BECLOSP 40 mcg aerosol inhalasyonU çözelti (120 doz) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Etki mekanizması

Beklometazon dipropiyonat, zayıf glukokortikoid reseptörü bağlanma afinitesine sahip bir ön ilaçtır. Güçlü bir topikal antiinflamatuar ajan olan aktif metabolit beklometazon 17- monohidrata esteraz enzimleri yoluyla kapsamlı bir şekilde hidrolize edilir.

BECLOSP, çözelti içerisinde beklometazon dipropiyonat ile birlikte itici HFA-134a içerir. Bu da oldukça iyi bir aerosol olmasını sağlar. Aerosol damlacıkları ortalama olarak kloroflorokarbon (CFC) içeren süspansiyon formülasyonları veya beklometazon dipropiyonatın kuru toz formülasyonları tarafından verilen beklometazon dipropiyonat partiküllerinden çok daha küçüktür.

Ekstra ince parçacık fraksiyonu atış başına ≤ 3,3 mikron olan ilaç parçacıklarının %60 ±

%20'si, eski aktüatör olacaktır.

Hafif astımı olan yetişkinlerde radyo-etiketli birikim çalışmaları, ilacın büyük kısmının (>% 55 eski aktüatör) akciğerde ve küçük bir miktarının (<% 35 eski aktüatör) orofarinkste biriktiğini göstermiştir. Bu uygulama özellikleri, CFC beklometazon dipropiyonat formülasyonlarına kıyasla daha düşük toplam günlük beklometazon dipropiyonat dozlarında eşdeğer terapötik etkilere neden olur.

İnhale edilen beklometazon dipropiyonat, astım tedavisinde iyi etki göstermektedir. Sentetik bir glukokortikoiddir ve akciğerler üzerinde topikal, antienflamatuvar bir etki gösterir ve oral kortikosteroidlerden daha az sistemik etkiye sahiptir.

Karşılaştırmalı klinik çalışmalar, astım hastalarının, beklometazon dipropiyonat aerosol inhaler içeren CFC'den daha düşük toplam günlük dozlarda beklometazon dipropiyonat ile eşdeğer pulmoner fonksiyon ve semptomların kontrol altına alındığını göstermiştir.

14 gün boyunca beklometazon dipropiyonat verilen hafif astımlı hastalarda yapılan farmakodinamik çalışmalar, üriner serbest kortizol supresyonu ve elde edilen serum toplam beklometazon düzeyleri arasında doğrusal bir korelasyon olduğunu göstermiştir. Günlük 800 mcg uygulanan beklometazon dipropiyonat ve aynı dozda uygulanan CFC içeren beklometazon dipropiyonatın üriner serbest kortizol baskılaması benzer bulunmuştur. Beklometazon dipropiyonat, CFC içeren ürüne göre daha düşük doz uygulandığından daha geniş güvenlilik aralığına sahip olduğunu göstermektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Beklometazon dipropiyonatın farmokokinetik profili, tek ve çoklu doza ulaştıktan sonra total beklometazon (BOH) (beklometazon OH ve beklometazon dipropiyonat veya beklometazon OH'ye hidrolize edilmiş monopropiyonat toplamı) için pik serum konsantrasyonuna 30 dakika sonra ulaştığını göstermiştir.

Emilim:

BDP'nin ortalama pik plazma konsantrasyonu (C), beklometazon dipropiyonat (4 puf 80 mcg/aktüasyon dozu) kullanılarak 320 mcg inhalasyonundan 0,5 saat sonra 88 pg/ml ölçülmüştür. Ana ve en aktif metabolit olan 17-BMP'nin ortalama pik plazma konsantrasyonu, 320 mcg beklometazon inhalasyonundan sonra 0,7 saatte 1419 pg/ml ölçülmüştür. Aynı nominal doz olan iki beklometazon dipropiyonat dozu (40 ve 80 mcg/aktüasyon dozu) tarafından sağlandığında, eşdeğer sistemik farmakokinetik beklenebilir. 17-BMP'nin C'si 80 ve 320 mcg doz aralığında dozu orantılı olarak artmıştır.

Dağılım:

17-BMP'ye 1000 ila 5000 pg/mL konsantrasyon aralığında in vitro protein bağlanması %94-

96 olduğu rapor edilmiştir. Protein bağlanması değerlendirilen konsantrasyon aralığında sabittir. BDP veya metabolitlerinin dokularda depolandığına dair bir kanıt yoktur.

Biyotransformasyon:

Sitokrom P450-3A biyotransformasyon yoluyla katalizi sonucu üç ana metabolit oluşur: beklometazon-17 monopropiyonat (17-BMP), beklometazon-21 monopropionat (21-BMP) ve beklometazon (BOH). Akciğer dilimleri BDP'yi hızlı bir şekilde 17-BMP'ye ve daha yavaş olarak BOH'ye metabolize eder. 17- BMP en aktif metabolittir.

Eliminasyon:

İnhale BDP'nin ana eliminasyon yolunun hidroliz olduğu görünmektedir. İnhale BDP'nin

%90'dan fazlası sistemik dolaşımda 17-BMP olarak bulunur. 17-BMP'nin ortalama eliminasyon yarı ömrü 2,8 saattir. Pikin yaklaşık değeri, günlük toplam 800 mcg dozdan sonra 2 nanogram/ml'dir ve 100 mcg, 200 mcg ve 400 mcg'dan sonra serum seviyeleri orantılıdır. Beklometazon dipropiyonat ve çeşitli metabolitlerinin eliminasyonunun ana yolu dışkıdır. Oral olarak uygulanan dozun %10 ila %15'i ilacın hem konjuge hem de serbest metabolitleri olarak idrarla atılır.

Hem tek doz hem de çok dozlu farmakokinetik çalışmalarda, 200 mcg beklometazon dipropiyonat dozu, beklometazon dipropiyonat aerosol içeren 400 mcg CFC dozu ile karşılaştırılabilir toplam BOH seviyelerine ulaşılmıştır. Bu, aynı klinik etkiyi elde etmek için daha düşük toplam günlük beklometazon dipropiyonat dozlarını araştırmanın bilimsel gerekçesini sağlamıştır.

Pediyatrik hastalar

Çocuklarda yapılan tek dozluk bir farmakokinetik çalışmada, bir spacer olmadan verilen 200 mcg'lık bir oldukça iyi bir beklometazon dipropiyonat dozu, bir spacer yoluyla verilen bir 400 mcg'lık CFC içeren beklometazon dipropiyonat dozuyla karşılaştırılabilir EAA (beklometazon 17-monopropionat) seviyelerine ulaşmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan çalışmalarında, propellant HFA-134a'nın çok yüksek maruz kalma konsantrasyonları önemli bir farmakolojik etkisi olmadığı gösterilmiştir, daha sonra narkoz ve nispeten zayıf bir kardiyak duyarlılık etkisi bulunmuştur. Kardiyak duyarlılığın gücü CFC-11'den daha azdır (trifloroklorometan).

Toksisiteyi saptamaya yönelik yapılan çalışmalarda, tekrarlanan yüksek dozlu itici gaz HFA- 134a, sistemik maruziyete dayalı güvenlilik sınırının, insanlara göre fare, sıçan ve köpek için sırasıyla 2200, 1314 ve 381 mertebesinde olacağı belirtilmiştir.

İtici gaz HFA-134a'yı kemirgenlerde inhalasyon yoluyla uzun süreli uygulama dahil in vitro ve in vivo çalışmalardan değerlendirilen potansiyel bir mutajen, klastojen veya kanserojen olarak düşünmek için hiçbir neden yoktur.

Hamile ve laktasyon dönemindeki sıçanlara ve tavşanlara uygulanan itici HFA-134a çalışmaları özel bir tehlike oluşturmamıştır.

Hayvanlarda, nispeten yüksek dozların sistemik uygulaması büyüme geriliği ve yarık damak dahil olmak üzere fetal gelişim anormalliklerine neden olabilir. Bu nedenle, insan fetüsünde bu tür etkilerin çok küçük bir riski olabilir. Bununla birlikte, beklometazon dipropiyonatın akciğerlere inhalasyonu ile kortikosteroidlerin sistemik yollarla verilmesiyle ortaya çıkan yüksek düzeyde maruziyet önlenir.

Sıçan ve köpeklerde beklometazon dipropiyonat ile yapılan güvenlik çalışmaları, timus, adrenal ve dalak ağırlıklarında azalma gibi lenfoid doku değişiklikleri de dahil olmak üzere normal olarak genel steroid maruziyeti ile ilişkili olanlar dışında çok az advers etkiler görülmüştür. Sıçanlarda bu ürünle yapılan üreme çalışmasında inhale beklometazon dipropiyonat herhangi bir teratojenik etki göstermemiştir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.