BENEFIX 1000 IU IV enjeksiyonluk çözelti için toz ve çözücü Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, Kan Koagülasyon Faktörleri ATC kodu: B02BD04

BENEFIX, rekombinant koagülasyon faktörü IX (nonakog alfa) içerir. Rekombinant koagülasyon faktörü IX, yaklaşık molekül ağırlığı 55,000 Dalton olan tek zincirli bir glikoproteindir ve K vitaminine bağlı koagülasyon faktörlerinin serin proteaz familyasının bir üyesidir. Rekombinant koagülasyon faktörü IX, endojen faktör IX'la karşılaştırılabilir yapısal ve işlevsel özelliklere sahip olan DNA bazlı rekombinant bir terapötik proteindir.

Faktör IX, ekstrinsik yolakta faktör VII/doku faktörü kompleksi ile, intrinsik koagülasyon yolağında ise faktör XIa ile aktive olur. Aktive olan faktör IX, aktive faktör VIII ile birlikte faktör X'u aktive eder. Bu aktivasyonun sonucunda protrombin, trombin'e dönüşür. Trombin daha sonra fibrinojeni fibrin'e dönüştürür ve pıhtı oluşumu gerçekleşir. Hemofili B hastalarında faktör IX aktivitesi hiç yoktur veya büyük oranda azalmıştır ve bu nedenle replasman tedavisi gerekmektedir.

Farmakodinamik etki

Hemofili B, faktör IX düzeylerindeki azalmaya bağlı olarak ortaya çıkan, cinsiyete bağlı kalıtımsal bir kan pıhtılaşma bozukluğudur ve spontan veya kaza ya da cerrahi travmalar sonucunda eklemler, kaslar veya iç organlarda şiddetli kanamalara neden olur. Replasman tedavisi sayesindeplazma faktör

IX düzeyleri artmakta ve böylece, faktör eksikliği geçici olarak düzeltilerek kanama eğilimi giderilmektedir.

Pediyatrik popülasyon

3090A1-301-WW no'lu çalışmanın etkililik analizinde, ihtiyaç anında tedavi almış ve kısa sürede profilaksiye geçen 4 hasta dahil olmak üzere 22 değerlendirilebilir pediyatrik hasta baz alınmıştır. İki hasta cerrahi müdahale görmüştür (sünnet ve port kateter yerleşimi). 25 değerlendirilebilir hastanın güvenlilik analizi beklenen güvenlilik profilini yansıtmıştır. Kaydedilen tek ciddi advers olay daha önce tedavi almamış tek hastada görülmüş olan hipersensitivite ve inhibitör gelişimidir.

İki açık etiketli çalışmada BENEFIX haftada bir kez 100 IU/kg dozda güvenli bir şekilde

uygulanmıştır. Ancak, ürünün yarılanma ömrü (Bkz. bölüm 5.2) ve haftada bir kez uygulama için sınırlı farmakokinetik veriler, ciddi hemofili B hastalarında uzun dönem profilaksi için genel olarak

Rutin Profilaksi

İhtiyaç anında tedavi ile haftada bir kez 100 IU/kg'lık uygulama ile profilaksinin karşılaştırıldığı 25 hastayı (12-54 yaş aralığında) içeren açık etiketli bir çalışmada; profilaksi periyodu için yıllık kanama oranı, ihtiyaca bağlı periyoddaki yıllık kanama oranına göre belirgin olarak daha düşüktür (sırasıyla ortalama ± standart sapma (SD): 3,6 ± 4,6, medyan: 2,0, min-maks: 0 – 13,8'e kıyasla ortalama: 32,9

± 17,4, medyan: 33,6, min-maks: 6,1 – 69,0) (p<0,0001).

4 aylık profilaksi tedavi periyodları boyunca haftada bir kez 100 IU/kg (44 hasta) ve haftada iki kez 50 IU / kg (43 hasta) alan 6-64 yaş arasındaki hastalarda yapılan açık etiketli çaprazlama bir çalışmada, haftada bir kez 100 IU/kg profilaksi periyodu için yıllık kanama oranı ortalama 4 ,4 ± 10,0 (medyan 0,0 min-maks: 0-50,5) ve haftada iki kez 50 IU / kg profilaksi periyodu için ortalama 2,8 ± 5,7 (medyan 0,0 min-maks: 0-24,1) olmuştur. 12 yaşından büyük 6 hastanın bir kez 100 IU/kg profilaksi periyodu için yıllık kanama oranı ortalama 1,6 ± 1,7 (medyan 1,5 min-maks: 0-3,3) ve haftada iki kez 50 IU / kg profilaksi periyodu için ortalama 0 ± 0 (medyan 0 min-maks: 0-0) olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

75 IU/kg lık bir dozda önceden tedavi görmüş 24 hastada (≥ 12 yıl) yapılan randomize, çaprazlama bir farmakokinetik çalışmada %0,234 sodyum klorür çözücüsü ile sulandırılan BENEFIX, önceden piyasada bulunan BENEFIX (steril su ile sulandırılan) ile famakokinetik olarak eşdeğer bulunmuştur. Ek olarak, 6 ay boyunca BENEFIX'in tekrarlayan uygulamaları sonrası aynı hastaların 23'ünde farmakokinetik parametreler takip edilmiş ve ilk değerlendirme ile karşılaştırıldığında farklılık göstermemiştir. Farmakokinetik verilerin özeti Tablo 1'de gösterilmiştir.

Tablo 1. Hemofili B'li önceden tedavi görmüş hastalarda başlangıç ve 6.ayda BENEFIX (75 IU/kg) için farmakokinetik parametre tahminleri
Parametre	Başlangıç n=24 Ortalama ± SS	6. ay n=23 Ortalama ± SS
C (IU/dL)	54,5 ± 15,0	57,3 ± 13,2
EAA (IU.saat/dL)	940 ± 237	923 ± 205
t (sa)	22,4 ± 5,3	23,8 ± 6,5
CL (mL/saat/kg)	8,47 ± 2,12	8,54 ± 2,04
Geri kazanım (IU/kg başına IU/dL)	0,73 ± 0,20	0,76 ± 0,18
Kısaltmalar: EAA= Sıfırdan sonsuza kadar eğri altında kalan alan; C= Pik konsantrasyon; t= plazma eliminasyon yarılanma ömrü; CL= Klerens; SS=Standart sapma

Popülasyon farmakokinetik modeli 7 ay-60 yaş arasındaki 73 hastadan toplanan veriler kullanılarak geliştirilmiştir. Final 2-kompartıman modeli kullanılarak tahmin edilen parametreler Tablo 2'de gösterilmiştir.

İnfantlar ve çocuklar adölesan ve yetişkinlere nazaran daha yüksek klerense, daha büyük dağılım hacmine, daha kısa yarılanma ömrüne ve daha az düzelmeye sahiptir. 6 yaşından küçük pediyatrik hastalarda 24 saatin ötesindeki verilerin eksikliğinden dolayı terminal faz açık bir biçimde verilmemiştir.

Tablo 2. Popülasyon Farmakokinetik Analizinden tahmin edilen Bireysel Farklılıklar baz alınarak Ortalama SS Farmakokinetik Parametreleri
Yaş Grubu (yıl)	Infantlar <2	Çocuklar 2-<6	Çocuklar 6- <12	Adölesanlar 12- <18	Yetişkinler 18 -60
Gönüllü sayısı	7	16	1	19	30
Klerens (mL/saat/kg)	13,1  2,1	13,1 ± 2,9	15,5	9,2 ± 2,3	8,0 ± 0,6
Kararlı durum dağılım hacmi V(mL/kg)	252  35	257 ± 25	303	234 ± 49	225 ± 59
Eliminasyon yarı ömrü (saat)	15,6  1,2	16,7 ± 1,9	16,3	21,5 ± 5,0	23,9 ± 4,5
Geri kazanım (IU/dL per IU/kg)	0,61  0,10	0,60 ± 0,08	0,47	0,69 ± 0,16	0,74 ± 0,20

Emilim:

Emilim, BENEFIX için geçerli değildir; sadece IV olarak uygulanmaktadır. Bu nedenle infüzyon tamamlandığında biyoyararlanım tamdır. BENEFIX infüzyonunu takiben plazma faktör IX aktivitesi belirgin bir şekilde artmıştır; faktör IX aktivitesi tepe noktasına infüzyonu takiben hızlı bir şekilde ulaşmıştır.

Dağılım:

İnfüzyonun sonunda, faktör IX aktivitesindeki azalma bi-fazik dağılım karakteristiği göstermiştir. Başlangıç fazında aktivite, ekstravasküler alana hızlı ancak sınırlı dağılımla uyumlu olacak şekilde düşmüştür. Ortalama kararlı durum dağılım hacmi (V) 200 mL/kg'dır, ki bu da toplam vücut sıvısının (600 mL/kg) yaklaşık üçte birine karşılık gelmektedir.

Biyotransformasyon:

Geçerli değildir.

Eliminasyon:

BENEFIX uygulamasının ardından FIX:C (Faktör IX konsantrasyon)'nin ortalama (± standart sapma) klerensi 8,3 + 2,3 mL/sa/kg olmuştur. FIX:C'nin klerensinde doz bağımlı bir değişim görülmemiştir. Eliminasyonun terminal fazı boyunca; FIX:C hızındaki azalma oranı 19,3 ± 5 saat (ortalama±standart sapma) ortalamaya sahip başlangıç fazından daha yavaştı.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

FIX:C EAA değeri BENEFIX uygulamasının ardından, artan dozlarda dozla orantılı olacak şekilde yükselmiştir. 60 ay boyunca tekrarlanan BENEFIX uygulamalarından sonra FIX:C farmakokinetiği başlangıçtaki farmakokinetik değerlendirme ile kıyaslanabilir olmuştur, ki bu da FIX:C farmakokinetiğinde zamana bağlı değişim olmadığını göstermektedir.

Plazma kaynaklı faktör IX'a kıyasla BENEFIX uygulandığında FIX:C %28 daha düşük düzelme oranı belirlenmiştir. FIX:C'nin farmakokinetik parametreleri, replasman ürünlerinin farklı türlerde tek ve çoklu intravenöz dozlarından sonra da belirlenmiştir. BENEFIX'ten sonra FIX:C'nin FIX:C plazma kaynaklı faktör IX ile karşılaştırıldığı çalışmalarda elde edilen farmakokinetik parametreler, insanlarda yapılan çalışmalarda elde edilenlere benzer bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klasik genotoksisite çalışmalarına dayalı klinik dışı veriler, insanlarda özel herhangi bir tehlikenin varlığını göstermemiştir.

Karsinojenite, fertilitede bozulma ve fetal gelişim ile ilgili herhangi bir araştırma yapılmamıştır.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.