BENDAMUS 25 mg IV infüzyon için liyofilize toz içeren flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Antineoplastik ajanlar, alkilleyici ajanlar ATCkodu : L01AA09

Bendamustin hidroklorür kendisine özgü bir aktiviteye sahip olan alkilleyici bir antitümöral ajandır. Bendamustin hidroklorürün antineoplastik ve sitosidal etkileri temel olarak DNA’nın tek ve çift sarmalının alkillasyon ile çapraz bağlanmasına dayanır. Bunun sonucu olarak DNA matriks işlevleri ve DNA sentezi ile tamiri bozulur. Bendamustin hidroklorürün antitümör etkisi farklı insan tümör hücre kültürleri (meme kanseri, küçük hücreli dışı ve küçük hücreli akciğer kanseri, över karsinomu ve farklı lösemiler) ile

yapılan bir çok in-vitro ve fare, sıçan ve insan kaynaklı tümörler ile farklı deneysel tümör modelleri ile yapılan in-vivo çalışmayla kanıtlanmıştır.

Bendamustin hidroklorür insan tümör hücre kültürleri üzerinde diğer alkilleyici ajanlardan farklı bir aktivite profili göstermiştir. Aktif madde, en azından kısmen kalıcı DNA etkileşimine bağlı olarak, farklı direnç mekanizmaları olan insan hücre tümörü kültür hücreleri ile hiçbir çapraz direnç oluşturmamış veya oldukça düşük çapraz direnç oluşturmuştur. Buna ek olarak, klinik çalışmalarda bendamustinin antrasiklinler, alkilleyici ajanlar ve rituksimab ile tam çapraz direnç oluşturmadığı gösterilmiştir. Ancak az sayıda hastada değerlendirilmiştir.

Kronik lenfositik lösemi

Kronik lenfositik lösemide kullanım endikasyonu, bendamustin ile klorambusili karşılaştıran tekli açık etiketli bir çalışmayla desteklenmektedir. Daha önce tedavi edilmemiş ve tedaviye ihtiyacı olan 319 kronik lenfositik lösemili evre Binet B veya C’li hasta prospektif, çok merkezli, randomize çalışmaya dahil edilmiştir. 6 siklüs boyunca 1. ve 2. gün 100 mg/m2 bendamustin hidroklorür (BEN) ilk basamak tedavisi ile 1. ve 15. gün 0.8 mg/kgdozunda klorambusil (CLB) kullanımları her iki kolda karşılaştırılmıştır. Tümör lizis sendromunun önlenmesi için hastalara allopurinol uygulanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Dağdım

■j

12 bireyde 120 mg/m dozun 30 dakikalık infüzyonu sonrasında eliminasyon yarı ömrü tı/2p 28.2 dakikadır.

30 dakikalık i.v. infüzyonu takiben merkezi dağılım hacmi 19.3 L’dir. Kararlı hal şartları altında i.v. bolus enjeksiyon sonrası merkezi dağılım hacmi 15.8-20.5 L’dir.

İlacın % 95’inden fazlası plazma proteinlerine (başlıca albumin) bağlı halde bulunur. Metabolizm

Bendamustinin majör klirens yolu monohidroksi ve dihidroksi bendamustine hidroliz şeklindedir. Hepatik metabolizma ile N-desmetil-bendamustin ve gamma-hidroksi-bendamustin oluşumu sitokrom P450 (CYP) 1A2 izoenzimini içerir. Bendamustinin diğer bir majör metabolizma yolu glutatyon ile konjugasyonu içerir.

In-vitro bendamustinCYPlA4, CYP2C9/10, CYP2D6, CYP2E1 veya CYPlA2’yi inhibe etmez.

Eliminasyon

12 bireydeki 120 mg/m2 vücut yüzey alanının 30 dakikalık i.v. infüzyonu somasındaki ortalama toplam klirens 639.4 mL/dk’dır. Uygulanan dozun yaklaşık %20’si 24 saat sonra idrarla atılır. İdrara geçen miktar sırasıyla monohidroksi-bendamustin > bendamustin > dihidroksi-bendamustin > okside-metabolit > N-desmetil-bendamustin şeklindedir. Safradan başlıca polar metabolitler elimine edilir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğerinde %30-70 tümör enfestasyonu ve hafif karaciğer yetmezliği (serum bilirübin < 1.2 mg/dL) olan hastalarda farmakokinetik tutum değişmez. Normal karaciğer ve böbrek işlevine sahip hastalarda Cmaks, tmaks, AUC, t%p, dağılım hacmi ve klirens açısından belirgin bir farklılık yoktur. Bendamustinin AUC’si ve toplam vücut klirensi serum bilirübin ile ters orantılıdır.

Böbrek yetmezliği

Diyaliz hastaları da dahil olmak üzere kreatinin klirensi >10 mL/dk olan hastalar ile normal karaciğer ve böbrek işlevlerine sahip olan hastalar arasında Cmaks, tmaks, AUC, t%p, dağılım hacmi ve klirens açısından belirgin bir farklılık yoktur.

Yaslı hastalar

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Advers etkiler klinik çalışmalarda gözlenmemiş, ancak klinik çalışmalarda maruz kalınan düzeylerle aynı maraziyet düzeylerinin söz konusu olduğu hayvan çalışmalarında gözlenmiştir ve klinik kullanımla arasındaki olası ilişki şöyledir:

Köpeklerdeki histolojik çalışmalarda gastrointestinal sistemde makroskopik olarak görünür mukoza hiperemisi ve hemoraji görülmüştür. Mikroskopik araştırmalarda lenfatik dokuda bir immün baskılanmayı belirtenbüyük değişiklikler ve böbrek ile testislerde tübüler ve atrofik değişiklikler, prostat epitelyumunda nekrotik değişiklikler gösterilmiştir.

Hayvan çalışmalarında bendamustinin embriyojenik ve teratojenik olduğu gösterilmiştir.

Bendamustin kromozom hatalarını indükler ve in-vitroda olduğu gibi m-vzvoda da mutajeniktir. Dişi farelerde yapılan uzun süreli çalışmalara göre bendamustin kar sinoj eniktir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.