5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Oftalmik antiinfektif ilaçlar/kinolonlar ATC kodu : S01AE08

Besifloksasin oftalmik süspansiyon bir florokinolon antibakteriyeldir.

Besifloksasin oftalmik süspansiyon N-1 siklopropil grubu bulunan 8-kloro florokinolondur. Bileşik bakteriyel DNA giraz ve topoizomeraz IV inhibisyonuna bağlı olarak Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilere karşı aktivitesi bulunmaktadır. DNA giraz replikasyon, transkripsiyon ve bakteriyel DNA'nın tamiri için gereken esansiyel bir enzimdir. Topoizomeraz IV bakteriyel hücre divizyonu sırasında kromozomal DNA'nın bölümlere ayrılması için gerekli olan esansiyel bir enzimdir.

Besifloksasin genel olarak bir kez dilüe edilmiş minimum inhibitor konsantrasyonlar (MİK) içerisinde, minimum bakterisidal konsantrasyonlarda bakterisid etkiye sahiptir.

Besifloksasinin de dahil olduğu florokinolonların etki mekanizması aminoglikozid, makrolid ve beta laktam antibiyotiklerden farklıdır. Bu nedenle, besifloksasin bu antibiyotiklere dirençli olan patojenlere, bu antibiyotikler de besifloksasine dirençli olan patojenlere karşı aktif olabilir. İn vitro çalışmalar besifloksasin ve bazı florokinolonlar arasında çapraz direnç olduğunu göstermiştir.

Besifloksasine karşı in vitro direnç çok basamaklı mutasyonlarla gelişir ve Staphylococcus aureus için 3.3 x 10'dan, Streptococcus pneumonia için 7 x 10'dan daha düşük bir sıklıkta gerçekleşir.

Besifloksasin 4.1. Terapötik endikasyonlar kısmında tanımlandığı gibi klinik araştırmalarda tedavi edilen hem in vitro hem de konjonktival enfeksiyonlarda en çok aşağıdaki bakterileri izole etmede etkinlik göstermiştir:

Aerococcus viridans*

CDC coryneform grup G Corynebacterium pseudodiphtheriticum* Corynebacterium striatum* Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis* Moraxella lacunata* Pseudomonas aeruginosa* Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Staphylococcus hominis* Staphylococcus lugdunensis* Staphylococcus warneri* Streptococcus mitis grubu Streptococcus oralis Streptococcus pneumoniae Streptococcus salivarius*

*Bu organizmalar için etkililik 10 enfeksiyondan daha az sayıda çalışılmıştır.

1-98 yaş arasındaki hastalara 5 gün boyunca, günde 3 kez Besivance uygulanan, randomize, çift- kör, plasebo kontrollü çok merkezli bir klinik araştırmada Besivance bakteriyel konjonktivitli hastalarda plaseboya üstünlük göstermiştir. Klinik iyileşme, Besivance ile tedavi edilen grup için

%45 (90/198) iken plasebo ile tedavi edilen grup için %33 (63/191) olarak bulunmuştur. (fark % 12, %95 GA %3-%22). Mikrobiyolojik sonuçlar, nedensel patojenlerin eradikasyon oranları açısından Besivance ile tedavi edilen grup için %91 (181/198), plasebo grubunda %60 (114/191) olarak bulunmuştur; eradikasyon oranları arasındaki fark %31'dir (%95 GA, %23-%40) ve istatistiksel olarak anlamlıdır. Mikrobiyolojik eradikasyon, anti-infektif çalışmalarda her zaman klinik sonuçlar ile korele değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Bakteriyel konjonktivit tanısı ile günde 3 kez (toplam 16 doz) bilateral BESIVANCE alan erişkin hastalarda besifloksasin plazma konsantrasyonu ölçüldü. İlk ve son dozu takiben her hastada maksimum plazma konsantrasyonu 1.3 ng/mL'den düşüktür. 1. günde ortalama besifloksasin Cmax 0.37 ng/mL, 6. günde 0.43 ng/mL idi. Çoklu uygulamayı takiben plazmada ortalama eliminasyon yarılanma ömrü 7 saat olarak hesaplanmıştır.

Sıçanlarda besifloksasin tek oral uygulamayı takiben hızla emilmiş ve plazmada maksimum konsantrasyon uygulamadan 2 saat sonra gözlenmiştir.

Dağılım:

Her iki göze, tek damla BESIVANCE uygulanan sağlıklı, erişkin hastalarda gözyaşı sıvısında besifloksasin konsantrasyonu ölçülmüştür. Bu çalışmanın sonuçları, ortalama tek doz uygulamayı takiben en az 24 saat için gözyaşında 1.6 µg/g üzerinde yüksek besifloksasin konsantrasyonu (Cmax=610 ± 540 µg/g) göstermiştir.

Tavşan ve maymunlara topikal oküler besifloksasin uygulamasını takiben besifloksasin hızla ve yaygın olarak oküler dokuya dağılır. Besifloksasinin oküler uygulmasını takiben hayvan ve insanlarda sistemik maruziyet plazma proteinlerine düşük bağlanma (<50%) nedeniyle çok düşüktür,

Biyotransformasyon:

İn vitro ve in vivo çalışmaların sonuçları besafloksasinin metabolik olarak stabil olduğunu ve minimal metabolize olduğunu göstermektedir.

Eliminasyon:

İnsanlarda tekrarlanmış oküler uygulamayı takiben, besifloksasin sistemik dolaşımdan görünür terminal eliminasyon yarılanma ömrü 6.8 saat ile elimine olmuştur. Besifloksasinin atılımı insanlarda çalışılmamıştır.

Hayvanlarda yapılan oküler ve sistemik farmakokinetik çalışmaların sonuçları besifloksasinin öncelikli olarak fekal ve üriner yol ile değişmeden elimine edildiğini göstermektedir. Sıçanlarda [14C] besifloksasin oral uygulamasını takiben, uygulanan dozun %80'inden fazlası 24 saat içinde elimine edilmiştir. [14C] Besifloksasin tek veya tekrar edilen topikal oküler uygulamaları sonucunda oküler olmayan dokularda en yüksek radyoaktivite oküler uygulama ile uyumlu olarak gastrointestinal yolak, böbrek ve mesanenin de dahil olduğu boşaltım organlarında gözlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon: Bir yaşın altındaki bebeklerde besifloksasinin etkililik ve güvenliliği kanıtlanmamıştır. Bir ve üzerindeki yaştaki çocuklarda besifloksasin oftalmik süspansiyonun bakteriyel konjonktivitte etkililiği kontrollü klinik çalışmalarda gösterilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda besifloksasinin karsinojenik potansiyelini araştıran uzun süreli çalışmalar yapılmamıştır.

Besifloksasin, in vitro mutajenik aktivitesi Salmonella typhimurium TA98, TA100, TA1535, TA1537 ve Escherichia coli WP2uvrA bakteriyel test suşlarında Ames test ile (3.33 mcg/plate'e kadar) gözlenmemiştir.

Ancak, S. typhimurium suşu TA102 ve E. coli suşunda WP2(pKM101) mutajeniktir. Bu suşlardaki pozitif cevap diğer kinolonlarda da görülmüştür ve topoizomeraz inhibisyonu ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Besifloksasin in vitro ortamda CHO hücrelerinde kromozomal sapmayı indüklemişti ve ≥ 1500 mg/kg oral dozlarda in vivo bir fare mikronükleus serisinde pozitiftir. Besifloksasin, oral yolla 2,000mg/kg'ya varan dozlarda test bileşiği verilen sıçan hepatosit kültüründeki programlanmamış

DNA sentezini indüklememiştir. Fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmasında besifloksasin 500mg/kg/gün oral dozda erkek ve dişi sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir. Bu doz, insanda oftalmik olarak kullanılması önerilen dozun 10,000 katından fazladır.

1 yaş ve üzerindeki 1161 bakteriyel konjonktivitli hastanın katıldığı ve Besivance oftalmik süspansiyon %0.6 ile moksifloksasin oftalmik süspansiyon %0.5'in klinik ve antimikrobiyal etkililiğinin karşılaştırıldığı, çok merkezli, çift-maskeli, paralel gruplu, aktif-kontrollü, bir eşit etkinlik klinik çalışmasında; Besivance oftalmik süspansiyon moksifloksasin oftalmik süspansiyona eşit bir güvenlilik ve etkililik (klinik ve mikrobiyolojik) göstermiştir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.