün süpresyonu gerektiren tıbbi durumlar veya aktif HIV enfeksiyonu veya hepatit B veya C.

Sodyum içeriği

Bu tıbbi ürün, her ‘‘doz''unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında

‘‘sodyum içermez''.

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari

ismi ve parti numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

BAVENCIO ile ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

BAVENCIO öncelikle katabolik yollarla metabolize olduğundan, diğer tıbbi ürünlerle farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimine sahip olması beklenmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir ek bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonlara ilişkin herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kullanım kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Doğurganlık çağındaki kadınlara BAVENCIO kullanırken hamile kalmamaları ve BAVENCIO tedavisi süresince ve BAVENCIO'nun son dozundan sonraki en az 1 ay boyunca etkin kontrasepsiyon kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda BAVENCIO kullanımına ilişkin veri mevcut değildir veya mevcut veriler

sınırlıdır. BAVENCIO gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

BAVENCIO ile hayvan üreme çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, farelerdeki gebelik modellerinde, PD-L1 sinyalinin bloke edilmesinin, fetusa toleransı bozduğu ve fetus kaybında artışa yol açtığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu sonuçlar, etki mekanizmasına bağlı olarak,

gebelik döneminde avelumab uygulamasının düşük veya ölü doğum oranlarında artış dahil olmak üzere fetal hasara yol açabileceğine ilişkin potansiyel bir riski göstermektedir.

İnsan IgG1 immünoglobülinlerinin plasenta bariyerini geçtiği bilinmektedir. Bu nedenle, avelumab gelişmekte olan fetusa geçme potansiyeline sahiptir. Klinik durum BAVENCIO ile tedavi gerektirmediği sürece, BAVENCIO'nun gebelik sırasında kullanılması tavsiye edilmez.

Laktasyon dönemi

BAVENCIO'nun insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Antikorların insan sütüne geçebileceği bilindiğinden, yenidoğan/bebekler için bir risk olduğu göz ardı edilemez.

Emzirilen bebeklerde ciddi advers reaksiyona neden olabileceğinden, emziren kadınlara tedavi sırasında ve ilacın son dozundan sonra en az 1 ay süreyle emzirmemeleri önerilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

BAVENCIO'nun erkek ve kadın fertilitesi üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

BAVENCIO'nun fertilite üzerindeki etkisini değerlendiren çalışmalar bulunmasa da, 1 aylık ve 3 aylık tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarına bakıldığında maymunlarda dişi üreme organlarında göze çarpan bir etki bulunmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BAVENCIO'nun araç veya makine kullanımı üzerinde ihmal edilebilir düzeyde bir etkisi vardır. BAVENCIO uygulanmasından sonra yorgunluk bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastalara BAVENCIO'nun kendilerini olumsuz etkilemediğinden emin olana kadar araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

BAVENCIO, immün sistem ile ilişkili advers reaksiyonlarla ilişkilidir. Bunların çoğu (şiddetli reaksiyonlar dahil) uygun tıbbi tedaviye başlandıktan sonra veya avelumabın kesilmesinden sonra ortadan kalkmıştır (bkz. Aşağıda “Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi).

Güvenlilik profilinin özeti:

Avelumab ile görülen en yaygın advers reaksiyonlar yorgunluk (%30), bulantı (%23,6), diyare

(%18,5), kabızlık (%18,1), iştah azalması (%17,6), infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (%15,9),

kusma (%15,6) ve kilo kaybıdır (%14,5).

En yaygın görülen Derece ≥3 advers reaksiyonlar anemi (%5,6), hipertansyion (%3,9), hiponatremi (%3,6), dispne (%3,5) ve karın ağrısıdır (%2,6). Ciddi advers reaksiyonlar, immün sistem ile ilişkili advers reaksiyonlar ve infüzyonla ilişkili reaksiyonlardır (bkz. Bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların listesi

Klinik çalışmalarda avelumabı her 2 haftada bir 10 mg/kg dozunda alan metastatik MHK veya lokal ileri/metastatik ürotelyal karsinomun da dahil olduğu solid tümörleri olan 2.082 hastada monoterapi olarak avelumabın güvenliliği değerlendirilmiştir (bkz. Monoterapi olarak BAVENCIO ile tedavi edilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar).

Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Kullanılan sıklık kategorileri:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Monoterapi olarak BAVENCIO ile tedavi edilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Çok yaygın:	Anemi
Yaygın:	Lenfopeni, trombositopeni
Yaygın olmayan:	Eozinofili
Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Yaygın olmayan: Seyrek:	Aşırı duyarlılık, ilaç aşırı duyarlılığı Anafilaktik reaksiyon, Tip I aşırı duyarlılık
Endokrin hastalıklar:
Yaygın:	Hipotiroidizm*, hipertiroidizm*
Yaygın olmayan: Seyrek:	Adrenal yetmezlik*, otoimmün tiroidit*, tiroidit*, otoimmün hipotiroidizm* Akut adrenokortikal yetmezlik*, hipopitüitarizm*.
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Çok yaygın: Yaygın: Yaygın olmayan:	İştah azalması Hiponatremi Hiperglisemi*
Seyrek:	Diabetes mellitus*, Tip 1 diabetes mellitus*
Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın: Yaygın olmayan:	Baş ağrısı, baş dönmesi, periferik nöropati Myastenia gravis**, miyastenik sendrom**
Seyrek:	Guillain-Barré Sendromu*, Miller Fisher sendromu*.
Göz hastalıkları:
Seyrek:	Üveit*
Kardiyak hastalıkları:
Seyrek:	Miyokardit*
Vasküler hastalıklar:
Yaygın:	Hipertansiyon
Yaygın olmayan:	Hipotansiyon, al basması
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları:
Çok yaygın:	Öksürük, dispne
Yaygın: Seyrek:	Pnömonit* İnterstisyel akciğer hastalığı*

Gastrointestinal hastalıklar:
Çok yaygın:	Bulantı, diyare, kabızlık, kusma, karın ağrısı
Yaygın:	Ağız kuruluğu
Yaygın olmayan: Seyrek:	İleus, kolit* Pankreatit*, otoimmün kolit*, enterokolit*, otoimmün pankreatit*, enterit*, proktit*
Hepato-bilier hastalıkları:
Yaygın olmayan: Seyrek:	Otoimmün hepatit*, Akut karaciğer yetmezliği*, karaciğer yetmezliği*, hepatit*, hepatotoksisite*
Deri ve deri-altı doku hastalıkları:
Yaygın:	Kaşıntı*, döküntü*, deride kuruluk, makülo-papüler döküntü*
Yaygın olmayan: Seyrek:	Egzama, dermatit, kaşıntılı döküntü*, psöriyazis*, eritem*, eritematöz döküntü*, jeneralize döküntü*, maküler döküntü*, papüler döküntü* Eritema multiforme*, purpura*, vitiligo*, jeneralize kaşıntı*, eksfolyatif dermatit*, pemfigoid*, psoriasiform dermatit, ilaç erüpsiyonu *, liken planus*.
Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları:
Çok yaygın:	Sırt ağrısı, artralji
Yaygın:	Miyalji
Yaygın olmayan: Seyrek:	Miyozit*, romatoid artrit* Artrit*, poliartrit*, oligoartrit*
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:
Yaygın olmayan: Seyrek:	Böbrek yetmezliği*, nefrit* Tübülointerstisyel nefrit*, enfeksiyon ile ilişkili olmayan sistit*
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:
Çok yaygın:	Yorgunluk, ateş, periferik ödem
Yaygın:	Asteni, üşüme, grip benzeri hastalık
Seyrek:	Sistemik inflamatuvar yanıt sendromu*
Araştırmalar
Çok yaygın:	Kilo kaybı
Yaygın:	Kan kreatinin artışı, kan alkali fosfataz artışı, lipaz artışı, gama- glutamiltransferaz artışı, amilaz artışı
Yaygın olmayan: Seyrek:	Alanin aminotransferaz (ALT) artışı*, aspartat aminotransferaz (AST) artışı*, kan kreatin fosfokinaz artışı* Transaminaz artışı*, serbest tiroksin azalması*, kan tiroid uyarıcı hormon artışı*

Yaralanma ve zehirlenme
Çok yaygın:	İnfüzyon ile ilişkili reaksiyon

*Tıbbi incelemeye göre immün sistem ile ilişkili advers reaksiyon

**Havuzlanmış analizin yanı sıra avelumab monoterapisine maruz kalan tahmini 4000 hastada advers reaksiyonlar meydana gelmiştir.

§ Yalnızca birleştirilmiş analizin veri kesim tarihinden sonra çalışma EMR 100070-003'ten (bölüm B) gözlenen reaksiyon, dolayısıyla sıklık hesaplanmıştır.

Renal hücreli karsinom Güvenlilik profilinin özeti:

BAVENCIO'nun aksitinib ile kombine şekilde kullanımındaki güvenliliği her 2 haftada bir 10 mg/kg BAVENCIO ve günde iki defa oral 5 mg aksitinib kullanan ileri evre renal hücreli karsinom (RHK)'sı olan 489 hastanın yer aldığı iki klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Bu hasta popülasyonundaki en yaygın advers reaksiyonlar diyare (%62,8), hipertansiyon (%49,3), yorgunluk (%42,9), bulantı (%33,5), disfoni (%32,7), iştah azalması (%26,0), hipotiroidizm

(%25,2), öksürük (%23,7), baş ağrısı (%21,3), dispne (%20,9) ve artraljidir (%20,9).

Advers Reaksiyonların Listesi

BAVENCIO'nun aksitinib ile kombinasyon halinde kullanıldığı iki klinik çalışmada ileri evre RHK'si olan 489 hastada bildirilen advers reaksiyonlar aşağıda sunulmuştur.

Bu reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığına göre aşağıda listelenmektedir. Kullanılan sıklık kategorileri:

Çok yaygın (≥l/10); yaygın (≥l/100 ile <1/10); yaygın olmayan (≥l/1000 ile <1/100); seyrek (≥l/10.000 ile <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Advers reaksiyonlar her bir sıklık grubunda azalan şiddetine göre sunulmuştur.

Klinik çalışma B9991002 ve B9991003'de BAVENCIO'nun aksitinib ile kombinasyon

halinde kullanıldığı hastalarda görülen advers reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın olmayan:

Püstüler döküntü

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:

Yaygın:	Anemi, trombositopeni
Yaygın olmayan:	Lenfopeni, eozinofili
Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Yaygın:	Aşırı duyarlılık reaksiyonları
Endokrin hastalıklar:
Çok yaygın:	Hipotiroidizm
Yaygın: Yaygın olmayan:	Hipertiroidizm, adrenal yetmezlik, tiroidit Otoimmün tiroidit, hipofizit
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Çok yaygın:	İştah azalması
Yaygın: Yaygın olmayan:	Hiperglisemi Diabetes mellitus, tip 1 diabetes mellitus

Sinir sistemi hastalıkları:
Çok yaygın: Yaygın: Yaygın olmayan:	Baş ağrısı, baş dönmesi Periferik nöropati Myastenia gravis, miyastenik sendrom
Kardiyak hastalıkları:
Yaygın olmayan:	Miyokardit
Vasküler hastalıklar:
Çok yaygın:	Hipertansiyon
Yaygın:	Hipotansiyon, al basması
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları:
Çok yaygın:	Disfoni, öksürük, dispne
Yaygın:	Pnömoni
Gastrointestinal hastalıklar:
Çok yaygın:	Diyare, bulantı, kabızlık, kusma, karın ağrısı
Yaygın:	Ağız kuruluğu, kolit
Yaygın olmayan:	Otoimmün kolit, otoimmün pankreatit, enterokolit, ileus, nekrotizan pankreatit
Hepato-bilier hastalıkları:
Yaygın: Yaygın olmayan:	Anormal hepatik fonksiyonu Hepatit, hepatotoksisite, immün aracılı hepatit, karaciğer bozukluğu
Deri ve deri-altı doku hastalıkları:
Çok yaygın:	Döküntü, kaşıntı
Yaygın: Yaygın olmayan:	Kaşıntılı döküntü, makülo-papüler döküntü, jeneralize kaşıntı, akneiform dermatit, eritem, maküler döküntü, papüler döküntü, eritematöz döküntü, dermatit, egzama, jeneralize döküntü İlaç erüpsiyonu, eritema multiforme, psöriyazis
Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları:
Çok yaygın:	Artralji, sırt ağrısı, miyalji
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:
Yaygın:	Akut böbrek hasarı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:
Çok yaygın:	Yorgunluk, üşüme, asteni, pireksi
Yaygın:	Periferik ödem, grip benzeri hastalık
Araştırmalar
Çok yaygın:	Kilo kaybı, alanin aminotransferaz (ALT) artışı, aspartat aminotransferaz (AST) artışı

Yaygın: Yaygın olmayan:

Kan kreatinin artışı, amilaz artışı, lipaz artışı, gama-glutamiltransferaz artışı, kan alkali fosfataz artışı, kan kreatin fosfokinaz artışı, kanda tiroid stimüle edici hormon düzeylerinde düşme, transaminaz artışı Karaciğer fonksiyonu testinde artış

Yaralanma ve zehirlenme
Çok yaygın:	İnfüzyon ile ilişkili reaksiyon

Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

Monoterapi olarak BAVENCIO için immün sistem ile ilişkili advers reaksiyonlara ilişkin veriler; faz I çalışma EMR100070-001'de solid tümörleri olan 1.650 hasta ve çalışma EMR100070-003'te MHK'lı 88 hasta, çalışma B9991001'te ürotelyal karsinomlu 344 hasta ve çalışma B9991002 ve B9991003'te BAVENCIO'yu aksitinib ile kombinasyon halinde kullanmış RHK'sı olan 489 hastadan elde edilen toplam 2.082 hastanın verilerine dayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Bu advers reaksiyonlara yönelik tedavi kılavuzları, Bölüm 4.4'te açıklanmaktadır. İmmün sistem ile ilişkili pnömonit

BAVENCIO ile monoterapi şeklinde tedavi edilen hastaların %1,3'ünde (28/2.082) immün sistem ile ilişkili pnömonit görülmüştür. Bu hastalardan 1'inde (%0,1'den az) ölümcül sonuçlu, 1'inde (%0,1'den az) Derece 4 ve 6 hastada (%0,3) Derece 3 immün sistem ile ilişkili pnömonit mevcuttur.

İmmün sistem ile ilişkili pnömonit başlangıcına kadar geçen medyan zaman 2,5 aydır (aralık: 3 gün-13,8 ay). Medyan süre 8,1 haftadır (aralık: 4 gün - >4,9 ay).

İmmün sistem ile ilişkili pnömonit nedeniyle %0,4 (9/2.082) hastada avelumab kullanımı kesilmiştir. İmmün sistem ile ilişkili pnömonitli 28 hastanın tümü kortikosteroidlerle tedavi edilmiş ve 28 hastanın 21'i (%75) medyan 9 gün süreyle yüksek doz kortikosteroidlerle tedavi edilmiştir (aralık: 1 gün-2,3 ay). İmmün sistem ile ilişkili pnömonit, 28 hastanın 18'inde (%64,3) veri kesim tarihinde iyileşmiştir.

Aksitinib ile kombinasyon halinde BAVENCIO ile tedavi edilen hastalarda, hastaların

%0,6'sında (3/489) immün sistem ile ilişkili pnömonit gelişmiştir. Bu hastaların hiçbirinde immün sistem ile ilişkili pnömonit Derece ≥ 3 görülmemiştir.

İmmün sistem ile ilişkili pnömonit için medyan başlangıç zamanı 3,7 aydır (aralık: 2,7 ay ila 8,6 ay). Medyan süre 2,6 aydır (aralık: 3,3 hafta ila 7,9 aydan fazla).

İmmün sistem ile ilişkili pnömonit hiçbir hastada BAVENCIO'nun kesilmesine neden olmamıştır. İmmün sistem ile ilişkili pnömonitli 3 hastanın hepsi medyan 3,3 ay süreyle yüksek dozda kortikosteroidlerle (aralık: 3 hafta ila 22,3 ay) tedavi edilmiştir. Veri kesim tarihinde 3 hastanın 2'sinde (%66,7) immün sistem ile ilişkili pnömonit iyileşmiştir.

İmmün sistem ile ilişkili hepatit

BAVENCIO ile monoterapi şeklinde tedavi edilen hastaların %1'inde (21/2.082) immün sistem ile ilişkili hepatit görülmüştür. Bu hastalardan 2'sinde (%0,1) ölümcül sonuçlu ve 16'sında (%0,8) Derece 3 immün sistem ile ilişkili hepatit mevcuttur.

İmmün sistem ile ilişkili hepatit başlangıcına kadar geçen medyan zaman 3,3 aydır (aralık: 9 gün-14,8 ay). Medyan süre 2,5 aydır (aralık: 1 gün - >7,4 ay).

İmmün sistem ile ilişkili hepatit nedeniyle avelumab kullanımı %0,6 (13/2.082) hastada kesilmiştir. İmmün sistem ile ilişkili hepatiti olan 21 hastanın tümü kortikosteroidlerle tedavi edilmiş ve 21 hastanın 20'si (%95,2) medyan 17 gün süreyle yüksek doz kortikosteroidlerle tedavi edilmiştir (aralık: 1 gün-4,1 ay). İmmün sistem ile ilişkili hepatit, 21 hastanın 12'sinde (%57,1) veri kesim tarihinde iyileşmiştir.

Aksitinib ile kombinasyon halinde BAVENCIO ile tedavi edilen hastalarda, hastaların

%6,3'ünde (31/489) immün sistem ile ilişkili hepatit gelişmiştir. Bu hastaların 18'inde (%3,7)

Derece 3 ve 3'ünde (%0,6) Derece 4 immün sistem ile ilişkili hepatit mevcuttur.

İmmün sistem ile ilişkili hepatit için medyan başlangıç zamanı 2,3 aydır (aralık: 2,1 hafta ila

14,5 ay). Medyan süre 2,1 haftadır (aralık: 2 gün ila 8,9 ay).

İmmün sistem ile ilişkili hepatite bağlı olarak hastaların %4,7'sinde (23/489) avelumab tedavisi kesilmiştir. İmmün sistem ile ilişkili hepatiti olan 31 hastanın hepsi hepatit tedavisi alırken, 30 hasta (%96,8) kortikosteroidlerle ve 1 hasta steroid olmayan immünosüpresan ile tedavi edilmiştir. 31 hastanın 28'i (%90,3) medyan 2,4 hafta (aralık: 1 gün ila 10,2 ay) süreyle yüksek dozda kortikosteroid tedavisi almıştır. Veri kesim tarihinde 31 hastanın 27'sinde (%87,1) immün sistem ile ilişkili hepatit iyileşmiştir.

İmmün sistem ile ilişkili kolit

BAVENCIO ile monoterapi şeklinde tedavi edilen hastaların %1,5'i (31/2.082) immün sistem ile ilişkili kolit geliştirmiştir. Bu hastaların 10'unda (%0,5) Derece 3 immün sistem ile ilişkili kolit mevcuttur.

İmmün sistem ile ilişkili kolit başlangıcına kadar geçen medyan zaman 2,0 aydır (aralık: 2 gün- 11,5 ay). Medyan süre 5,9 haftadır (aralık: 1 gün - >14 ay).

İmmün sistem ile ilişkili kolit nedeniyle avelumab kullanımı %0,5 (11/2.082) hastada kesilmiştir. İmmün sistem ile ilişkili koliti olan 31 hastanın tümü kortikosteroidlerle tedavi edilmiş ve 31 hastanın 19'i (%61,3) medyan 19 gün süreyle yüksek doz kortikosteroidlerle tedavi edilmiştir (aralık: 1 gün-2,3 ay). İmmün sistem ile ilişkili kolit, 31 hastanın 22'sinde (%71) veri kesim tarihinde geçmiştir.

Aksitinib ile kombinasyon halinde BAVENCIO ile tedavi edilen hastalarda, hastaların

%2,7'sinde (13/489) immün sistem ile ilişkili kolit gelişmiştir. Bu hastaların 9'u (%1,8) Derece 3 immün sistem ile ilişkili kolit mevcuttur.

İmmün sistem ile ilişkili kolit için medyan başlangıç zamanı 5,1 aydır (aralık: 2,3 hafta ila 14 ay). Medyan süre 1,6 haftadır (aralık: 1 gün ila 9 aydan fazla).

İmmün sistem ile ilişkili kolite bağlı olarak hastaların %0,4'ünde (2/489) avelumab tedavisi kesilmiştir. İmmün sistem ile ilişkili koliti bulunan 13 hastanın hepsi kortikosteroidlerle tedavi edilirken, 13 hastanın 12'si (%92,3) medyan 2,3 hafta (aralık: 5 gün ila 4,6 ay) yüksek doz kortikosteroidlerle tedavi edilmiştir. Veri kesim tarihinde 13 hastanın 10'unda (%76,9) immün sistem ile ilişkili kolit iyileşmiştir.

İmmün sistem ile ilişkili pankreatit

BAVENCIO monoterapisi ile tedavi edilen, multipl tümör tiplerinde yapılan klinik

çalışmalarda yer alan hastaların %1'inden daha azında (1/4.000) ve BAVENCIO'nun aksitinib

ile kombine olarak kullanıldığı hastaların, 2'si (%0,4) fatal sonuç olmak üzere, %0,6'sında (3/489) immün sistem ile ilişkili pankreatit oluşmuştur.

İmmün sistem ile ilişkili miyokardit

BAVENCIO monoterapisi ile tedavi edilen, multipl tümör tiplerinde yapılan klinik çalışmalarda yer alan hastaların %1'inden daha azında (5/4.000) ve BAVENCIO'nun aksitinib ile birlikte kullanıldığı hastaların, 2'si (%0,4) fatal sonuç olmak üzere, %0,6'sında (3/489) immün sistem ile ilişkili miyokardit oluşmuştur.

İmmün sistem ile ilişkili endokrinopatiler

Tiroid bozuklukları

BAVENCIO ile monoterapi şeklinde tedavi edilen, %6,7 (140/2.082) hastada immün sistem ile ilişkili tiroid bozukluklar gelişmiş olup, 127'sinde (%6,1) hipotiroidizm, 23'ünde (%1,1) hipertiroidizm ve 7'sinde (%0,3) tiroidit mevcuttur. Bu hastaların 4'ünde (%0,2) Derece 3 immün sistem ile ilişkili tiroid bozukluklar mevcuttur.

Tiroid bozukluk başlangıcına kadar geçen medyan zaman 2,8 aydır (aralık: 2 hafta-12,8 ay).

Medyan süre hesaplanabilir değildir (aralık: 3 gün - >27,6 ay).

İmmün sistem ile ilişkili tiroid bozukluklar nedeniyle avelumab tedavisi %0,2 (4/2.082) hastada kesilmiştir. İmmün sistem ile ilişkili tiroid bozukluklar, 140 hastanın 14'ünde (%10) veri kesim tarihinde iyileşmiştir.

Aksitinib ile kombinasyon halinde BAVENCIO ile tedavi edilen hastalarda, hastaların 111'inde (%22,7) hipotiroidi, 17'sinde (%3,5) hipertiroidi ve 7'sinde (%1,4) tiroidit olmak üzere

%24,7'sinde (121/489) immün sistem ile ilişkili tiroid bozuklukları gelişmiştir. Bu hastaların 2'sinde (%0,4) Derece 3 immün sistem ile ilişkili tiroid bozuklukları mevcuttur.

Tiroid bozuklukları için medyan başlangıç zamanı 2,8 aydır (aralık: 3,6 hafta ila 19,3 ay).

Medyan süre tahmin edilebilir değildir (aralık: 8 gün ila 23,9 aydan fazla).

Hastaların %0,2'sinde (1/489) immün sistem ile ilişkili tiroid bozukluklara bağlı olarak BAVENCIO tedavisi kesilmiştir. Veri kesim tarihinde 121 hastanın 15'inde (%12,4) tiroid bozukluğu iyileşmiştir.

Adrenal yetmezlik

BAVENCIO ile monoterapi şeklinde tedavi edilen hastaların %0,5'i (11/2.082) immün sistem ile ilişkili adrenal yetmezlik geliştirmiştir. Bu hastaların 1 tanesinde (%0,1'den az) Derece 3 immün sistem ile ilişkili adrenal yetmezlik görülmüştür.

İmmün sistem ile ilişkili adrenal yetmezlik başlangıcına kadar geçen medyan zaman 3,3 aydır (aralık: 1 gün-7,6 ay). Medyan süre hesaplanabilir değildir (aralık: 2 gün - >10,4 ay).

İmmün sistem ile ilişkili adrenal yetmezlik nedeniyle avelumab tedavisi %0,1 (2/2.082) hastada kesilmiştir. İmmün sistem ile ilişkili adrenal yetmezliği bulunan 11 hastanın tümü kortikosteroidlerle tedavi edilmiş ve 11 hastanın 5'ine (%45,5) yüksek doz sistemik kortikosteroid (≥40 mg prednizon veya eşdeğeri) uygulanmış, ardından medyan 2 gün süreyle kortikosteroidler azaltılarak kesilmiştir (aralık: 1 gün-24 gün). Adrenal yetmezlik, 3 (%27,3) hastada kortikoid tedavi ile veri kesim tarihinde iyileşmiştir.

Aksitinib ile kombinasyon halinde BAVENCIO ile tedavi edilen hastalarda, hastaların

%1,8'sinde (9/489) immün sistem ile ilişkili adrenal yetmezlik gelişmiştir. Bu hastaların 2'sinde

(%0,4) Derece 3 immün sistem ile ilişkili adrenal yetmezlik mevcuttur.

İmmün sistem ile ilişkili adrenal yetmezlik için medyan başlangıç zamanı 5,5 aydır (aralık: 3,6 hafta ila 8,7 ay). Medyan süre 2,8 aydır (aralık: 3 gün ila 15,5 aydan daha fazla).

İmmün sistem ile ilişkili adrenal yetmezlik hiçbir hastada BAVENCIO'nun kesilmesine neden olmamıştır. İmmün sistem ile ilişkili adrenal yetmezliği olan 8 hasta (%88,9) kortikosteroidlerle, 8 hastanın 2'si (%25) medyan 8 günde (aralık: 5 gün ila 11 gün) yüksek doz kortikosteroidlerle (≥ 40 mg prednizon veya eşdeğeri) tedavi edilmiştir. Veri kesim noktasında 9 hastanın 4'ünde (%44,4) adrenal yetmezlik iyileşmiştir.

Tip 1 diabetes mellitus

BAVENCIO ile monoterapi şeklinde tedavi edilen hastalarda, alternatif etiyolojisi olmaksızın Tip 1 diabetes mellitus, hastaların %0,2'sinde (5/2.082) gelişmiştir. 5 hastanın tümünde Derece 3 tip 1 diabetes mellitus gelişmiştir.



Tip 1 diabetes mellitus için medyan başlangıç zamanı 3,3 aydır (aralık: 1 gün ila 18,7 ay).

Medyan süre hesaplanabilir değildir (aralık: 14 gün - >4,8 ay).

Hastalarının %0,1'inde (2/2.082) Tip 1 diabetes mellitusa bağlı olarak BAVENCIO tedavisi



kesilmiştir. Veri kesim tarihinde 2 hastada (%40) Tip 1 diabetes mellitus iyileşmiştir.

Aksitinib ile kombinasyon halinde avelumab ile tedavi edilen hastalarda, hastaların % 1,0'ın da (5/489) alternatif bir etiyolojisi olmayan Tip 1 diabetes mellitus gelişmiştir. Bu hastaların 1'inde (% 0,2) Derece 3 Tip 1 diabetes mellitus mevcuttur.

Tip 1 diabetes mellitus için medyan başlangıç zamanı 1,9 aydır (aralık: 1,1 ay ila 7,3 ay).

Hastaların %0,2'sinde (1/489) Tip 1 diabetes mellitusa bağlı olarak avelumab tedavisi kesilmiştir. Tip 1 diabetes mellitusu olan 5 hastanın hepsi insülinle tedavi edilmiştir. Veri kesim noktasında hastaların hiçbirinde Tip 1 diabetes mellitus iyileşmemiştir.

İmmün sistem ile ilişkili nefrit ve böbrek fonksiyon bozukluğu

BAVENCIO ile monoterapi şeklinde tedavi edilen hastalarda, immün sistem ile ilişkili nefrit, hastaların %0,3'ünde (7/2.082) meydana gelmiştir. 1 hastada (%0,1'den az) Derece 3 immün sistem ile ilişkili nefrit mevcuttur.



İmmün sistem ile ilişkili nefrit için medyan başlangıç zamanı 2,4 aydır (aralık: 7,1 hafta ila 21,9 ay). Medyan süre 6,1. aydır (aralık: 9 gün ila 6,1 ay).

İmmün sistem ile ilişkili nefrit nedeniyle avelumab tedavisi %0,2 (4/2.082) hastada kesilmiştir. İmmün sistem ile ilişkili nefriti bulunan 7 hastanın tümü kortikosteroidlerle tedavi edilmiş ve 7 hastanın 6'sına (%85,7) yüksek doz kortikosteroid uygulanmış, medyan 2,5 hafta (aralık: 6 gün- 2,8 ay) olmuştur. İmmün sistem ile ilişkili nefrit, 4 (%57,1) hastada veri kesim tarihinde iyileşmiştir.

Aksitinib ile kombinasyon halinde avelumab ile tedavi edilen hastalarda hastaların %0,4'ünde (2/489) immün sistem ile ilişkili nefrit oluşmuştur. Bu hastalardan 2'si (%0,4) Derece 3 immün sistem ile ilişkili nefrit mevcuttur.

İmmün sistem ile ilişkili nefrit için medyan başlangıç zamanı 1,2 aydır (aralık: 2,9 hafta ila 1,8 ay). Medyan süre 1,3 haftadır (aralık: 4 günden fazla ila 1,3 hafta).

İmmün sistem ile ilişkili nefrit hiçbir hastada BAVENCIO'nun kesilmesine neden olmamıştır. İmmün sistem ile ilişkili nefriti olan 2 hastanın tümü medyan 1,1 hafta süre ile (aralık: 3 gün ila 1,9 hafta) yüksek doz kortikosteroidlerle tedavi edilmiştir. Veri kesim noktasında 2 hastanın 1'inde (%50) immün sistem ile ilişkili nefrit iyileşmiştir.

Hepatotoksisite (aksitinib ile kombinasyon halinde)

Aksitinib ile kombinasyon halinde avelumab ile tedavi edilen hastalarda hastaların %9'unda Derece 3 ve %7'sinde Derece 4 ALT düzeyinde ve AST düzeyinde yükselme bildirilmiştir.

ALT düzeyi ≥ ULN'nin 3 katı olan hastaların (Derece 2-4, n=82), %92'sinde ALT Derece 0-

1'e gerilemiştir.



Avelumab (%59) veya aksitinib (%85) monoterapisi veya her ikisinin (%55) yeniden başlatıldığı 73 hastanın %66'sında ALT düzeyi ≥ ULN'nin 3 katı seviyesine yeniden çıkmamıştır.

İmmünojenisite

MHK popülasyonunda yürütülen EMR107000-003 çalışması için, en az bir doğrulanmış anti ilaç antikorları (ADA) olan 204 hastadan (Bölüm A'dan 88 ve Bölüm B'den 116 kişi) herhangi bir zaman noktasında 2 haftada bir intravenöz infüzyon yoluyla 10 mg/kg avelumab ile tedavi sonucunda; 189 (Bölüm A'dan 79 ve Bölüm B'den 110 kişi) kişi tedaviyle ortaya çıkan ADA için değerlendirilebilir durumda olmuştur ve 16'sının (%8,5) (Bölüm A'dan 7 ve Bölüm B'den 9 kişi) test sonucu pozitif bulunmuştur.

ÜK popülasyonunda yürütülen B9991001 çalışması için, 2 haftada bir intravenöz infüzyon olarak 10 mg/kg avelumab ve BSC ile herhangi bir zamanda tedavi edilen en az bir doğrulanmış ADA sonucu olan 344 hastadan 325'i tedavi kaynaklı ADA için değerlendirilebilir durumda olmuştur ve 62'sinin (%19,1) test sonucu pozitif bulunmuştur.

RHK popülasyonunda yürütülen B9991002 çalışması ve B9991003 çalışması için 2 haftada bir infüzyon yoluyla 10 mg/kg avelumab ile kombine olarak günde iki defa 5 mg aksitinib ile tedavi edilen ve herhangi bir zaman noktasında en az 1 doğrulanmış ADA sonucu bulunan 480 hastanın 453'ünde tedavi ile ortaya çıkan ADA için değerlendirilebilir durumda olmuştur ve 66'sının (%14,6) test sonucu pozitif bulunmuştur.

Genel olarak anti-avelumab antikor gelişimi ile değiştirilmiş farmakokinetik profil, infüzyon reaksiyonları insidansında artış veya etkililik üzerinde değişim olduğuna dair bir kanıt bulunmamıştır. Nötralizan antikorların (nAb) etkisi bilinmemektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovilijans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Üç hastada BAVENCIO'nun önerilen dozunun %5'i ila %10'u üzerinde doz aşımı olduğu bildirilmiştir. Bu hastalarda belirti oluşmamıştır, doz aşımı için herhangi bir tedaviye gerek duyulmamıştır ve BAVENCIO tedavisine devam edilmiştir.

Doz aşımı durumunda, hastalar advers reaksiyonların belirtileri ve bulguları yönünden

yakından izlenmelidir. Tedavi ile belirtilerin yönetilmesi hedeflenmektedir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.