BERINERT P 500 IU/10 ml IV enjeksiyonluk çözelti için toz ve çözücü Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer hematolojik ajanlar, Herediter anjiyoödemde kullanılan ilaçlar

ATC kodu: B06AC01

C1-esteraz inhibitörü, 105 kD molekül ağırlığına ve % 40 oranında bir karbonhidrat parçasına sahip bir plazma glikoproteinidir. İnsan plazmasındaki konsantrasyonu 240 mg/L civarında değişiklik göstermektedir.

İnsan plazmasında bulunmasının yanı sıra; plasenta, karaciğer hücreleri, monositler ve plateletler de

C1-esteraz inhibitörü içerir.

C1-esteraz inhibitörü; antitrombin III, alfa-2-antiplazmin, alfa-1-antitripsin ve diğerleri gibi diğer proteinlerde olduğu üzere, insan plazmasının serin-proteaz-inhibitör (serpin) sistemine aittir.

Fizyolojik koşullar altında; C1-esteraz inhibitörü, C1s ve C1r gibi enzimatik aktif bileşenleri inaktive ederek kompleman sisteminin klasik yolağını bloke eder. Aktif enzim, 1:1 oranında stokiyometride inhibitör ile bir kompleks oluşturur.

Ayrıca; C1-esteraz inhibitörü, faktör XIIa ve fragmentlerini inhibe ederek, koagülasyonun kontak aktivasyonunun en önemli inhibitörünü temsil eder. İlave olarak; alfa-2-makroglobulinin yanı sıra, plazma kallikreinin ana inhibitörü olarak da görev yapar.

BERINERT P'nin kalıtsal anjiyoödemdeki terapötik etkisi, zayıf C1-esteraz inhibitör aktivitesinin ikamesi ile indüklenmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Ürün intravenöz olarak uygulanmalıdır ve plazmada uygulanan doza karşılık gelen plazma

konsantrasyonu ile hemen mevcut hale gelir.

BERINERT P'nin farmakokinetik özellikleri iki çalışmada incelenmiştir.

15 sağlıklı, yetişkin gönüllüler üzerinde yürütülen bir Faz I çalışmasında; BERINERT P 1500 ve BERINERT P 500'ün ilgili biyoyararlanımını değerlendirmek için kullanılan farmakokinetik veriler sağlanmıştır. BERINERT P'nin iki dozaj büyüklüğünün karşılaştırılabilir biyoyararlanıma sahip olduğu gösterilmiştir. C1-INH antijen konsantrasyonları için; Cve EAAgeometrik ortalama oranları (% 90 güven aralıkları) sırasıyla 1.02 (0.99, 1.04) ve 1.02 (0.99, 1.05) olmuştur. Yarılanma ömrü bölmeli olmayan farmakokinetik analizler kullanılarak gönüllülerin bir alt grubunda değerlendirilmiştir. BERINERT P 1500 ve BERINERT P 500'ün ortalama yarılanma ömrü sırasıyla

87.7 saat ve 91.4 saat olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Medyan in vivo geri kazanım (IVR) % 86.7 olmuştur (aralık: % 54.0 - 254.1). Çocuklar için IVR oranı (% 98.2, aralık: % 69.2 - 106.8), yetişkinlere göre (% 82.5, aralık: % 54.0 - 254.1) az miktarda daha yüksek olmuştur. Şiddetli atak geçiren hastalar, hafif derecede atak geçiren hastalar ile karşılaştırıldığında (% 75.8, aralık: % 57.2 - 195.9) daha yüksek bir IVR'ye (% 101.4) sahip olmuştur.

Aktivitedeki medyan artış % 2.3/IU/kg vücut ağırlığı olmuştur (aralık: % 1.4-6.9/IU/kg vücut ağırlığı). Yetişkinler ve çocuklar arasında anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir. Şiddetli atak geçiren hastalar, hafif atak geçiren hastalara göre aktivite bakımından az miktarda daha yüksek artış göstermiştir (2.9, aralık: 1.4 – 6.9'a karşı - 2.1, aralık: % 1.5 - 5.1/IU/kg vücut ağırlığı).

C1-esteraz inhibitör aktivitesinin plazmadaki maksimum konsantrasyonuna, hasta grupları arasında herhangi bir anlamlı farklılık olmaksızın, BERINERT P uygulamasından sonra 0.8 saat içerisinde ulaşılmıştır.

Medyan yarılanma ömrü 36.1 saattir. Bu, çocuklarda yetişkinlere göre (36.1 saate karşı 32.9 saat) ve şiddetli atak geçiren hastalarda hafif dereceli atak geçiren hastalara göre (37.0 saate karşı 30.9 saat) biraz daha kısa olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

BERINERT P etkin madde olarak C1-esteraz inhibitörü içerir. İnsan plazmasından elde edilir ve plazmanın endojen bir bileşeni gibi görev yapar. Sıçanlar ve farelerde tek doz ve sıçanlarda tekrarlanan doz BERINERT P uygulaması herhangi bir toksisite belirtisi göstermemiştir.

Karsinojenite ve üreme toksisitesini araştırmak için tekrarlanan doz uygulaması ile gerçekleştirilen preklinik çalışmalar; heterolog insan proteinlerinin uygulanmasını takiben antikor gelişimi nedeniyle, konvansiyonel hayvan modellerinde gerçekleştirilemediğinden dolayı yürütülmemiştir.

Gine domuzlarında in vitro Ouchterlony testi ve in vivo PCA modeli, pastörizasyonu takiben BERINERT P'de ortaya çıkan yeni antijenik belirleyici faktörlerin bulunmadığını göstermiştir.

Tavşanlar üzerindeki in vivo trombojenite testleri 800 IU/kg'a kadar BERINERT P dozları ile gerçekleştirilmiştir. 800 IU/kg'a kadar intravenöz BERINERT P uygulaması ile ilişkili herhangi bir pro-trombotik risk mevcut değildir.

Tavşanlar üzerinde gerçekleştirilen lokal tolerans çalışmaları; BERINERT P'nin intravenöz, subkutan, intraarteriyel ve intramusküler uygulama sonrasında klinik, lokal ve histolojik olarak iyi tolere edildiğini kanıtlamıştır.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.