4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BEKSAR, diğer terapilerden sonra refrakter veya kalıcı hastalığı olan veya diğer tedavileri tolere edemeyen Kütanöz T-Hücre Lenfoması (KTHL) Evre IA ve IB olan hastaların kütanöz lezyonların topikal tedavisi için endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

BEKSAR, ilk hafta iki günde bir kez uygulanmalıdır. Uygulama sıklığı, haftalık aralıklarla günde bir kez, daha sonra günde iki kez, sonra günde üç kez ve günde dört kez olacak şekilde bireysel lezyon toleransına göre artırılmalıdır. Genel olarak, hastalar günde iki ila dört kezlik dozlama sıklığını uygulamayı tolere edebilirler. En çok tedaviye cevap, günde iki kez ve daha yüksek doz frekanslarında görülmüştür. Uygulama yeri toksisitesi oluşursa uygulama sıklığı azaltılabilir. Şiddetli irritasyon ortaya çıkarsa, ilacın uygulanması, semptomlar azalana kadar birkaç gün boyunca geçici olarak durdurulabilir.

Uygulama şekli:

Lezyonun üzerini kaplayacak şekilde yeterli miktarda jel uygulanmalıdır. Giysiler giyilmeden önce jelin kuruması beklenmelidir. Hastalıktan etkilenmemiş cilt bölgesi tahriş olabileceğinden jelin lezyonları çevreleyen normal deriye uygulanmasından kaçınılmalıdır. Ayrıca, jel vücudun mukozal yüzeylerine uygulanmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve böbrek yetmezliği olan hastalarda Beksaroten jel ile ilgili spesifik bir çalışma yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Beksaroten jel için yapılan klinik çalışmalarda KTHL bulunan hastaların % 62'si 65 yaşın altında ve % 38'i 65 yaş ve üzeri idi. 65 yaş ve üzeri ve daha küçük yaştaki hastalar arasında güvenlik açısından genel bir farklılık gözlenmemesine karşın, bazı yaşlı bireylerin Beksaroten jele daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez. Beksaroten %1 jele verilen yanıtlar, herhangi bir yaş grubu dekadı tercih edilmeksizin, tüm yaş gruplarındaki dekatlar için gözlemlendi.

4.3. Kontrendikasyonlar

BEKSAR, aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:

BEKSAR, beksaroten veya ürünün diğer bileşenlerine karşı aşırı duyarlılığı olduğu

bilinen hastalarda kontrendikedir.

Gebe kadınlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

BEKSAR hamile bir kadına uygulandığında fetusa zarar verebilir. BEKSAR, hamile kalmayı planlayan bir kadına veya hamile bir kadına verilmemelidir. BEKSAR kullanılırken bir kadın hamile kalırsa, BEKSAR uygulaması derhal durdurulmalı ve kadın hasta uygun danışmanlık hizmeti almalıdır.

Tedaviye başlandıktan dört hafta kadar sonra bir cevap görülebilir, ancak çoğu hastada daha uzun süre uygulama gerekebilir. Uygulamanın devamı ile daha fazla fayda sağlanabilir. Tedaviye cevap verilmesi bakımından ilk yanıtın başlaması için en uzun süre, çok merkezli çalışma olan “Composite Assessment of Index Lesion Severityâ€� çalışmasında 392 gün olarak tespit edilmiştir. Klinik çalışmalarda, Beksaroten jel, 172 haftaya kadar uygulanmıştır.

BEKSAR, hasta fayda gördüğü sürece uygulanmalıdır. BEKSAR, kapalı pansuman şeklinde uygulanmamalıdır. BEKSAR, topikal terapidir ve sistemik yolla kullanılmaz.

BEKSAR'ın, diğer KTHL terapileri ile kombinasyonları incelenmemiştir.

BEKSAR, diğer retinoidlere karşı aşırı duyarlılığı bilinen hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Çapraz reaktivitenin hiçbir klinik örneği belirtilmemiştir.

A vitamini takviyesi

Klinik çalışmalarda, hastaların vitamin A alımını 15.000 IU/gün ile sınırlamaları önerilmiştir. Beksarotenin A vitamini ile olan ilişkisi nedeniyle, hastalara potansiyel ek toksik etkilerden kaçınmak için A vitamini takviyelerini sınırlamaları önerilmelidir.

Fotosensitivite

Retinoidler sınıf olarak fotosensitivite ile ilişkilendirilmiştir. In vitro deneyler, beksarotenin potansiyel bir fotosensitize edici ajan olduğunu gösterir. Klinik çalışmalarda hastalarda fotosensitivite bildirilmemiştir. BEKSAR kullanımı sırasında hastalara güneş ışığına ve yapay morötesi ışığa maruz kalmayı en aza indirgemeleri önerilmelidir.

BEKSAR, yardımcı madde olarak bütilhidroksi toluen içermektedir. Lokal deri reaksiyonlarına (örneğin, kontak dermatite) ya da gözlerde ve mukoz membranlarda irritasyona neden olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

BEKSAR uygulayan hastalar, böcek kovucu ürünlerin ortak bir bileşeni olan DEET (N, N- dietil-m-toluamit) içeren ürünleri aynı anda kullanmamalıdır. Bir hayvan toksikolojisi araştırması DEET formülasyonun bir parçası olarak dahil edildiğinde artmış DEET toksisitesi göstermiştir.

Beksaroten ile ilaç etkileşimlerini değerlendirmek için resmi çalışmalar yapılmamıştır. Beksaroten oksidatif metabolitleri sitokrom P450 3A4 ile oluşturulmuş gibi gözükmektedir.

Beksaroten sitokrom P450 3A4 tarafından metabolize edildiği için, birlikte ketokonazol, itrakonazol, eritromisin ve greyfurt suyu ile kullanıldığında beksaroten plazma konsantrasyonları artabilir. Benzer şekilde, gemfibrozilin, oral beksarotene uygulanmasını takiben beksaroten konsantrasyonlarını arttırdığı verilere dayanarak, birlikte alınan gemfibrozil, jel olarak uygulanan beksarotenin plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Bununla birlikte, düşük-orta derecede yoğun jel uygulamalarından sonra beksarotene düşük sistemik maruziyet nedeniyle advers etkilerin ortaya çıkması muhtemel değildir.

Beksaroten jel ve diğer KTHL tedavilerinin eşzamanlı uygulanması üzerine ilaç etkileşimi verileri mevcut değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) BEKSAR kullanıldığında hamilelikten kaçınmak için çocuk sahibi olma potansiyeline sahip kadınlara bilgi verilmelidir. Tedavinin yapıldığı andaki çocuk sahibi olma potansiyeline sahip bir kadının hamile olma ihtimali düşünülmelidir. BEKSAR tedavisinden bir hafta önce en az 50 mIU/L'lik bir hassasiyete sahip negatif gebelik testi (örn., Serum beta-insan koryonik gonadotropin, beta-HCG) sonucu elde edilmeli ve tedavi süresince gebelik testi aylık aralıklarla tekrar edilmelidir. Etkili bir kontrasepsiyon yöntemi uygulamasına tedavinin başlamasından bir ay öncesinden başlanmalı, tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki en az bir ay boyunca daha kullanılmalıdır; hamile kalma ihtimali yüksek kadınlarda iki güvenilir doğum kontrolü yönteminin aynı anda kullanılması önerilir.

Erkek hastaların cinsel ilişkiye girdiği hamile olan, muhtemelen hamile olan veya hamile kalabilecek partnerlerinin korunması için hasta BEKSAR uygularken cinsel ilişki sırasında

etmelidir. BEKSAR tedavisi normal adet döneminin ikinci veya üçüncü gününde başlatılmalıdır. Hastaya BEKSAR tedavisi başlanmadan en az 1 ay önceden partnerinin gebelik test sonuçları değerlendirilmeli ve gebelikten ve doğum kusurlarından kaçınma konusunda danışmanlık hizmeti verilmelidir.

Gebelik dönemi

BEKSAR hamile bir kadına uygulandığında fetusa zarar verebilir. BEKSAR, hamile kalmayı planlayan bir kadına veya hamile bir kadına verilmemelidir. BEKSAR kullanılırken bir kadın hamile kalırsa, BEKSAR uygulaması derhal durdurulmalı ve kadın hasta uygun danışmanlık hizmeti almalıdır.

Beksaroten, gebe sıçanlara gebeliğin 7-17. günlerinde ağız yoluyla uygulandığında malformasyonlar meydana gelmiştir. Gelişimsel anormallikler olarak, 4 mg/kg/gün dozunda eksik ossifikasyon ve yarık damak, mikroftalmi ve 16 mg/kg/gün dozunda küçük kulak olarak tespit edilmiştir. Beksaroten, 10 mg/kg/gün'den daha fazla dozlarda uygulandığında gelişimsel mortaliteye neden olur. Sıçanlarda etkili olmayan oral doz 1 mg/kg/gün idi. Beksaroten %1 jel uygulayan KTHL'li hastalarda plazma beksaroten konsantrasyonları, sıçanlarda dismorfogenez ile ilişkili C'ın yüzde birinden az olsa da, bazı hastalarda Cdüzeyleri sıçanlarda dismorfogenez ile ilişkili konsantrasyonların yaklaşık 1/8'i kadar bulunmuştur.

Laktasyon dönemi

Beksarotenin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç, insan sütü ile atıldığından ve beksarotene bağlı olarak anne sütü ile beslenen bebeklerinde ciddi advers etkilerin ortaya çıkma ihtimalinden dolayı, ilacın anneye olan önemini göz önüne alarak emzirmeyi bırakıp bırakmamaya karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Beksarotenin insanlardaki doğurganlık üzerine etkisi hakkında bilgi yoktur. Beksarotene yönelik doğurganlık çalışmaları yapılmamıştır. Beksaroten, köpeklere 91 gün boyunca 1.5 mg/kg/gün oral verildiğinde testiküler dejenerasyona neden olduğu gözlenmiştir. Doğurganlık üzerine etkileri göz ardı edilemez.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisi üzerine herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, Beksaroten kullanan hastalarda baş dönmesi ve görme güçlüğü bildirilmiştir. Tedavi sırasında baş dönmesi veya görme güçlüğüne yakalanan hastalar araç kullanmamalı veya makineyi çalıştırmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Beksaroten jelin güvenliği, 172 haftaya kadar Beksaroten jel alan KTHL'lı 117 hastanın klinik araştırmalarında değerlendirilmiştir. Çok merkezli açık etiketli çalışmada, KTHL'sı olan 50 hasta 98 haftaya kadar Beksaroten jel kullanmıştır. Bu 50 hastanın ortalama tedavi süresi 199 gündür. KTHL'lı hastaların en az %10'unda uygulama alanındaki en sık görülen advers olaylar döküntü, kaşıntı, cilt problemleri ve ağrıdır.

En az iki hastada, doz azaltma veya çalışma ilacının kesilmesine neden olan advers olaylar

döküntü, kontakt dermatit ve kaşıntı idi.

Herhangi bir advers olay yaşayan 49 (% 98) hastada, hafif (9 hasta,% 18) veya orta (27 hasta,% 54) derecede advers etkiler bildirilmiştir. 12 (% 24) hastada en az bir orta şiddette advers olay bildirildi. En yaygın orta şiddetli olaylar döküntü (7 hasta,% 14) ve kaşıntı (3 hasta,% 6) idi. Sadece bir hastada (% 2) ciddi bir advers olay (kızarıklık) gelişti.

Beksaroten jel tedavisi uygulanan KTHL hastalarında çalışma ilacıyla olan ilişkisine bakılmaksızın % 5 sıklıkta bildirilen advers olaylar Tablo 1'de sunulmuştur.

Beksaroten jel için benzer bir güvenlik profili, Faz I-II programında gösterildi. Faz I-II programına kayıtlı 67 hasta için ortalama tedavi süresi 436 gündür (12-1203 gün aralığı). Çok merkezli çalışmada olduğu gibi, Faz I-II programındaki çalışma ilacı ile olan ilişkisine bakılmaksızın en sık görülen advers olaylar döküntü (% 78), ağrı (% 40) ve pruritus (% 40) idi.

Tablo 1. Çok Merkezli KTHL Çalışmasında Beksaroten Jel'in* tüm uygulama sıklıkları için

	Tüm Advers Olaylar	Uygulama Yeri Advers Olayları
	N = 50 n (%)	N = 50 n (%)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Lökopeni	3 (6)	0
Lenfadenopati	3 (6)	0
Lökosit anomalileri	3 (6)	0
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Hiperlipemi	5 (10)	0
Sinir sistemi hastalıkları
Parestezi	3 (6)	3 (6)
Vasküler hastalıklar
Ödem	5 (10)	0
Periferal ödem	3 (6)	0
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Öksürük	3 (6)	0
Farenjit	3 (6)	0
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Kontakt Dermatit	7 (14)	4 (8)
Eksfolyatif Dermatit	3 (6)	0
Kaşıntı	18 (36)	9 (18)
Raş	36 (72)	28 (56)
Makülopapular döküntü	3 (6)	0
Deri Bozukluğu (AB)	13 (26)	9 (18)
Terleme	3 (6)	0
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

≥% 5 sıklıkta Tüm Advers Olaylar* ve Uygulama Yeri Advers Olaylar

Asteni	3 (6)	0
Baş ağrısı	7 (14)	0
Enfeksiyon	9 (18)	0
Ağrı	15 (30)	9 (18)

* Tedaviden bağımsız olarak

Kontakt dermatit, tahriş edici kontak dermatit, tahriş edici dermatit

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımına bağlı sistemik toksisite beksarotin jelin topikal uygulanmasını takiben, normal terapötik dozlarda gözlenen düşük sistemik plazma seviyeleri nedeniyle pek olası değildir. Doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur.

İnsanlarda beksaroten doz aşımı ile ilgili herhangi bir deneyim olmamıştır. BEKSAR ile doz aşımı, hasta tarafından sergilenen belirtiler ve semptomlar için destekleyici bakım ile tedavi edilmelidir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.